前沿快讯 第37期 靶向Netrin-1调节EMT抑制肿瘤生长等
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前言

本文是前沿快讯的第37期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

化疗难治性高级别浆液性卵巢癌的蛋白质组学分析

Proteogenomic analysis of chemo-refractory high-grade serous ovarian cancer. Cell. full html

美国西奈山伊坎医学院遗传学和基因组科学系

  • 为了加深对化疗难治性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 的理解,我们对 242 个(难治性和敏感)HGSOC 的蛋白质组图谱进行了表征,代表了跨两种生物样本类型(福尔马林固定石蜡包埋和冷冻切片),饮食一个发现队列和两个验证队列。
  • 我们确定了一个 64 蛋白特征,该特征可以高度特异性地预测对初始铂类治疗无效的 HGSOC 子集,并在两个独立的患者队列中得到验证。我们发现 Ch17 杂合性缺失 (LOH) 缺失与化疗无效之间存在显着关联
  • 基于通路蛋白表达,我们确定了 5 个 HGSOC 簇,并在两个独立的患者队列和患者来源的异种移植 (PDX) 模型中进行了验证。这些簇可能代表不同的不应性机制,并暗示假定的治疗脆弱性。

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偏向的细胞内激动剂激活保守的 B 类 GPCR

Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist. Nature

  • B 类 G 蛋白偶联受体 (GPCR),包括胰高血糖素样受体 1 (GLP-1R) 和甲状旁腺激素受体 1 (PTH1R),是重要的药物靶点。针对这些受体的注射肽药物已经开发出来,但口服小分子药物受到热烈追捧。
  • 在这里,我们报告了人 PTH1R 与刺激性 G 蛋白 (Gs) 和小分子激动剂 PCO371 复合物的高分辨率结构,揭示了 PCO371 在 PTH1R 与 Gs 细胞质界面上意想不到的结合模式。 PCO371 的结合位点与之前报道的 GPCR 中小分子或肽配体的所有结合位点完全不同。构成 PCO371 结合口袋的残基在 B 类 GPCR 中是保守的,PTH 2 型受体 (PTH2R) 中的单个突变和 GLP-1R 中的两个残基突变可将这些受体转化为对 PCO371 激活做出反应。
  • 功能分析表明,PCO371 是一种 G 蛋白偏向激动剂,在促进 PTH1R 介导的抑制蛋白信号传导方面存在缺陷。
  • 总之,这些结果揭示了设计 PTH1R 和可能的 B 类 GPCR 的其他成员的小分子激动剂的独特结合位点,并定义了仅对 G 蛋白激活而不是抑制蛋白信号传导具有特异性的受体构象。这些见解应有助于针对各种治疗适应症设计不同类型的 B 类 GPCR 小分子激动剂。

串联重复序列多态性是青光眼和结直肠癌最高遗传风险位点的基础

Repeat polymorphisms underlie top genetic risk loci for glaucoma and colorectal cancer. Cell. full html

  • 由于串联重复序列 (VNTR) 的数量不同,人类基因组中的许多区域的长度因人而异
  • 为了评估 VNTR 在全基因组范围内的表型影响,我们应用统计插补方法估计 418,136 名不相关的 UK Biobank 参与者和 838 名 GTEx 参与者中 9,561 个常染色体 VNTR 位点的长度。关联和统计精细作图分析确定了英国生物库中的 58 个 VNTR 似乎影响了一个复杂的性状,其中 18 个似乎也调节了附近基因的表达或剪接
  • TMCO1 和 EIF3H 的非编码 VNTR 似乎分别对常见人类遗传变异对青光眼和结直肠癌风险产生最大的已知贡献。这两种 VNTR 中的每一种都与个体的风险范围 >2 倍相关。
  • 这些结果揭示了非编码 VNTR 在人类健康和基因调控中发挥着重要的作用,而这一作用此前并未得到重视。

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Tim17 在线粒体前序列蛋白易位中的核心作用

Central role of Tim17 in mitochondrial presequence protein translocation. Nature

  • 线粒体内膜前序列转位酶 (TIM23) 代表了核编码蛋白输入线粒体的主要途径。 1,000 多种不同的线粒体蛋白中,约 60% 是通过氨基末端靶向信号(称为前序列)合成的,这些信号形成带正电荷的两亲性 α-螺旋。 TIM23 将前序列蛋白分类到内膜或基质中。关于 TIM23 基本亚基 Tim175-7 已报道了各种观点,包括调控和偶联功能。
  • 我们绘制了 Tim17 在天然膜环境中易位过程中与基质靶向和内膜分选前蛋白的相互作用。我们发现 Tim17 在靠近双层膜间空间一侧含有保守的负电荷,这对于两类前蛋白沿着 Tim17 独特的跨膜腔启动前序列蛋白易位至关重要。线粒体前序列的两亲性特征直接匹配这种 Tim17 依赖性易位机制。
  • 该机制允许内膜分选的前体的跨膜片段直接横向释放到内膜中。

果蝇神经系统中调控基因组的染色体水平组织

Chromosome-level organization of the regulatory genome in the Drosophila nervous system. Cell

瑞士洛桑大学综合基因组学中心

  • 先前的研究已将拓扑关联域(topologically associating domains, TAD)确定为基因组组织的基本单位。
  • 我们提供了以前未报道过的基因组折叠水平的证据,其中相隔百万碱基的遥远 TAD 对相互作用形成元结构域。在元结构域内,远距离 TAD 中存在的基因启动子和结构基因间元件是专门配对的。相关基因编码神经元决定因素,包括那些参与轴突引导和粘附的基因。这些长程关联发生在大部分神经元中,但仅支持一小部分神经元中的转录。元结构域由多种转录因子形成,这些转录因子能够长距离且灵活地配对
  • 我们提供的证据表明,GAF 和 CTCF 这两个因素在此过程中发挥直接作用。与之前在哺乳动物中描述的相互作用相比,果蝇中的高阶元结构域相互作用相对简单,这使得基因组可以折叠成高度专业化的细胞类型特异性支架,从而实现兆碱基规模的调控关联。

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cGAS-STING 驱动衰老相关炎症和神经退行性变

cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature

  • 低度炎症是老年的标志,也是衰老相关损伤和疾病的主要驱动因素。多种因素可能导致衰老相关炎症;然而,转导异常炎症信号的分子途径及其对自然衰老的影响仍不清楚。
  • 在这里,我们表明,介导 DNA 免疫感应的 cGAS-STING 信号通路是衰老过程中慢性炎症和功能衰退的关键驱动因素。阻断 STING 可抑制衰老人类细胞和组织的炎症表型,减轻多个外周器官和小鼠大脑中与衰老相关的炎症,并改善组织功能。
  • 着眼于衰老的大脑,我们发现 STING 的激活会触发反应性小胶质细胞转录状态、神经变性和认知能力下降。受到干扰的线粒体释放的胞质 DNA 会在老小胶质细胞中引发 cGAS 活性,从而定义了 cGAS-STING 信号传导参与衰老大脑的机制。
  • 对 cGAS 功能获得性小鼠模型的小胶质细胞和海马体的单核 RNA 测序分析表明,cGAS 在小胶质细胞中的参与足以指导与衰老相关的转录小胶质细胞状态,从而导致旁观者细胞炎症、神经毒性和记忆能力受损
  • 我们的研究结果表明,cGAS-STING 通路是周围器官和大脑中与衰老相关的炎症的驱动因素,并揭示了 cGAS-STING 信号传导的阻断是阻止老年神经退行性过程的潜在策略。

CHD1L附近的基因间变异与 HIV 体内复制有关

Africa-specific human genetic variation near CHD1L associates with HIV-1 load. Nature

基因间变异可能是功能性的而非冗余性的

  • HIV-1 仍然是全球健康危机,凸显了确定新治疗靶点的必要性。在这里,考虑到非洲 HIV-1 负担不成比例和显着的人类基因组多样性,我们评估了参与非洲基因组学国际合作的 3,879 名非洲血统 HIV-1 感染者控制设定点病毒载量的遗传决定因素。
  • 我们在 1 号染色体上发现了一个先前未描述的关联信号,其中峰值变异与每毫升大约 0.3 个 log10 转化拷贝相关,每个小等位基因拷贝的较低设定点病毒载量是特定于非洲人后裔的。顶部相关变体是基因间变异位于长基因间非编码 RNA (LINC00624) 和编码基因 CHD1L 之间,CHD1L 编码参与 DNA 修复的解旋酶。
  • iPS 细胞衍生的巨噬细胞和其他永生化细胞系的感染测定显示,CHD1L 敲低和 CHD1L 敲除细胞中的 HIV-1 复制增加。我们提供的群体遗传学研究证据表明,CHD1L 附近的非洲特有遗传变异与 HIV 体内复制相关
  • 尽管实验研究表明 CHD1L 能够在体外限制某些细胞类型中的 HIV 感染,但需要进一步研究以了解我们观察到的机制,包括 CHD1L 对 HIV 体内传播的任何潜在间接影响,而我们的细胞检测无法做到这一点概括。

同意书翻译费用阻碍了包容性临床试验注册

Consent document translation expense hinders inclusive clinical trial enrolment. Nature

美国加利福尼亚州洛杉矶-加州大学洛杉矶分校医学系-血液学/肿瘤学部

本研究控制的混杂因素是什么?

  • 在美国,代表性不足的种族和族裔群体的患者参加癌症临床试验的比例极低。由于这些患者的英语水平通常有限,我们假设将他们纳入其中的一个障碍是研究人员翻译同意文件的费用
  • 为了检验这一假设,我们评估了一家大型癌症中心超过 12,000 起知情同意事件,并评估了在缺乏行业赞助(主要研究者支付翻译费用)的研究中,需要翻译同意文件的患者签署同意文件的频率是否低于行业赞助的研究在这里,
  • 我们表明,在非行业赞助的研究中,英语水平有限的患者同意事件的比例约为行业赞助研究中的一半。我们还表明,在那些签署同意书的人中,在没有行业赞助的研究中将同意书翻译成患者的主要语言的比例约为行业赞助研究中的一半。
  • 结果表明,在非行业赞助的试验中,同意文件翻译的成本可能是纳入英语水平有限的患者的潜在可改变障碍。

额颞叶变性中的A型 TDP-43 组装与翻译后修饰有关

TDP-43 forms amyloid filaments with a distinct fold in type A FTLD-TDP. Nature

  • 神经元和神经胶质细胞中 TAR DNA 结合蛋白 43 (TDP-43) 的异常组装是几乎所有肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 病例和大约一半额颞叶变性 (FTLD) 病例的特征。 TARDBP(编码 TDP-43 的基因)中显性遗传的错义突变证明了 TDP-43 组装在神经退行性疾病中的因果作用,TARDBP 会促进组装并产生 ALS 和 FTLD。至少有四种类型 (A–D) 具有 TDP-43 病理学的 FTLD (FTLD-TDP) 由组装的 TDP-43 的不同大脑分布定义,并且与额颞叶痴呆的不同临床表现相关。我们之前使用冷冻电子显微镜证明,TDP-43 在 ALS 和 B 型 FTLD-TDP9 中组装成淀粉样蛋白丝。然而,在没有 ALS 的 FTLD 中组装的 TDP-43 的结构仍然未知
  • 在这里,我们报告了来自三个具有最常见类型 FTLD-TDP(A 型)的个体大脑中组装的 TDP-43 的冷冻电子显微镜结构。TDP-43 形成了具有新折叠的淀粉样蛋白丝,该折叠在个体之间是相同的,表明这种折叠可能是 A 型 FTLD-TDP 的特征。该折叠类似于 V 形徽章,与 ALS 和 B 型 FTLD-TDP 的双螺旋形折叠不同,表明 TDP-43 的独特丝状折叠表征了不同的神经退行性疾病。这些结构与质谱分析相结合,鉴定出组装的 TDP-43 的两种新的翻译后修饰,即 R293 的瓜氨酸化和单甲基化,并表明它们可能促进丝形成并观察到单个丝的结构变化
  • A 型 FTLD-TDP 的 TDP-43 丝的结构将指导 TDP-43 组装的机制研究,以及 TDP-43 蛋白病的诊断和治疗化合物的开发。

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靶向Netrin-1通过调节EMT抑制肿瘤生长

Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature

法国里昂-布鲁塞尔自由大学-干细胞和癌症实验室

系列研究。

  • 上皮间质转化 (EMT) 调节肿瘤的发生、进展、转移和抗癌治疗的耐药性。尽管在理解 EMT 的作用及其在癌症中的调节机制方面已经取得了巨大进展,但尚未确定针对 EMT 的药理学治疗策略。在这里,我们发现 netrin-1 在表现出自发 EMT 的皮肤鳞状细胞癌 (SCC) 原代小鼠模型中上调
  • 通过给予 NP137(一种目前用于人类癌症临床试验的 netrin-1 阻断单克隆抗体(ClinicalTrials.gov 标识符 NCT02977195))对 netrin-1 进行药理学抑制,可降低皮肤 SCC 中 EMT 肿瘤细胞的比例,减少转移并增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。
  • 单细胞 RNA 测序揭示了对照鳞状细胞癌中存在不同的 EMT 状态,包括上皮、早期和晚期混合 EMT 以及完全 EMT 状态。相比之下,给予 NP137 可以阻止癌细胞向晚期 EMT 状态发展并维持肿瘤上皮状态。在没有基质细胞的情况下,EPCAM+肿瘤细胞中netrin-1及其受体UNC5B的短发夹RNA敲低可在体外抑制EMT,并调节促进肿瘤上皮状态和限制EMT的常见基因特征。
  • 为了评估这些发现与人类癌症的相关性,我们用 NP137 治疗移植了 A549 人类癌细胞系的小鼠(该细胞系在 TGFβ1 给药后经历 EMT8,9)。 Netrin-1 抑制降低了这些移植的 A549 细胞的 EMT。
  • 总之,我们的研究结果确定了一种针对癌症 EMT 的药理学策略,为抗癌治疗开辟了新的治疗干预措施。

靶向Netrin-1通过调节EMT抑制肿瘤生长

Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature. full html

法国-莱昂贝拉德中心、里昂癌症研究中心

基于PAD-GSClassifier研究所发现的EMT与ICI耐受的密切相关性,NP137 + ICI或者是一种有前途的联合方案。

系列研究:抗 netrin-1 抗体 (NP137) 治疗晚期子宫内膜癌的I期临床试验。该研究的组织形式也比较特别,相对少见。可多加关注。

  • Netrin-1 作为一种促肿瘤机制在癌症中上调。在这里,我们描述了大多数人类子宫内膜癌 (EC) 中 netrin-1 的上调,并证明使用抗 netrin-1 抗体 (NP137) 阻断 netrin-1 可有效减少 EC 小鼠模型中的肿瘤进展。
  • 接下来,我们在一项由 14 名晚期 EC 患者组成的 I 期试验中检查了 NP137 作为一流单药的疗效。作为最佳反应,我们观察到 8 例疾病稳定(14 例中的 8 例,57.1%)和 1 例 RECIST v.1.1 客观缓解(部分缓解,14 例中有 1 例(7.1%),6 周及以上目标病灶减少 51.16%在接下来的 6 个月内减少了 54.65%)。
  • 为了评估 NP137 的作用机制,我们进行了小鼠肿瘤基因分析,我们观察到,除了诱导细胞死亡之外,NP137 还抑制上皮间质转化 (EMT)。通过对 NP137 试验中 EC 患者的治疗前和治疗中配对活检进行批量 RNA 测序 (RNA-seq)、空间转录组学和单细胞 RNA-seq,我们注意到肿瘤 EMT 的净减少。这与免疫浸润的变化以及癌细胞与肿瘤微环境之间相互作用的增加有关。鉴于 EMT 在抵抗当前护理标准中的重要性,我们在 EC 小鼠模型中表明,NP137 与卡铂-紫杉醇的组合优于单独的卡铂-紫杉醇。
  • 我们的结果确定 netrin-1 阻断是一种触发肿瘤减灭和 EMT 抑制的临床策略,从而有可能减轻对标准治疗的耐药性。

偏向细胞内激动剂的 GPCR 激活和 GRK2 组装

GPCR activation and GRK2 assembly by a biased intracellular agonist. Nature

中国科学院上海药物研究所-药物研究国家重点实验室

  • GPCR 激酶 (GRK) 对 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的磷酸化使 G 蛋白信号传导脱敏并促进抑制蛋白信号传导,该信号传导也受到偏向配体的调节。由于 GPCR-GRK 相互作用较弱,GRK 在 GPCR 上的分子组装以及 GRK 介导的偏向信号传导的基础在很大程度上仍然未知。
  • 在这里,我们报告了神经降压素受体 1 (NTSR1) 与 GRK2、Gαq 和抑制蛋白偏向配体 SBI-5537 结合的复杂结构。密度图揭示了完整GRK2与受体的排列,GRK2的N端螺旋对接至受体跨膜螺旋6向外运动形成的开放胞质袋中,类似于G蛋白与受体的结合受体。 SBI-553 结合在 GRK2 和 NTSR1 之间的界面处,以增强 GRK2 结合。 SBI-553 的结合模式与抑制蛋白结合兼容,但与 Gαq 蛋白的结合发生冲突,从而为其偏向抑制蛋白的信号传导能力提供了机制。
  • 总之,我们的结构为理解 GPCR-GRK 相互作用和 GRK2 介导的偏向信号传导的细节提供了一个合理的模型。

重量级早期鲸鱼突破了脊椎动物形态的界限

A heavyweight early whale pushes the boundaries of vertebrate morphology. Nature

这也太大了吧!

  • 鲸目动物的化石记录记录了陆生动物如何获得极端的适应并过渡到完全水生的生活方式1,2。对于鲸鱼来说,这与最大体型的大幅增加有关。尽管在鲸类进化的早期就获得了细长的身体3,但须鲸的最大体重反映了最近的多样化,最终在蓝鲸4中达到了顶峰。更一般地说,迄今为止已知的水生四足动物的巨人症是在远洋活跃的游泳者中进化而来的。
  • 在这里,我们描述了秘鲁始新世中期的巨鲸——一种来自秘鲁始新世中期的龙王鲸。据我们所知,它显示了迄今为止已知的最高程度的骨量增加,这是与浅潜水相关的适应5。巨像巨蜥的骨骼质量估计超过任何已知的哺乳动物或水生脊椎动物。
  • 我们表明,水生哺乳动物的骨骼结构特化反映在整个羊膜动物的骨骼分数(骨骼质量与全身质量)的比例上。我们使用骨骼分数来估计巨像巨蜥的体重,事实证明,巨像巨蜥是有记录以来最重动物称号的有力竞争者。
  • 在初级生产力特别高的沿海环境中,鲸类动物的体重早在之前假设的大约 3000 万年前就已经达到了峰值。

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人类 STING 是质子通道

Human STING is a proton channel. Science

  • 细胞器的质子泄漏是非经典轻链 3B (LC3B) 脂化和炎性体激活的常见信号,这是干扰素基因刺激物 (STING) 激活诱导的过程。
  • 在结构分析的基础上,我们假设人类STING是一个质子通道。事实上,我们发现 STING 激活诱导高尔基体 pH 值升高,并且在脂质体中重构的 STING 能够实现跨膜质子运输
  • 化合物 53 (C53) 是一种 STING 激动剂,可结合假定的通道界面,阻断高尔基体和脂质体中 STING 诱导的质子流。 STING 诱导的 LC3B 脂化和炎症小体激活也受到 C53 的抑制,表明 STING 的通道活性对于这两个过程至关重要。
  • 因此,STING 的干扰素诱导功能可以与其在 LC3B 脂化和炎症小体激活中的作用脱钩。

按蚊共生细菌分泌哈马烷抑制疟原虫发育

Delftia tsuruhatensis TC1 symbiont suppresses malaria transmission by anopheline mosquitoes. Science

约翰·霍普金斯大学-彭博公共卫生学院-疟疾研究所分子微生物学和免疫学系

  • 疟疾控制需要制定广泛的补充战略。
  • 我们描述了一种天然存在的非转基因共生细菌 Delftia tsuruhatensis TC1 的特性,该细菌是从无法维持恶性疟原虫寄生虫发育的蚊子中分离出来的
  • D. tsuruhatensis TC1 通过分泌小分子抑制剂抑制疟原虫发育的早期阶段以及按蚊随后的传播。我们已经确定这种抑制剂是疏水性分子哈马烷。我们还发现,在蚊子接触时,哈马烷会渗透角质层,抑制疟原虫的发育
  • D. tsuruhatensis TC1 稳定地填充在蚊子肠道中,不会对蚊子造成健康成本,并在蚊子的一生中抑制疟原虫的发育。
  • 布基纳法索的实地研究和建模表明,D. tsuruhatensis TC1 有潜力补充以蚊子为目标的疟疾传播控制。

CXCL9:SPP1定义了巨噬细胞的极性并控制人类癌症的细胞程序网络

CXCL9:SPP1 macrophage polarity identifies a network of cellular programs that control human cancers. Science

PAD-GSClassifier背景。这个研究看上去真简单!

  • 肿瘤微环境 (TME) 影响癌症进展,但很复杂,并且患者之间通常存在差异。考虑到微环境变化可能揭示控制肿瘤内细胞程序和疾病结果的规则,我们专注于肿瘤间变化来检查 52 例头颈鳞状细胞癌。
  • 我们发现巨噬细胞极性由 CXCL9 和 SPP1 (CS) 表达定义,而不是由传统的 M1 和 M2 标记定义)与预后存在明显的强烈关联。
  • CS巨噬细胞极性还确定了促肿瘤变量或抗肿瘤变量的高度协调的网络,该网络涉及每种肿瘤相关细胞类型并且是空间组织的。我们将这些发现扩展到其他癌症适应症。
  • 总体而言,这些结果表明,尽管 TME 很复杂,但它们可以协调一致的反应来控制人类癌症,并且 CS 巨噬细胞极性是一个相关但简单的变量。

肽 YY:一种维持念珠菌肠道共生的潘氏细胞抗菌肽

Peptide YY: A Paneth cell antimicrobial peptide that maintains Candida gut commensalism. Science

  • 哺乳动物肠道分泌一系列多功能肽,影响食欲、肠道分泌和蠕动,而其他肽则调节微生物群。
  • 我们发现肽 YY (PYY1-36)是肠上皮潘氏细胞 (PC) 表达的抗菌肽 (AMP),而非内分泌型 PYY3-36则没有抗菌效果。 PC-PYY 被包装成分泌颗粒,分泌到表面粘液中并被其保留,从而优化了 PC-PYY 活性。
  • 尽管 PC-PYY 显示出一定的抗菌活性,但它对有毒的白色念珠菌菌丝(而非酵母形式)显示出选择性抗真菌活性。 PC-PYY 是一种阳离子分子,可与真菌菌丝的阴离子表面相互作用,引起膜破坏和转录重编程,从而选择酵母表型。
  • 因此,PC-PYY 是一种抗真菌 AMP,有助于维持肠道真菌共生。

微生物宿主同工酶分析揭示微生物 DPP4 作为潜在的抗糖尿病靶点

Microbial-host-isozyme analyses reveal microbial DPP4 as a potential antidiabetic target. Science

该研究为部分解释为什么II型糖尿病在中老年人的发生率较年轻人要高提供一种可能的机制——高热量饮食等生活习惯(或其它环境因素)对肠道菌群的影响具有累积效应;该效应本质上是肠道菌群丰度及分泌组学的演化。

北京大学基础医学院肥胖与代谢疾病研究中心、血管稳态与重塑国家重点实验室

  • 肠道菌群可以通过产生与宿主功能相似的酶来调节宿主的生理和病理生理。然而,通过基于测序的研究很难识别这些微生物宿主同工酶,因为在不同物种中具有相似功能的酶可能缺乏序列保守性。基于活性的功能蛋白筛选框架对于此类微生物-宿主同工酶的发现和表征更加可靠,这将有助于更深入地了解肠道微生物群-宿主的相互作用。
  • 为了识别潜在的微生物宿主同工酶,我们建立了一个酶活性筛选平台,包括对 110 种在各种人类疾病中发挥作用的酶进行活性测定。这些酶活性是在粪便来源的离体细菌群落中测量的。二肽基肽酶 4 (DPP4) 是我们筛选中发现的一种重要的微生物宿主同工酶,但对其对宿主的病理生理学影响知之甚少。我们试图确定肠道微生物衍生的 DPP4(如宿主 DPP4 (hDPP4))是否可以降低活性 GLP-1,从而影响血糖稳态。
  • 我们通过酶活性筛选平台鉴定出 71 种在人类肠道细菌群落中具有阳性活性的酶,其中大部分在从无菌和无特定病原体的小鼠粪便中获得的蛋白质提取物中得到了验证。在这些已鉴定的酶中,DPP4 活性在 10 个人类样本中具有最高的统计效应大小(Z 因子)。通过人体肠道细菌分离和DPP4活性筛选,我们发现微生物DPP4主要由拟杆菌属产生。肠道微生物 DPP4 (mDPP4) 可以在体外降解活性 GLP-1(7-37)。然而,mDPP4 不能影响食物喂养小鼠的活性 GLP-1 水平,但可以降低高脂饮食 (HFD) 喂养的小鼠或硫酸葡聚糖硫酸钠/吲哚美辛治疗的小鼠的活性 GLP-1 活性并损害葡萄糖稳态,这表明mDPP4 需要受损的肠道屏障才能影响宿主 GLP-1 的活性。
  • 我们发现临床DPP4抑制剂西他列汀未能有效抑制mDPP4。通过以 1.97 安斯特罗姆分辨率解析 mDPP4 与西他列汀的共晶,我们发现药物与 mDPP4 之间的结合性质与其与 hDPP4 的结合相比存在差异,这可能解释了抑制作用的这种差异。在 2 型糖尿病 (T2D) (n = 57) 患者中进行的西他列汀临床试验 (www.clinicaltrials.gov identifer NCT04495881) 以及本研究中高反应者和低反应者粪便的相关粪便微生物群移植到 HFD 喂养的小鼠证明 mDPP4 可以限制西格列汀对 T2D 个体和葡萄糖不耐受小鼠的疗效
  • 为了鉴定 mDPP4 的选择性抑制剂,我们筛选了约 107,000 种化合物,并通过结构修饰,我们鉴定了 Dau-d4(daurisoline 的衍生物),与 hDPP4 相比,它可以选择性抑制 mDPP4 活性。 Dau-d4 可以增加活性 GLP-1 水平并改善糖尿病小鼠的葡萄糖代谢,Dau-d4 与西格列汀联合给药进一步改善血糖稳态。
  • 在这里,我们开发了一种基于活动的策略来识别未表征的肠道微生物-宿主同工酶,从而更深入地了解肠道微生物群-宿主相互作用。肠道微生物 DPP4 同工酶会损害宿主葡萄糖稳态,微生物 DPP4 活性的变化可能导致 T2D 患者对西格列汀的异质反应。我们的研究结果强调了开发针对宿主和肠道微生物酶的疗法以实现更大临床疗效的前景。

肿瘤免疫类

CLEC9A+ DC 参与MM及其癌前病变的抗原特异性 T 细胞浸润和空间结构调节

Regulation of antigen-specific T cell infiltration and spatial architecture in multiple myeloma and premalignancy. J Clin Invest

  • 抗原特异性 T 细胞进入人类肿瘤对于免疫治疗至关重要,但其潜在机制尚不清楚。
  • 在这里,我们将高维空间分析与体外和体内建模相结合,研究人类多发性骨髓瘤(MM)及其前体意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)免疫浸润的机制。簇状肿瘤生长是 MM 的一个特征,但不是 MGUS 活检的一个特征,并且这种生长模式在人源化小鼠模型中得到了重现。 MM 活检表现出病灶内和空间异质性,T 细胞丰富和 T 细胞稀疏区域共存,并且存在 T 细胞排斥区域。
  • 体外研究表明,T 细胞进入 MM 簇受到激动信号和 CD2-CD58 相互作用的调节。过继转移后,抗原特异性 T 细胞定位于肿瘤部位,但需要原位 DC 介导的抗原呈递才能进入肿瘤。 C 型凝集素结构域家族 9 成员 A 阳性 (CLEC9A+) DC 似乎标记了 MM 活检中 T 细胞浸润梯度的入口,并且它们与 T 细胞因子 1 阳性 (TCF1+) T 细胞的接近程度与疾病状态相关和风险状况。
  • 这些数据说明了肿瘤相关 DC 和原位激活在促进 MM 中抗原特异性 T 细胞浸润中的作用,并为肿瘤/免疫细胞恶性进化的空间变化提供了见解。

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CD8+ T 细胞功能障碍的标志是在细胞分裂前遇到肿瘤抗原的数小时内建立的

Hallmarks of CD8+ T cell dysfunction are established within hours of tumor antigen encounter before cell division. Nat Immunol

挺特别的发现

  • 癌症患者体内的肿瘤特异性 CD8+ T 细胞 (TST) 功能失调,无法阻止癌症进展。 TST 功能障碍,也称为衰竭,被认为是由数天至数周的慢性 T 细胞抗原受体 (TCR) 刺激引起的。然而,我们对 CD8+ T 细胞功能、细胞分裂和激活后数小时内表观遗传重塑之间的相互作用知之甚少
  • 在这里,我们评估了荷瘤小鼠和急性感染小鼠的早期 CD8+ T 细胞分化、细胞分裂、染色质可及性和转录。令人惊讶的是,尽管 TST 具有强大的激活和增殖能力,但甚至在进行细胞分裂之前就几乎完全损害了效应器功能,并且获得了先前与后来的功能障碍/耗竭相关的标志性染色质可及性特征。此外,持续的肿瘤/抗原暴露驱动了进行性表观遗传重塑,“印记”了功能失调状态
  • 我们的研究揭示了在肿瘤与感染的背景下,细胞分裂前 T 细胞命运选择的快速分化。

CRIP1 通过促进胰腺导管腺癌中的 NF-κB/p65 核转位促进 MDSC 运输并重置肿瘤微环境

CRIP1 fosters MDSC trafficking and resets tumour microenvironment via facilitating NF-κB/p65 nuclear translocation in pancreatic ductal adenocarcinoma. Gut. full html

  • 胰腺导管腺癌(PDAC)是最具免疫抑制性的肿瘤类型之一。肿瘤免疫微环境(TIME)很大程度上是由免疫细胞和异质肿瘤细胞之间的相互作用驱动的。在这里,我们的目的是研究肿瘤细胞在TIME形成中的机制,并根据基因型异质性为PDAC患者提供潜在的联合治疗策略。
  • 采用高度多重成像质谱流式分析、RNA 测序、飞行时间质谱流式分析和多重免疫荧光染色来鉴定与 PDAC 中低免疫激活相关的促癌蛋白。采用体外共培养系统、原位PDAC同种异体移植肿瘤模型、流式细胞术和免疫组织化学方法探讨富含半胱氨酸肠蛋白1(CRIP1)在肿瘤进展和TIME形成中的生物学功能。随后进行 RNA 测序、质谱分析和染色质免疫沉淀来研究 CRIP1 的潜在机制。
  • 我们的结果表明,CRIP1 在免疫激活较低的 PDAC 组织中频繁上调。 CRIP1 表达升高诱导高水平的骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 浸润,并培育免疫抑制肿瘤微环境。从机制上讲,我们主要表明 CRIP1 与核因子 kappa-B (NF-κB)/p65 结合,并以输入蛋白依赖性方式促进其核转位,导致 CXCL1/5 的转录激活。 PDAC 衍生的 CXCL1/5 促进 MDSC 的趋化迁移,从而驱动免疫抑制。 SX-682 是 CXCR1/2 的抑制剂,可阻断肿瘤 MDSC 募集并增强 T 细胞激活。抗 PD-L1 疗法与 SX-682 相结合,在高 CRIP1 表达的荷瘤小鼠中引发了 CD8+T 细胞浸润增加和有效的抗肿瘤活性。
  • CRIP1/NF-κB/CXCL 轴对于触发 PDAC 中的免疫逃避和 TIME 形成至关重要。阻断该信号通路可防止 MDSC 运输,从而使 PDAC 对免疫治疗敏感。

临床类

随机III期临床试验表明肾细胞癌切除术后辅助依维莫司 vs. 安慰剂不能显著降低复发率

Adjuvant everolimus after surgery for renal cell carcinoma (EVEREST): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet

  • 背景:接受肾细胞癌切除术的患者存在疾病复发的风险。我们评估了手术后给予哺乳动物靶点雷帕霉素抑制剂依维莫司的有效性。
  • 方法:在这项随机、双盲、3 期试验中,我们在美国 398 个学术和社区机构中心招募了经组织学证实的肾细胞癌成人患者,他们接受了完整的手术切除,并且具有中高或极高的复发风险。肾切除术后,患者通过基于网络的中央应用程序使用动态平衡算法被随机分配(1:1),每天接受 10 毫克口服依维莫司或安慰剂,持续 54 周。主要终点是无复发生存期。疗效分析包括所有符合条件、随机分配的患者;安全性分析包括所有接受治疗的患者。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT01120249,不对新参与者开放。
  • 结果:2011年4月1日至2016年9月15日期间,共有1545名患者被随机分配接受依维莫司(n=775)或安慰剂(n=770)治疗,其中755名患者接受依维莫司治疗,744名患者接受安慰剂治疗。有资格纳入功效分析。
  • 中位随访时间为 76 个月 (IQR 61-92),依维莫司组的无复发生存期比安慰剂组更长(5 年无复发生存期为 67% [95% CI 63-70] vs 63% [60] -67];分层对数秩 p=0·050;分层风险比 [HR] 0·85,95% CI 0·72-1·00;p=0·051),但未满足预先指定的 p 值统计显着性为0·044。
  • 在极高危组中,依维莫司组的无复发生存期比安慰剂组更长(HR 0·79,95% CI 0·65-0·97;p=0·022),但在中高危组风险组中则不然(0·99、0·73-1·35;p=0·96)。740 名接受依维莫司治疗的患者中有 343 名患者(46%)发生了 3 级或以上不良事件,而接受安慰剂的 723 名患者中有 79 名患者(11%)发生了 3 级或以上不良事件。
  • 解释:对于肾切除术后复发风险高的肾细胞癌患者,与安慰剂相比,术后依维莫司并未改善无复发生存率。这些结果不支持术后辅助使用依维莫司治疗肾细胞癌

荟萃分析表明干预措施可显著提高乳腺癌女性患者对辅助内分泌治疗的依从性

A Systematic Review and Meta-Analysis of Interventions to Promote Adjuvant Endocrine Therapy Adherence Among Breast Cancer Survivors. J Clin Oncol

干预措施具体包括哪些?

  • 目的:乳腺癌幸存者的辅助内分泌治疗 (AET) 依从性往往不理想,导致癌症复发和死亡率更高。促进 AET 依从性的干预研究蓬勃发展,自上次审查该文献以来,数量增加了一倍多。当前的目标是提供最新的干预措施系统回顾和荟萃分析,以提高 AET 依从性,并确定现有干预措施的优势和局限性,为未来的研究和临床护理提供信息。
  • 方法:在三个电子数据库中进行系统检索。如果研究检查了促进乳腺癌幸存者 AET 依从性的干预措施,则这些研究被纳入系统评价。如果研究检查了 AET 依从性(定义为开始后的依从性或持久性)并报告(或根据要求提供)足够的信息来计算效果大小,则研究将进一步纳入荟萃分析。
  • 结果:在 5,045 项独特记录中,代表 375,951 名女性的 33 项独特研究符合系统评价的纳入标准。教育患者如何管理副作用的干预措施通常无法提高 AET 依从性,而降低 AET 成本的政策变化却持续改善了依从性。用药提醒、沟通和心理/应对策略显示出不同的效果。在符合系统评价纳入标准的 33 项研究中,代表 367,873 名女性的 25 项研究符合荟萃分析的纳入标准。荟萃分析显示,相对于研究指定的控制条件,依从性干预措施总体上具有统计显着性效果(研究数量 [k] = 25;比值比,1.412;95% CI,1.183 至 1.682;P = .0001)。亚组分析显示,研究设计(随机对照试验与其他试验)、发表年份、干预的方向性(单向与双向接触)或干预类型的效应大小没有统计学上的显着差异。
  • 结论:据我们所知,这是第一个已知的荟萃分析,证明干预措施对促进 AET 依从性具有显着效果。系统评价显示,降低药物成本以及心理社会和提醒干预措施最有希望,为未来的研究、政策和临床方向提供信息。

卡瑞利珠单抗+化疗 vs. 化疗only可显着提高可切除 IIIA/IIIB 期 NSCLC 患者的pCR 率

Neoadjuvant Camrelizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Chinese Patients With Resectable Stage IIIA or IIIB (T3N2) Non-Small Cell Lung Cancer: The TD-FOREKNOW Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol

空军军医大学第二附属医院胸外科

  • 重要性:新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗治疗可切除的 IIIA 或 IIIB 期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的益处仍不清楚。
  • 目的:评估新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗与单独化疗对可切除 IIIA 或 IIIB 期 NSCLC 患者的疗效和安全性
  • 方法:设计、环境和参与者:在中国 2 家医院进行的这项随机 2 期临床试验中,2020 年 4 月 7 日至 2022 年 1 月 12 日期间入组了年龄为 18 至 70 岁的可切除 IIIA 或 IIIB 期 (T3N2) NSCLC 患者。干预:患者被随机分配接受 3 个周期的卡瑞利珠单抗 (200 mg) 加化疗(白蛋白结合型紫杉醇,130 mg/m2 和铂 [顺铂,75 mg/m2;卡铂,AUC=5;或奈达铂, 100 mg/m2])或单独化疗,然后在 4 至 6 周后进行手术。主要结局和措施:主要终点是病理完全缓解(pCR)率。次要终点包括主要病理缓解率(MPR)客观缓解率(ORR)无事件生存期(EFS)安全性。事后分析无病生存率(DFS,定义为从手术到疾病复发或任何原因死亡的时间)。疗效是在修改后的意向治疗基础上评估的。
  • 结果:94 名中国患者被随机分组,其中 88 名(93.6%;中位年龄,61 岁 [IQR,54-65 岁];74 名男性 [84.1%])接受分配的新辅助治疗(43 名接受卡瑞利珠单抗联合化疗,45 名接受卡瑞利珠单抗联合化疗)单独接受化疗)。在这 88 名患者中,卡瑞利珠单抗联合化疗的 pCR 率为 32.6%(43 名患者中的 14 名;95% CI,19.1%-48.5%),而单独使用化疗组的 pCR 率为 8.9%(45 名患者中的 4 名;95% CI,2.5%-21.2%),比值比为4.95(95% CI,1.35-22.37;P = .008)。卡瑞利珠单抗联合化疗的 MPR 率为 65.1%(95% CI,49.1%-79.0%),单独化疗的 MPR 率为 15.6%(95% CI,6.5%-29.5%)。卡瑞利珠单抗联合化疗的放射学 ORR 为 72.1%(95% CI,56.3%-84.7%),单独化疗的放射学 ORR 为 53.3%(95% CI,37.9%-68.3%)。中位随访时间为 14.1 个月(IQR,9.2-20.9 个月),两组均未达到中位 EFS 和 DFS。最常见的 3 级或以上新辅助治疗相关不良事件是白细胞计数减少(卡瑞利珠单抗联合化疗组 43 例中有 6 例 [14.0%],化疗组 45 例中有 2 例 [4.4%])和中性粒细胞减少计数(卡瑞利珠单抗加化疗组中 43 例中有 3 例 [7.0%],而化疗组中 45 例中有 5 例 [11.1%])。没有报告与治疗相关的死亡。
  • 结论和相关性:这项随机临床试验发现,在可切除的 IIIA 或 IIIB 期 (T3N2) NSCLC 患者中,与单独化疗相比,卡瑞利珠单抗联合化疗可显着提高 pCR 率,且毒性反应可控

dMMR/MSI mCRC 患者使用 avelumab vs. 标准二线化疗具有更长的PFS

Avelumab vs Standard Second-Line Chemotherapy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer and Microsatellite Instability: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol

  • 重要性:只有 1 项随机临床试验表明,免疫检查点抑制剂在一线治疗中对于错配修复缺陷和/或微卫星不稳定性 (dMMR/MSI) 转移性结直肠癌 (mCRC) 患者具有优越性。
  • 目的:确定与标准二线化疗相比,avelumab(一种anti-PD-L1 抗体)是否可以改善 dMMR/MSI mCRC 患者的无进展生存期 (PFS)
  • 方法:设计、设置和参与者:SAMCO-PRODIGE 54 试验是一项国家开放标签 2 期随机临床试验,于 2018 年 4 月 24 日至 2021 年 4 月 29 日在法国 49 个地点进行。在接受标准一线治疗期间出现进展的 dMMR/MSI mCRC 患者被纳入分析。干预措施:患者被随机分配接受标准二线治疗或每两周一次 avelumab,直至出现进展、不可接受的毒性反应或患者拒绝。主要结局和措施:主要终点是根据 RECIST 1.1 版的 PFS,由研究人员对接受至少 1 剂治疗的 mCRC 患者进行评估,并确认 dMMR 和 MSI 状态(修改后的意图)-治疗[mITT]人群)。
  • 结果:共有 122 名患者纳入 mITT 人群。中位年龄为 66 岁(IQR,56-76)岁,65 名患者(53.3%)为女性,100 名患者(82.0%)患有右侧肿瘤,52 名患者(42.6%)患有 BRAF V600E 突变肿瘤。治疗组之间的患者和肿瘤特征没有差异。两组均未检测到新的安全问题,avelumab 组中至少 3 级的治疗相关不良事件少于化疗组(20 [31.7%] vs 34 [53.1%];P = .02)。
  • 中位随访时间为 33.3 (95% CI, 28.3-34.8) 个月后,avelumab 在 PFS 方面优于联合或不联合靶向药物的化疗(无进展患者中 15 例 [24.6%] vs 5 例 [8.2%]; P = .03)。 avelumab 组和对照组的 12 个月 PFS 率分别为 31.2%(95% CI,20.1%-42.9%)和 19.4%(95% CI,10.6%-30.2%),27.4%(95% CI)。 18 个月时 CI,16.8%-39.0%)和 9.1%(95% CI,3.2%-18.8%)。两组的客观缓解率相似(18 [29.5%] vs 16 [26.2%];P = .45)。在疾病控制的患者中,avelumab 组有 18 例(75.7%)患者在 18 个月时疾病持续得到控制,而对照组有 9 例(19.1%)。
  • 结论:SAMCO-PRODIGE 54 2 期随机临床试验显示,在 dMMR/MSI mCRC 患者中,与标准二线治疗相比,avelumab 的 PFS 和疾病控制持续时间更好,且安全性良好

乳腺癌筛查对 40-49 岁加拿大女性 10 年净生存率的影响

Impact of Breast Cancer Screening on 10-Year Net Survival in Canadian Women Age 40-49 Years. J Clin Oncol

  • 在加拿大,一些省/地区的乳房 X 光检查项目包括 40-49 岁的女性,而其他省/地区则不包括。本研究探讨了这种二分法对诊断时 40-49 岁和 50-59 岁女性乳腺癌 (BC) 10 年净生存率 (NS) 的影响。
  • 使用与死亡信息相关的加拿大癌症登记数据记录,我们评估了 2002 年至 2007 年间诊断患有 BC 的加拿大 40-49 岁和 50-59 岁女性队列。我们将各辖区的 10 年 NS 估计值与组织了筛查计划,其中包括被指定为筛查者的 40-49 岁女性(西北地区、不列颠哥伦比亚省、艾伯塔省、新斯科舍省和爱德华王子岛),以及未包括的对照计划(育空地区、马尼托巴省、萨斯喀彻温省、安大略省、魁北克省、新不伦瑞克省、纽芬兰和拉布拉多省)。
  • BC 是 40-49 岁诊断为 BC 的女性 10 年死亡率的主要原因(占死亡人数的 90.7%)。在这些女性中,筛查者的 10 年 NS(84.8%;95% CI,83.8 至 85.8)比对照者(82.9%;95% CI,82.3 至 83.5;P = . 001)更高。在 45-49 岁的女性中,对筛查者的支持率差异显着(2.6 pp;P = .001),但在 40-44 岁的女性中则不显着(0.9 pp;P = .328)。
  • 同样,在筛查辖区中,40-49 岁和 45-49 岁女性的乳腺癌发病率显着较低,但 40-44 岁的女性则不然。随着乳房 X 光检查参与率的提高,省/地区的 NS 显着增加 (P = .003)。在筛查者和比较者辖区中,40-49 岁女性的 BC 发病率几乎相同 (P = .976),但在 50-59 岁女性的比较者中,乳腺癌发病率明显较高 (P < .001)。
  • 纳入 40 多岁女性的筛查计划与 40-49 岁女性 BC 10 年 NS 显着较高相关,但与 BC 诊断率增加无关。这些结果可为 40-49 岁女性的筛查指南提供参考。

乳腺 X 线摄影筛查中AI的肿瘤检出率与人工相当但读屏时间大幅下降

Artificial intelligence-supported screen reading versus standard double reading in the Mammography Screening with Artificial Intelligence trial (MASAI): a clinical safety analysis of a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, screening accuracy study. Lancet Oncol

  • 背景:回顾性研究表明,使用人工智能 (AI) 来提高乳腺 X 线摄影筛查准确性并减少屏幕阅读工作量可取得可喜的结果;然而,据我们所知,尚未进行随机试验。我们的目的是评估人工智能支持的屏幕阅读协议与放射科医生在乳房 X 光检查后的标准屏幕阅读方案的临床安全性
  • 方法:在这项随机、对照、基于人群的试验中,年龄在 40-80 岁的女性有资格接受乳房 X 光检查筛查(包括每隔 1·5-2 年进行一次一般筛查,以及对具有中等遗传性乳腺癌风险或患有乳腺癌的女性每年进行一次筛查)。作为筛查邀请的一部分,瑞典四个筛查点的乳腺癌病史)被告知该研究。那些没有选择退出的人被随机分配(1:1)人工智能支持的筛查(干预组)没有人工智能的标准双读(对照组)。图像采集后,图片档案和通信系统使用伪随机数生成器自动对筛选检查进行随机化。参与者和接受筛查检查的放射技师,而不是阅读筛查检查的放射科医生,都无法了解研究组的分配情况。 AI 系统(Transpara 版本 1.7.0)提供了 10 级的基于检查的恶性肿瘤风险评分,用于将筛查检查分类为单读(分数 1-9)或双读(分数 10)。进行屏幕阅读的放射科医生可以使用风险评分(针对所有检查)和计算机辅助检测标记(针对风险评分 8-10 的检查)。在此,我们报告了预先指定的临床安全性分析,该分析将在 80 000 名女性入组后进行,以评估早期筛查表现的次要结果指标(癌症检出率、召回率、假阳性率、召回的阳性预测值 [PPV]、以及检测到的癌症类型[侵入性或原位])和屏幕阅读工作量。分析是在修改后的意向治疗人群中进行的(即,所有女性随机分配到一组进行一次完整的筛查检查,不包括因诊断为淋巴瘤的淋巴结肿大而召回的女性)。干预组中可接受的最低安全限度是每 1000 名筛查参与者中癌症检出率超过 3 例。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT04838756,并已停止计提;后续行动正在进行中,以评估试验的主要终点,即间期癌症发生率。
  • 研究结果:2021 年 4 月 12 日至 2022 年 7 月 28 日期间,80 033 名女性被随机分配接受 AI 支持的筛查(n = 40 003)或无 AI 的双读(n = 40 030)。 13 名女性被排除在分析之外。中位年龄为 54·0 岁 (IQR 46·7-63·9)。未收集种族和民族数据。人工智能支持的筛查对 39,996 名参与者进行了筛查,结果筛查出 244 种癌症、861 次召回,总共 46,345 次屏幕读数。对 40 024 名参与者进行的标准筛查得出了 203 项筛查发现的癌症、817 项召回以及总共 83 231 项屏幕读数。
  • 干预组中每 1000 名筛查参与者的癌症检出率为 6·1 (95% CI 5·4-6·9),高于可接受的最低安全限度,每 1000 名筛查参与者的癌症检出率为 5·1 (4·4-5·8)。比率为 1·2(95% CI 1·0-1·5;p=0·052)。干预组的回忆率为2·2% (95% CI 2·0-2·3),对照组为2·0% (1·9-2·2)。两组假阳性率均为1·5%(95% CI 1·4-1·7)。干预组的回忆 PPV 为 28·3% (95% CI 25·3-31·5),对照组为 24·8% (21·9-28·0)。在干预组中,检测到的 244 种癌症中有 184 种(75%)为侵袭性癌症,60 种(25%)为原位癌症;在对照组中,203 例癌症中有 165 例(81%)为侵袭性癌症,38 例(19%)为原位癌症。通过AI,屏幕阅读工作量减少了44·3%
  • 解读:人工智能支持的乳腺X线筛查与标准双读相比,癌症检出率相似,但读屏工作量显着降低,这表明人工智能在乳腺X线筛查中的使用是安全的。因此,该试验并未停止,并且将在 2 年随访后对 10 万名入组参与者进行间期癌症发生率的主要终点评估。

Zolbetuximab 加 CAPOX 治疗 CLDN18.2 阳性胃或胃食管交界腺癌:随机 3 期 GLOW 试验

Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial. Nat Med

  • 人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性、局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处 (mG/GEJ) 腺癌患者迫切需要一线治疗方案。Claudin-18 亚型 2 (CLDN18.2) 在正常胃细胞中表达,并在恶性 G/GEJ 腺癌细胞中维持。
  • GLOW(封闭招募)是一项全球、双盲、3 期研究,检查了 zolbetuximab(一种靶向 CLDN18.2 的单克隆抗体)加上卡培他滨和奥沙利铂 (CAPOX) 作为 CLDN18.2 阳性、HER2- 的一线治疗阴性、局部晚期不可切除或 mG/GEJ 腺癌。
  • 患者 (n = 507) 按 1:1(两个组块大小)随机分配至 zolbetuximab 加 CAPOX 组或安慰剂加 CAPOX 组。 GLOW 达到了无进展生存期的主要终点(zolbetuximab 与安慰剂相比,中位数为 8.21 个月 vs 6.80 个月;风险比 (HR) = 0.687;95% 置信区间 (CI),0.544-0.866;P = 0.0007)和关键次要终点总生存期终点(中位生存期为 14.39 个月 vs 12.16 个月;HR = 0.771;95% CI,0.615-0.965;P = 0.0118)。 ≥3 级治疗引起的不良事件与佐贝妥昔单抗 (72.8%) 和安慰剂 (69.9%) 相似。
  • Zolbetuximab 联合 CAPOX 代表了针对 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期不可切除或 mG/GEJ 腺癌患者的潜在新一线疗法。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03653507。

间皮素靶向 T 细胞受体融合构建体细胞疗法治疗难治性实体瘤:1/2 期试验中期结果

Mesothelin-targeting T cell receptor fusion construct cell therapy in refractory solid tumors: phase 1/2 trial interim results. Nat Med. full html

  • T 细胞受体融合构建体 (TRuC) gavocabtagene autoleucel (gavo-cel) 由单域抗间皮素抗体组成,该抗体整合到内源性 T 细胞受体 (TCR) 中,并在间皮素结合时发挥整个 TCR 的信号传导能力。
  • 在这里,我们描述了正在进行的 gavo-cel 1/2 期试验的 1 期结果,该试验针对表达间皮素的难治性实体瘤患者。主要目标是评估安全性并确定推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要目标包括功效。
  • 32 名患者以单药 (n = 3) 或淋巴细胞清除后 (LD, n = 29) 的形式接受递增剂量的 gavo-cel。注意到 3 级肺炎和 5 级细支气管肺泡出血的剂量限制毒性。 LD 后,RP2D 确定为每平方米 1 × 108 个细胞。 16% 的患者出现 3 级或以上肺炎,而在 RP2D 时没有出现这种情况; 25% 的患者发生 3 级或更高级别的细胞因子释放综合征,RP2D 时发生率为 15%。在 30 名可评估患者中,总体缓解率和疾病控制率分别为 20%(13% 确诊)和 77%,6 个月总体生存率为 70%
  • 鉴于 Gavo-cel 具有令人鼓舞的抗肿瘤活性,值得在表达间皮素的癌症患者中进行进一步研究,但它的治疗窗可能很窄。

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其它类

Foxm1-Parp1信号下调促进克隆造血和基因组不稳定并诱发 del(5q) 骨髓增生异常综合征

Foxm1 haploinsufficiency drives clonal hematopoiesis and promotes a stress-related transition to hematologic malignancy in mice. J Clin Invest

  • 克隆造血在血液恶性肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。在 del(5q) 骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者中,CD34+ 细胞中的转录因子 FOXM1 经常下调。
  • 在这项研究中,我们证明 Foxm1 单倍体不足扰乱了正常的造血功能,并在短时间内赋予了竞争性的再群体优势。然而,它损害了造血干细胞的长期自我更新能力,重现了在MDS患者中观察到的异常造血干细胞的表型。此外,Foxm1 的杂合失活导致造血干/祖细胞 (HSPC) 中 DNA 损伤增加。 Foxm1 单倍体不足在 LPS 诱导的慢性炎症小鼠模型中诱导造血发育不良,并加速 AML-ETO9a 介导的白血病发生。
  • 我们还确定了 Parp1(一种对各种类型的 DNA 损伤做出反应的重要酶)作为 Foxm1 的靶标。 Foxm1 单倍体不足降低了 HSPC 通过下调 Parp1 表达有效修复 DNA 损伤的能力。
  • 我们的研究结果表明,Foxm1-Parp1 分子轴的下调可能会促进克隆造血并降低基因组稳定性,从而导致 del(5q) MDS 发病机制。

细胞表面蛋白LANCL1通过FAM49B-Rac1轴抑制氧化应激并促进肝癌发生

LANCL1, a cell surface protein, promotes liver tumor initiation through FAM49B-Rac1 axis to suppress oxidative stress. Hepatology

  • HCC 是一种侵袭性癌症,临床结果较差。了解驱动肿瘤发生的机制对于改进治疗策略非常重要。本研究旨在鉴定促进 HCC T 起始的功能性细胞膜蛋白。
  • 对人类 HCC (n = 134) 中上调的所有膜蛋白编码基因进行定制 siRNA 文库筛选,以球体形成作为肿瘤起始的替代读数。通过免疫荧光确认膜定位并通过体内有限稀释测定确认肿瘤启动能力后,选择 LanC 样蛋白 1 (LANCL1) 进行进一步表征。 LANCL1 抑制细胞内活性氧 (ROS) 并在体外和体内促进致瘤性。
  • 从机制上讲,通过质谱分析,FAM49B 被鉴定为 LANCL1 的下游结合伴侣。 LANCL1 通过阻断 FAM49B 与特定 E3 泛素连接酶 TRIM21 的相互作用来稳定 FAM49B,从而保护 FAM49B 免遭泛素蛋白酶体降解。 LANCL1-FAM49B 轴抑制 Rac1-NADPH 氧化酶驱动的 ROS 产生,但这种 ROS 抑制与 LANCL1 的谷胱甘肽转移酶功能无关。
  • 临床上,LANCL1和FAM49B高共表达的HCC与更晚期的肿瘤分期、更差的总生存率和无病生存率相关。此外,针对细胞外 N 端结构域的抗 LANCL1 抗体能够抑制自我更新能力,这一点通过 HCC 细胞的球体形成能力即可证明。
  • 我们的数据表明 LANCL1 是一种细胞表面蛋白,是 HCC 发生的关键因素。靶向 LANCL1-FAM49B-Rac1-NADPH 氧化酶-ROS 信号轴可能是 HCC 的一种有前景的治疗策略。

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营养过剩信号因子神经酰胺增加肠道祖细胞中脂肪酸的利用,从而增强干性并增加肿瘤风险

Ceramides increase fatty acid utilization in intestinal progenitors to enhance stemness and increase tumor risk. Gastroenterology

  • 背景和目的:消化道癌症,包括食管腺癌、结直肠癌和贲门癌,是肥胖的常见合并症。长期、过量向肠道内壁细胞输送大量营养素会导致肠道干细胞增殖与分化速度失衡,从而增加患这些癌症的风险,从而产生息肉和其他异常生长。我们研究了神经酰胺(一种作为营养过剩信号的鞘脂)是否会改变干细胞行为从而影响癌症风险。
  • 方法:我们分析了人类腺瘤和肿瘤中的鞘脂和鞘脂合成酶。此后,我们操纵小鼠肠道祖细胞、培养类器官和果蝇中鞘脂生成酶(包括丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT))的表达,以了解鞘脂是否改变干细胞增殖和代谢。
  • 结果:SPT 将膳食脂肪酸和氨基酸转移到产生神经酰胺和其他鞘脂的生物合成途径中,是肠道干细胞稳态的关键调节剂。 SPT 和鞘脂生物合成途径中的其他酶在人肠腺瘤中上调。它们产生神经酰胺作为促干细胞信号刺激过氧化物酶体增殖物激活受体α并诱导脂肪酸结合蛋白-1。这些作用导致脂质利用率增加和肠道祖细胞增殖增强
  • 结论:神经酰胺是膳食常量营养素、上皮再生和癌症风险之间的关键联系。

选择性剪接的遗传控制及其在结直肠癌机制中的独特作用

Genetic control of alternative splicing and its distinct role in colorectal cancer mechanisms. Gastroenterology

  • 选择性剪接的失调与许多人类疾病有关,了解转录本剪接背后的遗传变异对于剖析癌症的分子机制至关重要。我们的目的是对癌症中剪接数量性状位点(sQTL)进行全面的功能剖析,并重点阐明其在结直肠癌(CRC)机制中的独特作用。
  • 首先,我们进行了全面的 sQTL 分析,以确定来自 TCGA 的控制 33 种癌症类型中 mRNA 剪接的遗传变异,并在我们的 154 个 CRC 组织中进行了独立验证。然后,进行了大规模、多中心、多种族病例对照研究(34,585 例病例和 76,023 例对照),以检查这些 sQTL 与 CRC 风险的关联。进行了一系列体外和体内生物学实验,以研究候选 sQTL 和靶基因的潜在机制。
  • sQTL 的分子特征揭示了其在癌症易感性中的独特作用。肿瘤特异性 sQTL 进一步显示出对癌症发展的更好反应。此外,基于功能的多基因风险评分强调了 sQTL 在 CRC 预测中的潜力。结合大规模人群研究,我们发现多祖先相关sQTL rs61746794的风险等位基因(T)显着增加中国人群(OR=1.20,95% CI=1.12-1.29,P= 8.82×10-7)和欧洲人群(OR=1.11,95% CI=1.07-1.16,P=1.13×10-7)的结直肠癌患病风险。 rs61746794-T 促进了 RBP PRPF8 介导的 PRMT7 外显子 16 剪接,从而提高了经典 PRMT7 亚型 (PRMT7-V2) 的水平。
  • 与 PRMT7-V1 相比,PRMT7-V2 的过表达显着增强了 CRC 细胞和异种移植肿瘤的生长。从机制上讲,PRMT7-V2 作为表观遗传写入器,催化 H4R3 和 H3R2 的精氨酸甲基化,随后调节多种生物过程,包括 YAP、AKT 和 KRAS 途径。选择性 PRMT7 抑制剂 SGC3027 对人类 CRC 细胞表现出抗肿瘤作用。
  • 我们的研究提供了信息丰富的 sQTL 资源,并深入了解了剪接变异与癌症风险之间的调节机制,可作为生物标志物和治疗靶点。

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哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物促进 EGFR 突变肺癌中酪氨酸激酶抑制剂耐药性

Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes promote tyrosine kinase inhibitor resistance in EGFR-mutant lung cancer. Cancer Cell

  • 对酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)(例如用于治疗 EGFR 突变型肺腺癌的奥西替尼)的获得性耐药性限制了长期疗效,并且通常是由非遗传机制引起的。
  • 在这里,我们定义了奥希替尼敏感和耐药的 EGFR 突变细胞和患者来源模型的染色质可及性和基因调控特征,并揭示了哺乳动物 SWI/SNF 染色质重塑复合物在 TKI 耐药中的作用。通过分析 mSWI/SNF 全基因组定位,我们识别了耐药状态下的共享基因和癌细胞系特异性基因靶点。
  • 重要的是,SMARCA4/SMARCA2 mSWI/SNF ATP酶的遗传和药理学破坏通过抑制mSWI/SNF介导的细胞程序调节(控制细胞增殖、上皮间质转化、上皮细胞),使一部分耐药模型对奥希替尼重新敏感。分化和 NRF2 信号传导。
  • 这些数据强调了 mSWI/SNF 复合物在支持 TKI 耐药中的作用,并表明 mSWI/SNF 抑制剂在 TKI 耐药肺癌中的潜在用途。

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APOBEC3B 诱导突变的基因抑制剂

Genetic inhibitors of APOBEC3B-induced mutagenesis. Genome Res

  • 胞苷脱氨酶 APOBEC3A (A3A) 和 APOBEC3B (A3B) 是人类癌症基因组的重要突变体。然而,APOBEC 诱导突变的肿瘤特异性遗传调节剂尚不清楚。
  • 在这里,我们利用筛选来鉴定 61 个基因缺失,这些缺失会增加酵母中 A3B 诱导的突变。我们还确定了每个缺失是否随 Ung1 丢失而上位,这表明编码因子是否参与 A3B/Ung1 依赖的无碱基位点的 HR 依赖旁路,或通过防止单链 DNA (ssDNA) 的异常形成来抑制 A3B 催化的脱氨作用。 )。我们发现 A3B 诱导突变的突变谱揭示了 APOBEC 诱导病变中链特异性 ssDNA 形成和核苷酸掺入的基因型特异性模式。结合这三个指标,我们能够建立 APOBEC 诱导突变的多因素特征,这些突变特异于 (1) 未能去除 H3K56 乙酰化,(2) CTF18-RFC 复合体功能缺陷,以及 (3) HR 介导的 APOBEC 旁路缺陷诱发的病变。
  • 我们通过分析人类肿瘤的突变数据扩展了这些结果,发现 BRCA1/2 缺陷的乳腺癌显示出 APOBEC 诱导的突变多 3 至 4 倍。与我们在酵母中的结果一致,Rev1 介导的 C 至 G 取代主要是 BRCA1/2 缺陷肿瘤中 APOBEC 特征突变增加的主要原因,并且这些突变与复制过程中的滞后链合成相关。
  • 这些结果确定了影响 DNA 复制动态的重要因素,以及肿瘤进展过程中 APOBEC 诱导突变的可能丰度。他们还强调了 BRCA1/2 在癌细胞复制过程中 APOBEC 诱导病变的 HR 依赖性病变旁路过程中的新作用。

设计用于靶向降解癌症相关粘蛋白的粘蛋白选择性蛋白酶

Design of a mucin-selective protease for targeted degradation of cancer-associated mucins. Nat Biotechnol. full html

美国斯坦福大学化学系、Sarafan ChEM-H

听上去很有趣

  • 靶向蛋白质降解是消除传统上不可成药蛋白质的新兴策略。
  • 在这里,为了扩大可靶向底物的范围,我们设计了降解剂,通过识别离散的肽和聚糖基序实现底物选择性,并通过抗原驱动的细胞表面结合实现细胞类型选择性。
  • 我们将这种方法应用于粘蛋白、O-糖基化蛋白,它们通过生物物理和免疫学机制驱动癌症进展。细菌粘蛋白选择性蛋白酶的工程产生了一种与癌症抗原结合纳米抗体融合的变体。由此产生的结合物选择性地降解癌细胞上的粘蛋白,促进粘蛋白驱动的生长和存活的培养模型中的细胞死亡,并减少乳腺癌进展的小鼠模型中的肿瘤生长。
  • 这项工作为降解靶细胞上特定蛋白糖型的生物制剂的开发建立了蓝图。

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在人原代细胞中使用 DNA-PKcs 抑制剂促进同源定向修复并实现高效转基因整合

High-efficiency transgene integration by homology-directed repair in human primary cells using DNA-PKcs inhibition. Nat Biotechnol

  • 基于核酸酶的基因组编辑的治疗应用将受益于通过同源定向修复(HDR)改进的转基因整合方法。
  • 为了提高 HDR 效率,我们筛选了六种 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基 (DNA-PKcs) 的小分子抑制剂,DNA-PKcs 是非同源末端连接 (NHEJ) 替代修复途径中的关键蛋白,可产生基因组插入/缺失(INDEL)。
  • 从这个筛选中,我们确定 AZD7648 是最有效的化合物。 AZD7648 的使用显着增加了 HDR(高达 50 倍),同时减少了各种治疗相关的原代人类细胞类型中不同基因组位点的 INDEL。在所有情况下,HDR 与 INDEL 的比率均显着增加,并且在某些情况下,实现了无 INDEL 的高频(> 50%)目标整合。
  • 这种方法有可能提高细胞疗法的治疗效果,并扩大靶向整合作为研究工具的用途。

DBlink:通过深度学习实现超时空分辨率的动态定位显微镜

DBlink: dynamic localization microscopy in super spatiotemporal resolution via deep learning. Nat Methods

  • 单分子定位显微镜(SMLM)彻底改变了生物成像,将传统显微镜的空间分辨率提高了一个数量级。然而,SMLM 技术需要较长的采集时间(通常为几分钟)才能生成单个超分辨率图像,因为它们依赖于数千个记录帧上许多定位的累积。因此,SMLM 在高时间分辨率下观察动态的能力一直受到限制。
  • 在这项工作中,我们提出了 DBlink,一种基于深度学习的方法,用于从 SMLM 数据进行超时空分辨率重建。 DBlink的输入是SMLM数据的录制视频,输出是超时空分辨率视频重建。
  • 我们使用卷积神经网络与双向长短期记忆网络架构相结合,旨在捕获不同输入帧之间的长期依赖性。我们展示了 DBlink 在模拟细丝和类线粒体结构、受控运动条件下的实验 SMLM 数据以及活细胞动态 SMLM 上的性能。
  • DBlink 的时空插值是活细胞动态过程超分辨率成像的重要进步。

机器学习/组学类

紫外线保护基因的种系变异可能对皮肤癌的基线发病风险有较大影响

Somatic mutations in facial skin from countries of contrasting skin cancer risk. Nat Genet

英国威康桑格研究所

  • 尽管新加坡接收的紫外线 (UV) 辐射多于英国 2-3 倍,但新加坡的角质形成细胞癌(皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌)的发病率比英国低 17 倍。老化皮肤含有体细胞突变克隆,此类癌症就是从这些突变克隆中产生的。我们假设角质形成细胞癌发病率的差异可能反映在正常皮肤突变情况中
  • 在这里,我们表明,与新加坡相比,英国人口的衰老面部皮肤的突变负担高出四倍,主要是紫外线突变特征,拷贝数畸变增加,突变 TP53 选择增加。这些特征是高发病率和低发病率人群的角质形成细胞癌所共有的。在新加坡皮肤中,大多数突变都是由细胞内在过程引起的。突变型 NOTCH1 和 NOTCH2 的选择程度比英国更强。高发病率国家的皮肤老化具有多种与癌症相似的特征,而这些特征在低风险国家是不存在的。
  • 这些差异可能反映了紫外线保护基因的种系变异。

(~ ̄▽ ̄)~ 肝细胞癌的多组学分析及 FAD 亚型

Multiomics identifies metabolic subtypes based on fatty acid degradation allocating personalized treatment in hepatocellular carcinoma. Hepatology

南京大学医学院附属南京鼓楼医院-普外科肝胆与移植外科医药生物技术国家重点实验室

Methods部分要重点关注!

  • 分子分类是预测肝细胞癌(HCC)预后和优化精准治疗的有前途的工具。在这里,我们的目标是开发基于脂肪酸降解(FAD)途径的 HCC 分子分类,充分表征它,并评估其指导个性化治疗的能力。
  • 我们对 41 名 HCC 患者进行了 RNA 测序 (RNA-seq)、PCR 阵列、脂质组学、代谢组学和蛋白质组学分析,其中 17 名患者接受了抗 PD-1 治疗。进行单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 来探索肿瘤微环境。对近 60 个公开的多组学数据集进行了分析。在患者队列、患者来源的异种移植物 (PDX) 和自发小鼠模型中评估 FAD 亚型与索拉非尼、经动脉化疗栓塞 (TACE)、免疫检查点抑制剂 (ICI) 反应之间的关联。
  • 基于 FAD 通路,确定了一种新的分子分类,称为 F 亚型(F1、F2 和 F3),通过临床、突变、表观遗传、代谢和免疫学特征进行区分。 F1亚型在免疫抑制微环境中表现出高浸润性。
  • 确定了亚型特异性治疗策略,其中 FAD 活性最低的 F1 亚型代表对化合物 YM-155 和 Alisertib、索拉非尼、抗 PD1、抗 PD-L1 和阿特珠单抗加贝伐单抗 (T + A) 治疗的反应者,而 FAD 活性最高的 F3 亚型是 TACE 的反应者。 F2 亚型是 F1 和 F3 之间的中间状态,是 T + A 组合的潜在反应者。我们提供初步证据表明 FAD 亚型可以根据液体活检进行诊断。

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口腔癌患者治疗前后的唾液微生物组概况分析

Salivary microbiome profiles of oral cancer patients analyzed before and after treatment. Microbiome

有视频摘要

  • 口腔鳞状细胞癌(OSCC)的治疗在口腔中引入了新的生态环境。预计这将导致口腔微生物组的变化。本研究的目的是获得有关 OSCC 患者唾液微生物组的新信息,以改善 OSCC 患者的善后护理。本研究的目的是调查癌症治疗前后 OSCC 患者唾液微生物组特征可能发生的变化,并将这些变化与健康对照的特征进行比较。
  • 收集石蜡刺激的全唾液样本,并在手术切除肿瘤和其他辅助治疗之前测量 99 名 OSCC 患者的唾液流速。治疗后,28 名 OSCC 患者接受了重新检查,平均随访时间为 48 个月。此外,还对 101 名健康对照者进行了检查和采样。 DNA提取和纯化后,使用Illumina MiSeq扩增并测序16S rRNA基因V4高变区。合并的读段对使用 UNOISE3 进行去噪,映射到零半径操作分类单元 (zOTU),并使用 HOMD 为代表性 zOTU 序列分配分类法。描述性统计用于研究口腔鳞状细胞癌患者治疗前后微生物特征的差异以及与健康对照者的比较。
  • 在基线时,OSCC 患者表现出较高的 zOTU 相对丰度,这些 zOTU 被分类为咽峡炎链球菌、缺氧营养菌和具核梭杆菌。 OSCC 患者和健康对照之间的微生物特征存在显着差异(F = 5.9,p < 0.001)。 OSCC患者唾液微生物组的α多样性在随访期间下降,并且微生物谱与治疗前(p < 0.001)和健康对照(p < 0.001)显着不同。
  • 与健康对照相比,口腔鳞癌患者的唾液微生物组中潜在致病菌的丰度更高。 OSCC 的治疗导致唾液微生物组的 α 多样性显着下降,变异性增加,这在几年的随访后仍然很明显。口腔鳞癌患者可能受益于预防措施,例如使用益生菌或益生菌、唾液替代品或饮食咨询。

遗传条形码揭示胶质母细胞瘤进展中的早期克隆灭绝

Early clonal extinction in glioblastoma progression revealed by genetic barcoding. Cancer Cell. full html

肿瘤克隆竞争

  • 胶质母细胞瘤早期的进展仍知之甚少。在这里,我们将 PDGFB 和遗传条形码转移到小鼠大脑中以启动胶质瘤发生,并能够从最早的可能阶段直接追踪胶质母细胞瘤的进化。
  • 出乎意料的是,我们观察到克隆灭绝事件的高发生率和克隆大小的逐渐分化,即使在获得恶性表型之后也是如此。计算模型表明这些动态是基于克隆的细胞间竞争的结果。
  • 通过bulk/单细胞转录组分析和谱系追踪,我们发现 Myc 转录目标与克隆大小不平衡具有最强的相关性。此外,我们发现 Myc 表达的下调足以驱动颅内移植神经胶质瘤的竞争动态
  • 我们的研究结果提供了对胶质母细胞瘤进化的见解,这是使用传统回顾性方法无法获得的,强调了在该领域结合克隆追踪和转录组分析的潜力。

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通过序列到信号学习预测蛋白质-RNA 相互作用

Towards in silico CLIP-seq: predicting protein-RNA interaction via sequence-to-signal learning. Genome Biol

挺不错的

  • 我们提出了 RBPNet,一种新颖的深度学习方法,它可以在单核苷酸分辨率下根据 RNA 序列预测 CLIP-seq 交联计数分布
  • 通过对多达一百万个区域进行训练,RBPNet 在 eCLIP、iCLIP 和 miCLIP 检测上实现了高度泛化,超越了最先进的分类器。 RBPNet 通过将原始信号建模为蛋白质特异性信号和背景信号的混合物来执行偏差校正
  • 通过集成梯度的模型询问,RBPNet 识别出与已知和新颖的结合基序相对应的预测子序列,并通过计算机诱变实现变异影响评分。
  • RBPNet 共同改进了 蛋白质-RNA 相互作用的估算以及预测的机械解释。

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(~ ̄▽ ̄)~ 判别序列模型可增加基因组学链接攻击的风险

Assessing transcriptomic reidentification risks using discriminative sequence models. Genome Res

GSClassifier背景

  • 基因表达数据提供了对遗传变异功能影响的分子见解,例如通过表达数量性状基因座 (eQTL)。随着对基因型和基因表达之间关联的了解不断加深,人们更加担心基因表达谱可能与另一个数据集中同一个体的基因型谱相匹配,这称为链接攻击(linking attack)。先前的研究表明,由于限制性模型假设,这种风险只能分析一小部分独立的 eQTL,从而无法完全了解这种风险的全部范围。
  • 为了应对这一挑战,我们引入了判别序列模型(DSM,这是一种新颖的概率框架,用于根据基因表达数据预测基因型序列。通过对基因组区域中所有已知 eQTL 的联合分布进行建模,DSM 通过对连锁不平衡和冗余预测信号进行必要的校准,提高了连锁攻击的能力。
  • 与现有方法相比,我们在一系列攻击场景和数据集(包括多达 22,288 人)中展示了 DSM 更高的链接准确性,这表明 DSM 有助于发现先前研究忽视的大量额外风险。
  • 我们的工作提供了一个统一的框架,用于评估共享转录组学之外的不同组学数据集的隐私风险。
  • Bensz/ChatGPT:基因组学中的”linking attack”(链接攻击)是一种隐私攻击方法,旨在通过分析不同基因组数据集之间的共同点,从而揭示出特定个体的隐私信息。这种攻击方法的核心思想是通过将不同来源的基因组数据集进行交叉比对,找到相同的基因片段或突变,从而将这些共同点与特定个体相关联。连接攻击的风险在于,即使一个基因组数据集本身被去除了个人身份信息,但通过与其他数据集进行连接,攻击者可以识别出特定个体的信息,例如患有特定疾病的人或具有特定遗传特征的人。这可能违反了数据共享的隐私原则,尤其是在基因组学研究中,涉及到敏感的遗传信息。为了防止连接攻击,研究人员和基因组数据管理者通常会采取各种隐私保护措施,如对数据进行匿名化处理、添加噪音、使用加密技术等,以确保在共享数据时不会泄露个人隐私。此外,监管机构和伦理委员会也会制定相关政策和准则,以确保基因组数据的安全和隐私受到充分保护。

从文献/scRNA-Seq测量组织衰老情况

A transcriptome-based single-cell biological age model and resource for tissue-specific aging measures. Genome Res

R流程,可以了解下

  • 准确测量生物年龄对于改善老年人口的医疗保健至关重要。然而,衰老生物学的复杂性对如何稳健地估计衰老以及如何解释用于估计的性状的生物学意义提出了挑战。
  • 在这里,我们提出了 SCALE,这是一个统计管道,它使用从文献和单细胞转录组数据中学到的可解释特征来量化不同组织中的生物衰老。将 SCALE 应用于“小鼠衰老细胞图谱”(Tabula Muris Senis) 数据,我们确定了 20 多个小鼠组织的组织水平转录组衰老程序,并创建了小鼠定量衰老相关基因的多组织资源。
  • 我们观察到 SCALE 与其他年龄指标(例如体细胞突变的积累)有很好的相关性,并且即使在相同年龄的细胞中也可以区分衰老的细微差异。我们进一步将 SCALE 与衰老肌肉干细胞、阿尔茨海默病和异时性联体共生的其他转录组和甲基化“时钟”进行了比较。我们的结果证实,SCALE 在评估衰老相关疾病的生物衰老和恢复活力干预措施方面更具普遍性和可靠性。
  • 总体而言,SCALE 代表了我们在单细胞中准确、稳健且可解释地测量衰老的能力方面的宝贵进步。

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深度学习+PPI预测 SARS-CoV-2 感染性和变异进化

Deep-learning-enabled protein-protein interaction analysis for prediction of SARS-CoV-2 infectivity and variant evolution. Nat Med

  • 宿主-病原体相互作用和病原体进化是由病毒与宿主蛋白质之间的蛋白质-蛋白质相互作用支撑的。了解病毒变异如何影响蛋白质-蛋白质结合对于预测病毒-宿主相互作用非常重要,例如新的致病性 SARS-CoV-2 变异的出现。
  • 在这里,我们提出了一个名为 UniBind 的基于人工智能的框架,其中蛋白质在残基和原子水平上表示为图。 UniBind整合了蛋白质三维结构和结合亲和力,能够进行异构生物数据集成的多任务学习。
  • 在基准数据集的系统测试和进一步的实验验证中,UniBind 有效且可扩展地预测了 SARS-CoV-2 刺突蛋白变体对其与人类 ACE2 受体以及 SARS-CoV-2 中和单克隆抗体的结合亲和力的影响。此外,在跨物种分析中,UniBind 可用于预测宿主对 SARS-CoV-2 变异体的易感性,并预测未来病毒变异体的进化趋势。
  • 这种计算机方法有潜力作为有问题的新出现的 SARS-CoV-2 变体的早期预警系统,并促进对蛋白质-蛋白质相互作用的一般研究。

PhyloVelo 使用单调表达基因增强转录组速度场图谱

PhyloVelo enhances transcriptomic velocity field mapping using monotonically expressed genes. Nat Biotechnol

中国科学院深圳合成生物学研究所、中国科学院深圳先进技术研究院、中国科学院定量工程生物学重点实验室

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 是研究细胞分化的强大方法,但准确跟踪细胞命运转变可能具有挑战性,尤其是在疾病条件下。
  • 在这里,我们介绍 PhyloVelo,一个计算框架,它通过使用单调表达基因 (MEG) 或表达模式在系统发育时间中增加或减少但不循环的基因来估计转录组动力学的速度
  • 通过将 scRNA-seq 数据与谱系信息整合,PhyloVelo 可以识别 MEG 并重建转录组速度场。我们使用模拟数据和秀丽隐杆线虫地面实况数据验证 PhyloVelo,成功恢复线性、分叉和收敛分化。
  • 将 PhyloVelo 应用于使用 CRISPR-Cas9 编辑、慢病毒条形码或免疫库分析生成的七个谱系追踪 scRNA-seq 数据集,证明了其在推断复杂谱系轨迹方面的高精度和稳健性,同时优于 RNA 速度。
  • 此外,我们发现跨组织和生物体的 MEG 在翻译和核糖体生物合成中具有相似的功能。

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(~ ̄▽ ̄)~ 高分辨率血液 DNAm 参考矩阵

A meta-analysis of immune-cell fractions at high resolution reveals novel associations with common phenotypes and health outcomes. Genome Med

  • 背景:组织细胞类型组成的变化与多种疾病和环境危险因素相关,并且可能与疾病的发生和进展有因果关系。然而,细胞类型分数的这些变化通常幅度较小,或者涉及相似的细胞亚型,这使得它们的可靠识别具有挑战性。血液等组织中的 DNA 甲基化分析是发现细胞类型丰度变化的一种很有前途的方法,但研究仅在相对较低的细胞分辨率和孤立的情况下进行,这限制了它们检测组织成分变化的能力。
  • 方法:在这里,我们推导了人类血液中 12 种免疫细胞类型的 DNA 甲基化参考矩阵,并使用流式细胞术计数数据和分选细胞的全基因组亚硫酸氢盐测序数据对其进行了广泛验证。使用这个参考矩阵,我们对来自 22 个不同队列的 23,053 个血液样本进行定向 Stouffer 和固定效应荟萃分析,以全面绘制 12 个免疫细胞部分与常见表型之间的关联。在 4386 个血液样本的单独队列中,我们评估了免疫细胞组分与健康结果之间的关联。
  • 结果:我们的荟萃分析揭示了细胞类型组分与年龄、性别、吸烟和肥胖的许多关联,其中许多关联我们通过单细胞 RNA 测序进行了验证。我们发现,与男性相比,女性的幼稚 T 细胞亚群和调节性 T 细胞亚群较高,而单核细胞、自然杀伤细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞比例则相反。自然杀伤细胞数量的减少与吸烟、肥胖和压力水平有关,而自然杀伤细胞数量的增加则与运动和睡眠有关。对健康结果的分析显示,初始 CD4 + T 细胞和 N 细胞分数的增加与全因死亡风险降低相关,与所有主要流行病学风险因素和基线共病无关。仅使用免疫细胞分数构建的机器学习预测器的全因死亡率 C 指数为 0.69 (95%CI 0.67-0.72),在纳入流行病学危险因素和基线后,该值增加至 0.83 (0.80-0.86)共病。
  • 结论:这项工作提供了一个经过广泛验证的高分辨率血液 DNAm 参考矩阵,该矩阵可免费提供,并用它来生成免疫细胞组分与常见表型(包括健康结果)之间关联的综合图谱。

(~ ̄▽ ̄)~ scnRNA-seq提高RNA-Seq反卷积计算细胞类型的表现

Effective methods for bulk RNA-seq deconvolution using scnRNA-seq transcriptomes . Genome Biol

PAD-GSClassifier第一部分背景

  • 单细胞分辨率的RNA分析技术,包括单细胞和单核RNA测序(scRNA-seq和snRNA-seq,简称scnRNA-seq),可以帮助表征组织的组成并揭示影响关键的细胞在健康组织和疾病组织中均发挥作用。然而,由于高成本和严格的样本采集要求,这些技术的使用在操作上具有挑战性。使用 scnRNA-seq 表征的细胞类型推断批量分析样品的组成的计算反卷积方法可以扩大 scnRNA-seq 的应用范围,但其有效性仍然存在争议
  • 我们对具有已知成分或 scnRNA-seq 估计成分的数据集上的反卷积方法进行了首次系统评估。我们的分析揭示了 scnRNA-seq 10X Genomics 检测中常见的偏差,并说明了准确且适当控制的数据预处理以及方法选择和优化的重要性
  • 此外,我们的结果表明,并发的 RNA-seq 和 scnRNA-seq 配置文件可以帮助提高 scnRNA-seq 预处理和使用它们的反卷积方法的准确性。事实上,我们提出的单细胞 RNA 数量知情反卷积 (SQUID) 方法结合了 RNA-seq 变换和阻尼加权最小二乘反卷积方法,在预测细胞混合物和组织样本的组成方面始终优于其他方法。
  • 我们表明,使用 SQUID 对并发 RNA-seq 和 scnRNA-seq 图谱进行分析可以产生准确的细胞类型丰度估计,并且这种准确性的提高对于识别儿科急性髓系白血病和神经母细胞瘤数据集中的结果预测癌细胞亚克隆是必要的。
  • 这些结果表明,反卷积精度的提高对于使其在生命科学中的应用至关重要。

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Dictys:基于单细胞多组学的动态基因调控网络以剖析发育连续体

Dictys: dynamic gene regulatory network dissects developmental continuum with single-cell multiomics. Nat Methods

美国哈佛医学院病理学系-马萨诸塞州总医院研究所-分子病理学单位和癌症研究中心

  • 基因调控网络(gene regulatory networks, GRN)是细胞功能和身份的关键决定因素,并在发育和疾病过程中动态重新连接。尽管取得了数十年的进步,GRN 推理仍然存在挑战,包括动态重新布线因果推理反馈循环建模上下文特异性
  • 为了应对这些挑战,我们开发了 Dictys,一种动态 GRN 推理和分析方法,利用染色质可及性和基因表达的多组学单细胞测定、上下文特定的转录因子足迹、随机过程网络和单细胞 RNA 的高效概率建模测序读取计数。
  • Dictys 提高了 GRN 重建的准确性和可重复性,并能够对跨发育环境的特定环境和动态 GRN 进行推理和比较分析。 Dictys 的网络分析通过细胞类型特异性和动态 GRN 恢复了对人类血液和小鼠皮肤发育的独特见解。其动态网络可视化能够对发育驱动转录因子及其调节目标进行时间分辨的发现和研究。

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单细胞ATAC测序的基准测试

Systematic benchmarking of single-cell ATAC-sequencing protocols. Nat Biotechnol. full html

  • 通过测序对转座酶可及的染色质进行单细胞测定 (scATAC-seq) 已成为剖析调控环境和细胞异质性的强大工具。然而,对 scATAC-seq 技术之间系统偏差的探索仍然缺乏
  • 在这项研究中,我们使用人外周血单核细胞 (PBMC) 作为参考样本,对 47 个实验中的 8 种 scATAC-seq 方法的性能进行了基准测试,并开发了 PUMATAC(一种通用预处理管道)来处理各种测序数据格式
  • 我们的分析揭示了测序文库复杂性和标记特异性的显着差异,这影响了细胞类型注释、基因型解复用、峰识别、差异区域可访问性和转录因子基序富集。我们的研究结果强调了样本提取、方法选择、数据处理和实验总成本的重要性,为未来的研究提供了宝贵的指导。
  • 最后,我们的数据和分析管道包含 169,000 个 PBMC scATAC-seq 配置文件和用于 scATAC-seq 数据分析的最佳实践代码存储库,这些代码存储库可免费使用,以将基准测试工作扩展到未来的协议。

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(~ ̄▽ ̄)~ BEDwarS:使用嘈杂的参考Signature进行批量基因表达反卷积

BEDwARS: a robust Bayesian approach to bulk gene expression deconvolution with noisy reference signatures. Genome Biol

  • 大量转录组学数据中的差异基因表达可以反映细胞类型内转录丰度的变化和/或细胞类型比例的变化。表达反卷积方法可以帮助区分这些场景。
  • BEDwARS 是一种贝叶斯反卷积方法,旨在解决细胞类型的参考特征与批量转录组图谱背后的相应真实特征之间的差异。
  • BEDwARS 对噪声参考特征更加稳健,并且在估计细胞类型比例和特征方面优于领先的同类方法。
  • 应用 BEDwARS 治疗二氢吡啶脱氢酶缺乏症,发现该疾病的病因可能涉及纤毛病和翻译控制受损。

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基于 Syntelog 的泛基因组提供了对水稻驯化和反驯化的见解

A syntelog-based pan-genome provides insights into rice domestication and de-domestication. Genome Biol

  • 亚洲水稻是世界上种植最广泛的作物之一。人们已经进行了大规模的重测序分析来探索亚洲水稻的驯化和去驯化基因组历史,但水稻的进化仍然存在争议
  • 在这里,我们通过整合和合并基于长读长测序的 74 个高精度基因组,构建了一个基于 Syntelog 的水稻泛基因组,涵盖了 Oryza sativa 和 Oryza rufipogon 的所有生态型和类群。对同源组的分析说明了基因存在和不存在以及单倍型组成方面的亚种差异,并确定了推测从古耿/粳稻渗入到古西安/籼稻或其野生祖先的大量基因组区域,包括几乎所有众所周知的驯化基因和 4.5 -MBP着丝粒跨越块,支持主要水稻亚种的单一驯化事件。杂草稻和栽培稻之间的基因组比较强调了野生基因渗入对杂草稻去驯化综合征出现的贡献。
  • 本工作凸显了类群间渗入在塑造水稻进化多样性和分化中的重要意义,并为利用泛基因组在进化研究中的优势提供了探索性尝试。

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CheckM2:评估微生物基因组质量

CheckM2: a rapid, scalable and accurate tool for assessing microbial genome quality using machine learning. Nat Methods

  • 测序技术和生物信息学工具的进步极大地提高了宏基因组数据中微生物基因组的恢复率。评估宏基因组组装基因组 (MAG) 的质量是下游分析之前的关键步骤。
  • 在这里,我们提出了 CheckM2,这是一种使用机器学习预测 MAG 基因组质量的改进方法。使用合成和实验数据,我们证明 CheckM2 在准确性和计算速度方面均优于现有工具。
  • 此外,CheckM2的数据库可以使用新的高质量参考基因组快速更新,包括仅由单个基因组代表的分类单元。
  • 我们还表明,CheckM2 可以准确预测来自新谱系的 MAG 的基因组质量,即使对于那些基因组大小较小的谱系(例如,Patescibacteria 和 DPANN superphylum)也是如此。
  • CheckM2 提供跨细菌和古菌谱系的准确基因组质量预测,在从 MAG 推断生物学结论时增强信心。

将16S rRNA 和鸟枪法宏基因组学统一为参考树

Greengenes2 unifies microbial data in a single reference tree. Nat Biotechnol. full html

系列研究;思想和GSClassifier有点相似,可以了解下

  • 使用 16S rRNA 和鸟枪法宏基因组学进行的研究通常会产生不同的结果,通常归因于 PCR 扩增偏差。
  • 我们推出 Greengenes2,这是一种参考树(reference tree),它将基因组和 16S rRNA 数据库统一在一个一致的集成资源中
  • 通过将序列插入全基因组系统发育,我们表明,当使用同一棵树进行分析时,从相同样本生成的 16S rRNA 和鸟枪法宏基因组数据在主坐标空间、分类和表型效应大小方面一致。

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(~ ̄▽ ̄)~ 使用 uDance 生成准确、可扩展的系统发育树

Generation of accurate, expandable phylogenomic trees with uDance. Nat Biotechnol

系列研究;思想和GSClassifier有点相似,可以了解下

  • 系统发育树提供了一个框架,用于组织整个生命树的进化历史,并有助于下游的比较分析,例如宏基因组识别。依赖单标记基因(例如 16S rRNA)的方法生成的树的精度有限,涉及数十万个生物体,而使用全基因组数据的方法则无法扩展到大量基因组
  • 我们引入了使用分而治之(divide-and-conquer, uDance)更新树的方法,这种方法使用分而治之的策略来实现可更新的全基因组推理,该策略独立地细化树的不同部分,并且可以以高精度构建现有的树和可扩展性。
  • 通过 uDance,我们使用 387 个标记基因(总计 425 亿个氨基酸残基)推断出约 200,000 个基因组的物种树。

(~ ̄▽ ̄)~ 基于人工智能的皮肤癌决策支持的强化学习模型

A reinforcement learning model for AI-based decision support in skin cancer. Nat Med. full html

了解一下大致的方案

  • 我们以皮肤癌诊断为例,研究了人类偏好是否有可能改善基于人工智能 (AI) 的诊断决策支持
  • 我们根据专家生成的表格使用不一致的奖励和惩罚,平衡各种诊断错误的好处和危害,并使用强化学习来应用这些错误。
  • 与监督学习相比,强化学习模型将黑色素瘤的敏感性从 61.4% 提高到 79.5%(95% 置信区间 (CI):73.5-85.6%),将基底细胞癌的敏感性从 79.4% 提高到 87.1%(95% CI: 80.3-93.9%)。人工智能的过度自信也得到了减少,同时保持了准确性。强化学习使皮肤科医生的正确诊断率提高了 12.0%(95% CI:8.8-15.1%),并将最佳管理决策率从 57.4% 提高到 65.3%(95% CI:61.7-68.9%)。
  • 我们进一步证明,在各种临床场景中,奖励调整强化学习模型和基于阈值的模型优于朴素监督学习。我们的研究结果表明将人类偏好纳入基于图像的诊断算法的潜力。

vamos:使用高效基序集进行可变数量串联重复注释

vamos: variable-number tandem repeats annotation using efficient motif sets. Genome Biol

  • 大约 3% 的人类基因组由可变数量串联重复序列 (variable-number tandem repeats, VNTR) 组成:至少有 6 个碱基的基序阵列。这些基因座具有高度多态性,但当前基于比对断点定义和合并变体的方法并未捕获其全部多样性。
  • 在这里,我们提出了一种方法 vamos:使用高效 Motif Sets 的 VNTR Annotation,而是使用不同水平的基序多样性下的重复组成来注释 VNTR。
  • 当应用于 74 个单倍型解析的人类组装体时,我们使用 vamos 估计每个基因座 7.4-16.7 个等位基因,而基于断点的方法估计每个基因座 4.0-5.5 个等位基因。

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干细胞来源的皮质神经元的形态学和转录组学分析揭示了精神分裂症突触功能障碍的机制

Morphological and transcriptomic analyses of stem cell-derived cortical neurons reveal mechanisms underlying synaptic dysfunction in schizophrenia. Genome Med

  • 背景:精神分裂症的尸检研究一致表明大脑皮层的树突棘减少,但这些缺陷的机制基础仍然未知。最近的全基因组关联研究和外显子组测序研究表明突触基因和过程在精神分裂症的疾病生物学中。
  • 方法:我们通过分化 7 名精神分裂症患者和 7 名健康受试者的 iPSC,生成了人类皮质锥体神经元,量化了不同皮质神经元亚型的树突棘和突触,并进行了转录组研究,以确定精神分裂症中差异调节的基因和异常细胞过程。
  • 结果:表达 III 层标记物 CUX1 的皮质神经元(而不是表达 V 层标记物 CTIP2 的皮质神经元)显示出精神分裂症患者树突棘密度显着降低,这与尸检研究的结果一致。 iPSC 衍生的皮质神经元的转录组实验表明,在全基因组关联和外显子组测序研究中,精神分裂症中差异表达的基因富集了与精神分裂症有关的基因。此外,精神分裂症遗传学研究中涉及的大多数差异表达基因在精神分裂症皮质神经元中的表达水平较低。
  • 差异表达基因的网络分析导致将 NRXN3 鉴定为枢纽基因,后续实验显示精神分裂症神经元中 NRXN3 204 同种型的特异性减少。此外,精神分裂症神经元中 NRXN3 204 同种型的过度表达可挽救皮质神经元中的脊柱和突触缺陷,而健康神经元中 NRXN3 204 的敲低则可复制精神分裂症皮质神经元中的脊柱和突触缺陷。抗精神病药氯氮平增加了精神分裂症皮质神经元中 NRXN3 204 同工型的表达,并挽救了脊柱和突触密度缺陷。
  • 结论:总而言之,我们在 iPSC 衍生的皮层神经元中的发现概括了精神分裂症死后研究中细胞类型特异性的发现,并导致鉴定出调节精神分裂症神经元突触缺陷的 NRXN3 特定亚型。

综述类

激素依赖性癌症的长程基因调控

Long-range gene regulation in hormone-dependent cancer. Nat Rev Cancer

  • 人类基因组被组织成多个结构层,从染色体区域到逐渐更小的子结构,例如拓扑关联域(TAD)和染色质环。这些亚结构统称为长程染色质相互作用 (LRI),在调节基因表达中具有重要作用。 TAD 是基因组中包含一组基因和调控元件的区域,这些基因和调控元件经常相互作用并与其他区域隔离,从而防止广泛的不受控制的 DNA 接触。通过增强子和启动子相互作用在 TAD 内形成的染色质环是有弹性的,允许转录异质性和随机性。在过去的十年中,越来越明显的是,3D 基因组结构(也称为染色质结构)对于许多转录细胞决策至关重要
  • 在这篇综述中,我们深入研究了类固醇受体和 LRI 之间的复杂关系,讨论了类固醇受体如何与这些染色质相互作用并调节这些相互作用。组织核结构的许多过程中的遗传改变通常与激素依赖性癌症的发展有关。对结构蛋白和激素调节网络之间相互作用的更好理解最终可以用于开发改进的癌症治疗方法。

肝细胞癌的监测

Hepatocellular carcinoma surveillance – utilization, barriers and the impact of changing aetiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol

  • 肝细胞癌(HCC)是全球第三大癌症死亡原因。 HCC 监测对于早期发现和治疗至关重要,但只有不到四分之一的 HCC 风险个体接受监测。筛查过程中的多次失败导致监测利用不足,包括患者和医疗保健提供者对疾病的认识有限、知识差距以及难以识别处于危险中的患者。非酒精性脂肪肝病酒精相关性肝病是全球 HCC 相关死亡增长最快的原因,并且与监测的独特障碍有关。特别是,超过三分之一的与非酒精性脂肪性肝病相关的 HCC 患者没有肝硬化,因此根据现行实践指南缺乏 HCC 监测的常规指征。建议每半年进行一次腹部超声测量甲胎蛋白水平用于 HCC 监测,但这种方法对早期 HCC 的敏感性有限,特别是对于肝硬化或肥胖患者。
  • 在这篇综述中,我们讨论了 HCC 监测的现状和剩余的挑战,包括肝病病因学的变化。我们还讨论了提高 HCC 监测利用率和质量的策略。

嫌色肾细胞癌的发病机制和治疗研究进展

Chromophobe renal cell carcinoma. Cancer Cell

  • 嫌色肾细胞癌 (Chromophobe renal cell carcinoma, ChRCC) 是第二常见的变异型肾细胞癌。 ChRCC 在遗传学、基因组学、代谢、细胞起源以及对靶向和免疫治疗的反应方面与透明细胞 RCC (ccRCC) 不同。
  • ChRCC 的发病机制尚不清楚,但目前的数据表明有两种潜在的机制:通过 PTEN 通路突变导致的 mTORC1 过度激活和导致氧化应激的线粒体功能障碍。
  • 虽然已经观察到对酪氨酸激酶和 mTOR 抑制剂的一些反应,但目前还没有批准用于 ChRCC 的具体治疗方法。对免疫疗法的反应通常是有限的。
  • 最近已经确定了涉及先天淋巴细胞/IL-15 和半胱氨酸稳态/铁死亡的靶向途径。

(~ ̄▽ ̄)~ 空间组学的研究现状

The dawn of spatial omics. Science. full pdf

  • 正如单细胞测序彻底改变了生物学的许多领域一样,空间“组学”(即在完整组织样本上原位测量分子参数)也将推动新一代的科学发现。现在,大量新技术可以对基因和蛋白质表达、基因突变、表观遗传标记、染色质结构和基因组组织进行空间分析。这些方法大多数可以追溯到免疫组织化学和原位杂交等传统技术,或者通过将空间坐标转换为序列条形码来利用下一代测序的通量。空间组学技术的分辨率、灵敏度和通量水平截然不同。在易于采用、与不同样品类型的兼容性、商业可用性、前期投资和每个样品的成本方面也存在很大差异。在这样一个丰富且不断发展的领域,选择最好的技术来解决特定的生物挑战——仔细权衡每项技术的优缺点——至关重要
  • 空间分子分析领域在过去几年中已经成熟。目前的 RNA 分析技术可以对厘米级样品的基因表达进行空间测量——在许多情况下,可以达到单细胞分辨率。靶向方法可以量化数千个转录本,包括丰度非常低的转录本,而非靶向方案则提供全转录组分析,甚至可以检测基因亚型和突变,其覆盖范围接近分解的单细胞方法。基于质谱或荧光成像的多重免疫组织化学方案同样可用于分析各种样品中的数十至数百种蛋白质标记。最近的研究报告了恢复其他类型分子信息的其他方法,包括数千个基因座的基因组组织的空间分析、开放染色质和表观遗传标记以及非靶向原位 DNA 测序。同时捕获多个信息源的多组学技术也正在变得可用。随着这些方法变得更加可靠和广泛采用,越来越明显的是,空间组学将为阐明许多生物学问题做出重大贡献,从肿瘤学(例如肿瘤异质性和微环境的研究)到神经科学等领域都有突出的例子和机体发育。
  • 空间组学领域未来的发展趋势需要在三个主要领域:(i)多组学,其定义为同时测量不同参数(例如DNA、RNA和蛋白质); (ii) 增加准入和民主化,技术变得更容易获得、更可靠和更强大; (iii) 改进的分析框架。随着技术的不断发展,有必要更加关注数据分析和实验设计。空间组学技术已经可以在一次实验中生成数TB的数据,这给数据处理、分析和可视化带来了巨大的挑战。样本复制、研究设计和批次校正的统计方法和指南也落后,尽管它们正在迅速发展。最后,随着未来的不断临近,我们预见空间组学将有可能向三维空间组学(对整个器官甚至生物体进行操作)和时空组学(在体内进行多次测量)发展,从而进一步增强其强大和实用性,成为生物学工具箱中令人兴奋的工具。

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流行病学类

补充叶酸预防神经管缺陷:美国预防服务工作组的最新证据报告和系统审查

Folic Acid Supplementation to Prevent Neural Tube Defects: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA

  • 重要性:神经管缺陷是美国最常见的出生缺陷之一。
  • 目的:回顾有关补充叶酸预防神经管缺陷的益处和危害的新证据,为美国预防服务工作组提供信息。
  • 证据审查:来源包括 PubMed、Cochrane 图书馆、Embase 和 2015 年 7 月 1 日至 2021 年 7 月 2 日的试验登记处;监测截至 2023 年 2 月 10 日。两名研究人员独立审查了高度发达国家的英语随机研究和非随机队列研究,这些研究的重点是使用叶酸补充剂来预防受神经管缺陷影响的妊娠;方法学质量经过双重独立评估。
  • 结果:12 项观察性研究(在 13 份出版物中报告)符合本次有限更新的条件 (N = 1 244 072)。其中,3 项研究 (n = 990 372) 报告了补充叶酸对神经管缺陷的影响。就危害而言,有 9 项研究符合资格:1 项随机临床试验 (n = 431) 报告了双胎分娩的差异,7 项观察性研究 (n = 761 125) 报告了自闭症谱系障碍的发生率,以及 1 项观察性研究 (n = 429) 004)报道了母体癌症。本次更新中新发现的两项队列研究和一项病例对照研究报告了叶酸补充剂与神经管缺陷之间的关联 (n = 990 372)。一项队列研究报告,怀孕前(调整后相对风险 [aRR],0.54 [95% CI,0.31-0.91])、怀孕期间(aRR,0.62 [95% CI,0.39-0.97])、怀孕前+怀孕期间(aRR,0.49 [95% CI,0.29-0.83])补充叶酸可显着降低神经管缺陷的风险,但这种关联仅发生在所研究的 2 个时期中的较晚一个时期(2006-2013 年,而不是 1999-2005 年) 。总体而言,没有报告其他具有统计意义的显着益处。没有研究报告与怀孕相关的叶酸暴露相关的统计显着危害(多胎妊娠、自闭症和母体癌症)。
  • 结论和相关性:来自观察性研究的新证据提供了补充叶酸对于预防神经管缺陷的益处的额外证据,并且没有证据表明与多胎妊娠、自闭症或母体癌症相关的危害。新证据与之前审查的有关益处和危害的证据一致。

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