前沿快讯 第29期 寿命控制转录程序的跨物种保守性等
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前言

本文是前沿快讯的第29期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

寿命控制的转录程序

Distinct longevity mechanisms across and within species and their association with aging. Cell

美国哈佛医学院布莱根妇女医院医学系遗传学系、博德研究所的Vadim N. Gladyshev团队

没想到相关的研究现在才进行。意料之外。

  • 寿命在物种内和物种间各不相同,但寿命控制的一般原则仍不清楚
  • 在这里,我们对 41 种哺乳动物进行了多组织 RNA-seq 分析,确定了长寿特征并检查了它们与衰老转录组生物标志物的关系,并建立了延长寿命的干预措施。
  • 一项综合分析揭示了物种内和物种间共有的长寿机制,包括下调的 Igf1 和上调的线粒体翻译基因,以及独特的特征,例如对先天免疫反应和细胞呼吸的不同调节
  • 长寿物种的特征与年龄相关的变化呈正相关,并富含进化上古老的必需基因,参与蛋白水解和 PI3K-Akt 信号传导。相反,延长寿命的干预措施抵消了衰老模式,并影响了更年轻的、富含能量代谢的可变基因。已识别的生物标志物揭示了长寿干预措施,包括 KU0063794,它延长了小鼠的寿命和健康寿命。
  • 总的来说,这项研究揭示了物种内和物种间普遍和独特的寿命调节策略,并提供了发现长寿干预措施的工具。

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铁死亡监测独立于 GPX4 且受性激素的差异调节

Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones. Cell

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心Cell Biology Program的Xuejun Jiang

  • Ferroptosis 是一种由铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡过程,与多种疾病有关。抑制铁死亡有两种主要的监测机制:一种由谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 介导,它催化磷脂过氧化物的还原,另一种由酶介导,如 FSP1,产生具有自由基捕获抗氧化活性的代谢物。
  • 在这项研究中,通过全基因组 CRISPR 激活筛选,然后进行机制研究,我们将磷脂修饰酶 MBOAT1 和 MBOAT2 鉴定为铁死亡抑制剂。 MBOAT1/2 通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡,引人注目的是,它们的铁死亡监测功能独立于 GPX4 或 FSP1
  • MBOAT1 和 MBOAT2 分别被性激素受体转录上调,即雌激素受体 (ER) 和雄激素受体 (AR)。 ER 或 AR 拮抗剂与铁死亡诱导的组合可显着抑制 ER+ 乳腺癌和 AR+ 前列腺癌的生长,即使肿瘤对单药激素疗法有耐药性。

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NLRP12-PANoptosome 响应血红素和 PAMPs 激活 PANoptosis 和病理学

NLRP12-PANoptosome activates PANoptosis and pathology in response to heme and PAMPs. Cell

  • 细胞溶质先天免疫传感器对宿主防御至关重要,并形成复合物,如炎症小体和 PANoptosome,可诱导炎症细胞死亡。传感器 NLRP12 与传染病和炎症性疾病有关,但其激活触发因素以及在细胞死亡和炎症中的作用仍不清楚
  • 在这里,我们发现 NLRP12 驱动炎性小体和 PANoptosome 激活、细胞死亡,以及响应血红素加 PAMP 或 TNF 的炎症。 TLR2/4 介导的信号通过 IRF1 诱导 Nlrp12 表达,这导致炎性体形成以诱导 IL-1β 和 IL-18 的成熟。炎症小体还作为更大的 NLRP12-PANoptosome 的组成部分,通过 caspase-8/RIPK3 驱动炎症细胞死亡。 Nlrp12 的删除保护小鼠免受急性肾损伤和溶血模型中的致死率。
  • 总体而言,我们将 NLRP12 鉴定为血红素加 PAMPs 介导的全细胞凋亡、炎症和病理学的必需细胞溶质传感器,表明 NLRP12 和该通路中的分子是溶血性和炎症性疾病的潜在药物靶点。

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CDK2 抑制的快速适应暴露了内在的细胞周期可塑性

Rapid adaptation to CDK2 inhibition exposes intrinsic cell-cycle plasticity. Cell

似乎相对普通的发现?

  • CDK2 是一种核心细胞周期激酶,可磷酸化许多底物以推动细胞周期的进展。 CDK2 在多种癌症中过度活化,因此是一个有吸引力的治疗靶点。
  • 在这里,我们在临床开发中使用了几种 CDK2 抑制剂来研究临床前模型中的 CDK2 底物磷酸化、细胞周期进程和药物适应性。尽管已知 CDK1 可补偿 Cdk2−/− 小鼠中 CDK2 的丢失,但 CDK2 的急性抑制并非如此。抑制 CDK2 后,细胞表现出底物磷酸化的快速丧失,并在数小时内反弹。 CDK4/6 活性通过维持 Rb1 过度磷酸化、活性 E2F 转录和细胞周期蛋白 A2 表达来支持 CDK2 的抑制并维持增殖程序,从而在药物存在的情况下重新激活 CDK2。
  • 我们的结果增强了我们对 CDK 可塑性的理解,并表明可能需要同时抑制 CDK2 和 CDK4/6 来抑制对目前正在临床评估中的 CDK2 抑制剂的适应。

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一种功能组引导的小分子适体方法

A functional group–guided approach to aptamers for small molecules. Science

美国哥伦比亚大学欧文医学中心医学系的Kyungae Yang/Milan N. Stojanovic团队

有点抽象,但很重要

  • 适体受体(Aptameric receptors)是重要的生物传感器成分,但我们识别它们的能力取决于目标结构。
  • 我们分析了小分子上各个功能基团对 27 个靶-适体对结合的贡献,确定了受体分离的潜在障碍——例如,空间位阻功能基团之间的负协同性。
  • 为了增加重要目标(例如亮氨酸和伏立康唑)适体分离的可能性,之前的多次选择尝试都失败了,我们设计了量身定制的策略,重点是克服成功选择的个体结构障碍。这种方法使我们能够超越标准化协议,进入功能组引导的搜索,依靠目标受体及其类似物共有的序列作为可能在其中可能找到有用试剂的巨大寡核苷酸空间区域的锚点

Sonic Hedgehog信号调节神经元初级纤毛的节律性变化从而影响昼夜节律

Rhythmic cilia changes support SCN neuron coherence in circadian clock. Science

  • 视交叉上核 (suprachiasmatic nucleus, SCN) 通过细胞间耦合驱动生物钟一致性,从而抵抗环境扰动。
  • 我们发现初级纤毛是 SCN 神经元之间的细胞间耦合所必需的,以维持小鼠内部时钟的稳健性。产生神经调节素 S (NMS) 的神经元中的纤毛在丰度和长度上表现出明显的昼夜节律性。 NMS 神经元中纤毛发生的遗传消融使内部时钟在时差条件下发生快速相移。
  • 纤毛缺陷型 SCN 切片中单个神经元的昼夜节律在外部扰动后失去了连贯性。有节奏的纤毛变化驱动Sonic Hedgehog (Shh) 信号和时钟基因表达的振荡。 NMS 神经元中 Shh 信号的失活表型复制了纤毛消融的效果。因此,SCN 中的纤毛-Shh 信号有助于细胞间耦合。

基于MRI和GWAS探索心脑联系的遗传基础

Heart-brain connections: Phenotypic and genetic insights from magnetic resonance images. Science

大佬们从我未曾设想的角度展开了研究 Σ( ° △ °|||)︴ 了解一下4w名受试者的临床基线(特别是种族和年龄);了解GWAS分析中混杂因素的控制方案。

  • 越来越多的证据表明心脏健康与大脑健康之间存在密切关系,心血管疾病可能导致脑部疾病,例如中风、痴呆和认知障碍。磁共振成像 (MRI) 是一种有价值的工具,可用于评估心脏和大脑,为各种临床结果生成生物标志物和内表型。然而,尽管最近分别对心脏和大脑 MRI 衍生特征进行了大规模分析,但很少有研究探索多器官 MRI 检查心脑连接和识别共同遗传效应的潜力心脏和大脑之间的结构和功能联系仍不清楚
  • 使用来自超过 40,000 名受试者的多器官 MRI 和遗传数据,我们旨在量化心脏和大脑之间的器官间联系并识别潜在的遗传变异。具体而言,我们分析了 6 个类别的 82 个心脏和主动脉 MRI 衍生特征:左心室和右心室、左心房和右心房以及升主动脉和降主动脉,以及 458 个测量结构和功能的大脑 MRI 特征。
  • 在控制了各种协变量后,我们发现在所研究的所有成像模式中,心脏 MRI 特征与大脑明显相关。我们观察到大脑灰质形态、白质微观结构和功能网络的多种关联模式。例如,我们发现心脏的左心室与大脑白质束的微观结构指标具有最强的相关性,这表明不良的心脏特征与较差的白质微观结构有关。
  • 我们基于心脏 MRI 特征的全基因组关联分析确定了 80 个相关基因组位点 (P < 6.09 × 10-10)。我们进行了性别特异性分析,发现遗传对心脏结构和功能的影响在两性之间高度一致。此外,我们对这些基因组位点中先前报道的遗传结果进行了系统搜索,发现心脏 MRI 特征具有共同的遗传影响,并与心脏和脑部疾病以及复杂特征共定位。
  • 我们确定了心脏 MRI 特征与各种大脑复杂特征和疾病(如中风、饮食失调、精神分裂症、认知功能和心理健康特征)之间的遗传相关性。例如,不利的心肌壁厚度状况与中风呈正相关。我们进一步使用双样本孟德尔随机化来探索心脏和大脑之间的因果遗传联系,我们的研究结果表明不良心脏特征对精神疾病和抑郁症等多种脑部疾病具有遗传因果影响。
  • 这项研究加深了我们对心脑联系及其遗传基础的理解。我们观察到这两个器官的 MRI 测量值相互关联,这与各种身体测量值、共同的风险因素和成像混杂因素无关。我们还发现了心脏结构和功能与大脑临床终点之间的遗传共定位和相关性,表明不良的心脏指标可能对大脑异常和脑部疾病的风险有影响。通过从多器官的角度了解人类健康,我们或许能够改善疾病风险预测和预防,并减轻一种器官疾病对可能处于危险中的其他器官的负面影响。

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睡眠对于巩固气味记忆和重塑嗅觉突触是必需的

Sleep is required to consolidate odor memory and remodel olfactory synapses. Cell

通过运动状态判断线虫是否在睡眠吗 (ฅ´ω`ฅ)

  • 具有复杂神经系统的动物需要睡眠来巩固记忆和重塑突触。在这里,我们表明,虽然秀丽隐杆线虫神经系统的神经元数量有限,但睡眠对于这两个过程都是必需的。此外,尚不清楚在任何系统中,睡眠是否会与经验协同改变特定神经元之间的突触,以及这是否最终会影响行为
  • C. elegans 神经元具有定义的连接和对行为的详细描述的贡献。我们发现,间隔气味训练和训练后睡眠会诱发长期记忆。记忆巩固而非获取需要一对中间神经元,即 AIY,它们在寻找气味的行为中发挥作用。在巩固记忆的蠕虫中,需要睡眠和气味调节来减少 AWC 化学感觉神经元和 AIY 之间的抑制性突触连接。
  • 因此,我们在一个活的有机体中证明,在训练后立即发生的事件需要睡眠来驱动记忆巩固和改变突触结构。

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肿瘤内转录异质性的标志

Hallmarks of transcriptional intratumour heterogeneity across a thousand tumours. Nature

了解一下方法学!

  • 每个肿瘤都包含不同的细胞状态,这些状态是肿瘤内异质性 (ITH) 的基础,这是癌症治疗的核心挑战。数十项最近的研究已经开始通过单细胞 RNA 测序来描述 ITH,但每项研究通常只描述了少数肿瘤,并提供了转录 ITH 的狭隘观点。
  • 在这里,我们整理、注释和整合来自 77 项不同研究的数据,以揭示涵盖 24 种肿瘤类型1,163 个肿瘤样本的转录 ITH 模式。在恶性细胞中,我们确定了 41 个共有元程序,每个元程序由数十个基因组成,这些基因在许多肿瘤的细胞亚群中协调上调。元程序涵盖多种细胞过程,包括我们映射到转录 ITH 的 11 个标志的通用(例如,细胞周期和压力)和谱系特定模式。
  • 大多数癌细胞的元程序与在非恶性上皮细胞中发现的那些相似,这表明很大一部分恶性 ITH 程序甚至在肿瘤发生之前就已经发生变化,反映了它们起源细胞的生物学特性。我们进一步将元程序分析扩展到六种常见的非恶性细胞类型,并利用它们来绘制肿瘤微环境中的细胞间相互作用图。
  • 总之,我们已经组装了一个全面的泛癌单细胞 RNA 测序数据集,可通过 Curated Cancer Cell Atlas 网站获得,并利用该数据集对转录 ITH 进行系统表征。

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pre-60S 粒子通过核孔复合体的核输出

Nuclear export of pre-60S particles through the nuclear pore complex. Nature

  • 核孔复合体 (NPC) 是双向门,它介导大分子或其组件在细胞核和细胞质之间的交换。核糖体亚基、60S 前和 40S 前颗粒的组装中间体是 NPC 最大的货物之一,这些巨大核糖核蛋白的出口需要许多出口因素。
  • 在这里,我们报告了困在酵母 NPC 通道中的 pre-60S颗粒的冷冻电子显微镜结构。除了已知的装配因子外,该结构中还包含具有导出功能的多个因子。这些因素通常与 pre-60S的柔性区域或亚基界面结合,并实际上形成许多 NPC 结合的锚点。通过与来自 NPC 的各种核孔蛋白的苯丙氨酸-甘氨酸 (FG) 重复相互作用,这些因素共同促进了 pre-60S 通过 NPC 的中央 FG 重复网络。
  • 此外,对 NPC 内 pre-60S 的轴向和径向分布的计算机分析表明,单个 NPC 最多可以同时吸收四个 pre-60S ,并且 pre-60S 在靠近 NPC 的内环区域富集NPC 的壁,溶剂暴露表面面向核孔的中心。
  • 我们的数据表明了通过 NPC 输出 pre-60S 的易位模型。

广谱KRAS抑制剂治疗肿瘤

Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature

  • KRAS 是癌症中最常见的突变蛋白之一,直接抑制其功能的努力已经持续了几十年。其中最成功的是共价等位基因特异性抑制剂的开发,这些抑制剂将 KRAS G12C 捕获在其非活性构象中并抑制患者的肿瘤生长。非活性状态选择性抑制是否可用于治疗靶向非 G12C KRAS 突变体仍在研究中
  • 在这里,我们报告了一种非共价抑制剂的发现和表征,该抑制剂优先结合并以高亲和力结合 KRAS 的非活性状态,同时保留 NRAS 和 HRAS。尽管仅限于少数几个氨基酸,但 RAS 亚型 GTPase 结构域的进化差异足以赋予 KRAS 选择性正构和变构限制。该抑制剂阻断核苷酸交换以阻止野生型 KRAS 和广泛的 KRAS 突变体的激活,包括 G12A/C/D/F/V/S、G13C/D、V14I、L19F、Q22K、D33E、Q61H、K117N和 A146V/T。下游信号传导和增殖的抑制仅限于携带突变 KRAS 的癌细胞,药物治疗抑制了小鼠 KRAS 突变肿瘤的生长,而不会对动物体重产生不利影响。
  • 我们的研究表明,大多数 KRAS 癌蛋白在癌细胞中的活性状态和非活性状态之间循环,并且依赖于核苷酸交换来激活。 Pan-KRAS 抑制剂,例如本文所述的抑制剂,具有广泛的治疗意义,值得对 KRAS 驱动的癌症患者进行临床研究。

髓鞘功能障碍驱动阿尔茨海默病模型中的淀粉样蛋白-β沉积

Myelin dysfunction drives amyloid-β deposition in models of Alzheimer’s disease. Nature

  • 阿尔茨海默病 (AD) 是痴呆症的主要原因,其发病率随着年龄的增长而迅速增加,但为何年龄成为主要危险因素仍知之甚少。脑老化会影响少突胶质细胞和髓鞘的结构完整性,后者与继发性神经炎症相关。由于少突胶质细胞支持轴突能量代谢和神经元健康,我们假设髓鞘完整性的丧失可能是神经元淀粉样蛋白-β (Aβ) 沉积的上游风险因素,这是 AD 的中枢神经病理学标志。
  • 在这里,我们确定髓鞘功能障碍和脱髓鞘损伤的遗传途径是 AD 小鼠模型中淀粉样蛋白沉积的有效驱动因素。从机制上讲,髓鞘功能障碍导致 Aβ 生成机制在轴突肿胀内积聚,并增加皮质淀粉样前体蛋白的裂解。令人惊讶的是,具有功能失调髓鞘的 AD 小鼠缺乏聚集斑块的小胶质细胞,尽管它们的数量总体上有所增加。
  • 具有髓鞘缺陷的 AD 小鼠模型的大量和单细胞转录组学表明,伴随诱导高度相似但不同的疾病相关小胶质细胞特征分别特定于髓鞘损伤和淀粉样斑块。尽管诱导成功,但通常清除淀粉样蛋白斑块的淀粉样蛋白病相关小胶质细胞 (DAM) 显然会转移到附近的髓鞘损伤。
  • 我们的数据提出了一种工作模型,其中髓鞘的年龄依赖性结构缺陷直接或间接促进 Aβ 斑块形成,因此是上游 AD 风险因素。改善少突胶质细胞健康和髓鞘完整性可能是延缓 AD 发展和减缓进展的有前途的目标。

原位肿瘤阵列揭示癌症免疫的早期环境控制

In situ tumour arrays reveal early environmental control of cancer immunity. Nature

  • 肿瘤的免疫表型是其对免疫疗法反应的关键预测因子。对检查点封锁有反应的患者通常会出现被 T 细胞高度浸润的免疫炎症肿瘤。然而,并非所有发炎的肿瘤都对治疗有反应,在缺乏 T 细胞(免疫沙漠)或在空间上将 T 细胞排除在肿瘤病变周围(免疫排除)的肿瘤中,反应率甚至更低。尽管这些肿瘤免疫表型在患者中很重要,但由于原位追踪这些特征的技术困难,人们对其发展、异质性或动力学知之甚少。
  • 在这里,我们介绍基于微孔的皮肤肿瘤阵列 (skin tumour array by microporation, STAMP) ——一种将高通量延时成像与肿瘤阵列的下一代测序相结合的临床前方法。STAMP 可以成功地将原位(黑色素瘤)或异位(乳腺癌、胰腺癌、肺癌和结肠癌)肿瘤细胞系植入皮肤。使用 STAMP,我们在体内跟踪了数千个阵列肿瘤的发展,以表明肿瘤免疫表型和结果在相邻肿瘤之间存在差异,并且受肿瘤微环境内的局部因素控制
  • 特别是,成纤维细胞和单核细胞将 T 细胞募集到肿瘤核心中支持 T 细胞细胞毒活性和肿瘤排斥。肿瘤免疫表型随时间变化,早期转化为免疫炎症表型预示着自发或治疗诱导的肿瘤排斥反应。
  • 因此,STAMP 捕捉了肿瘤排斥的空间、细胞和分子成分的动态关系,并有可能将治疗概念转化为成功的临床策略。

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神经氨酸酶单克隆抗体 FNI9 具有广谱抗流感病毒作用

A pan-influenza antibody inhibiting neuraminidase via receptor mimicry. Nature

转化潜力巨大。自然产生的神经氨酸酶中和抗体的有效性已经得到不少验证,作者通过研制疫苗进一步。

  • 快速进化的甲型流感病毒 (IAV) 和乙型流感病毒 (IBV) 是反复发生下呼吸道感染的主要原因。目前的流感疫苗主要针对高度可变的血凝素头部区域引发抗体,其有效性受到病毒漂移和次优免疫反应的限制。
  • 在这里,我们描述了一种靶向神经氨酸酶的单克隆抗体 FNI9,它能有效抑制所有第 1 组和第 2 组 IAV 以及 Victoria/2/87 样、Yamagata/16/88 样和祖先 IBV 的酶活性。 FNI9 广泛中和季节性 IAV 和 IBV,包括在 245 位带有 N-聚糖的免疫逃避 H3N2 毒株,并在与抗血凝素干细胞定向抗体结合时显示出协同活性
  • 结构分析表明,FNI9 重链互补决定区 3 中的 D107 模拟唾液酸羧基与神经氨酸酶催化位点的三个高度保守的精氨酸残基(R118、R292 和 R371)的相互作用。 FNI9 对小鼠的致命 IAV 和 IBV 感染表现出有效的预防活性。
  • FNI9 单克隆抗体前所未有的广度和效力支持其开发用于预防季节性和大流行性病毒引起的流感疾病。

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专业知识增加了人类游戏玩法的计划深度

Expertise increases planning depth in human gameplay. Nature

纽约大学神经科学中心和心理学系、普林斯顿大学计算机科学系的 Bas van Opheusden 团队

不太理解这个研究

  • 人类智能的一个标志是能够规划未来的多个步骤。尽管进行了数十年的研究 ,但熟练的决策者是否比新手提前计划了更多步骤仍然存在争议。传统上,规划专业知识的研究使用国际象棋等棋盘游戏,但这些游戏的复杂性对规划深度的定量估计构成了障碍。相反,认知科学中的常见规划任务通常具有较低的复杂性,并且对任何参与者可以规划的深度施加了上限。
  • 在这里,我们调查复杂棋盘游戏的专业知识,为熟练的玩家提供充分的机会进行深入计划。我们使用模型拟合方法表明可以使用基于启发式搜索的计算认知模型来捕获人类行为。为了验证这个模型,我们预测了人类的选择、反应时间和眼球运动。我们还进行了图灵测试和重建实验。使用该模型,我们找到了通过实验室和大规模移动数据方面的专业知识增加规划深度的有力证据。专家们更准确地记忆和重建棋盘特征。
  • 使用复杂的任务与精确的行为建模相结合可能会扩展我们对人类规划的理解,并有助于弥合人工智能进步的差距。

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轴丝结构揭示机械调节和疾病机制

Axonemal structures reveal mechanoregulatory and disease mechanisms. Nature

  • 活动纤毛和鞭毛在细胞表面有节奏地跳动,为液体流动提供动力,并使精子和单细胞真核生物能够游动。在人类中,纤毛运动缺陷可导致男性不育和称为原发性纤毛运动障碍 (PCD) 的先天性疾病,其中纤毛清除粘液的能力受损会导致慢性呼吸道感染。纤毛运动由轴丝产生,轴丝是一种由微管、ATP 驱动的动力蛋白马达和调节复合物组成的分子机器。迄今为止,轴丝的大小和复杂性阻碍了原子模型的发展,阻碍了理解其功能的努力。
  • 在这里,我们利用人工智能支持的结构预测和冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 的最新发展来确定藻类莱茵衣藻鞭毛人类呼吸纤毛的 96 纳米轴丝模块化重复结构。我们的原子模型提供了对轴丝的保护和专业化、动力蛋白与其调节器之间的相互联系以及维持轴丝周期性的机制的见解。机械调节复合物及其相关轴丝动力蛋白马达的相关构象变化为长期假设的机械转导途径调节纤毛运动提供了一种机制。
  • 来自四个 PCD 患者的呼吸纤毛双联体微管结构揭示了个体对接因子的缺失如何选择性地根除周期性重复结构。

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肿瘤前期的确定性进化和严格选择

Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia. Nature

美国加利福尼亚州斯坦福大学医学院医学系、遗传学系、生物医学数据科学系、癌症研究所

肿瘤早期分子变化与进化。了解一下方法学。 本研究是否未充分考虑TME的影响?

  • 人类肿瘤发生过程中的最早事件,虽然特征不明确,但可能为恶性肿瘤检测和预防提供线索。
  • TP53 是胃癌中常见的早期事件。在这里,我们在人胃类器官中通过 TP53 双等位基因失活模拟隐匿性癌前病变。使用超过 2 年的多个克隆衍生培养物中的实验进化建立了这种起始遗传损伤与产生的表型之间的因果关系。 TP53 缺失引起进行性非整倍体,包括胃癌中普遍存在的拷贝数改变和结构变异,具有明显的优先顺序。TP53 缺陷胃类器官的纵向单细胞测序同样表明恶性转录程序的进展。
  • 此外,使用表达的细胞条形码进行高通量谱系追踪证明了可重复的动态,由此最初罕见的具有共享转录程序的亚克隆反复获得克隆优势。这个强大的实验进化平台揭示了癌前上皮类器官的严格选择、克隆干扰和显着程度的表型趋同
  • 这些数据暗示了肿瘤发生最早阶段的可预测性,并显示了恶性转化的进化限制和障碍,对早期检测和拦截侵袭性、基因组不稳定的肿瘤具有重要意义。

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位点特异性 R 环诱导 CGG 重复收缩和脆性 X 基因再激活

Site-specific R-loops induce CGG repeat contraction and fragile X gene reactivation. Cell

  • 在这里,我们描述了一种通过招募内源性修复机制来纠正脆性 X 综合征 (FXS) 遗传缺陷的方法。作为自闭症谱系障碍的主要原因,FXS 是由先天性三核苷酸 (CGG) 重复扩增引起的 FMR1 表观遗传沉默引起的。
  • 通过研究有利于 FMR1 重新激活的条件,我们发现 MEK 和 BRAF 抑制剂可在细胞模型中诱导强烈的重复收缩和完全 FMR1 重新激活。我们将这一机制追溯到 DNA 去甲基化和位点特异性 R 环,这是重复收缩所必需和充分的。包括去甲基化、从头 FMR1 转录和 R 环形成在内的正反馈循环导致内源性 DNA 修复机制的募集,然后驱动长 CGG 重复序列的切除。重复收缩是 FMR1 特有的,可以恢复 FMRP 蛋白的产生。
  • 因此,我们的研究确定了未来治疗 FXS 的潜在方法。

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兔和小鼠的时间对齐沙漏原肠胚模型

Time-aligned hourglass gastrulation models in rabbit and mouse. Cell

  • 沙漏模型描述了同一门内的物种在发育过程中趋同于相似的身体计划;然而,哺乳动物中这种现象背后的分子机制仍然知之甚少
  • 在这里,我们比较了兔子和小鼠的时间分辨分化轨迹,以在单细胞分辨率下重新审视该模型。我们使用在妊娠 6.0 天和 8.5 天之间采样的数百个胚胎模拟原肠胚形成动力学,并使用时间分辨单细胞分化流分析框架比较物种。
  • 我们发现 E7.5 趋向于相似的细胞状态组成,这得到 76 种转录因子的定量保守表达的支持,尽管周围的滋养层和下胚层信号传导存在差异。然而,我们观察到一些谱系的规范时间发生了显着变化,原始生殖细胞程序出现了分歧,这在兔子中不会激活中胚层基因。
  • 时间分化模型的比较分析为研究哺乳动物原肠胚形成动力学的演变提供了基础。

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补体C5-吞噬细胞与抗念珠菌免疫

C5a-licensed phagocytes drive sterilizing immunity during systemic fungal infection. Cell

  • 系统性念珠菌病是一种常见的、死亡率高的院内真菌感染。出乎意料的是,它已成为抗补体 C5 靶向单克隆抗体治疗的并发症,表明 C5 在抗真菌免疫中的关键地位。我们将补体系统基因的转录确定为在念珠菌病患者中诱导的最重要的生物学途径,并可预测念珠菌血症。
  • 从机制上讲,C5a-C5aR1 通过刺激感染组织中的吞噬细胞效应功能和 ERK 和 AKT 依赖性存活,促进系统性念珠菌病小鼠模型中的真菌清除和宿主存活。 C5ar1 消融重新连接了 mTOR 下游的巨噬细胞代谢,促进了它们的凋亡并通过肾损伤提高了死亡率。除了肝细胞来源的 C5 外,吞噬细胞本身产生的局部 C5 也为抗真菌保护提供了关键底物。较低的血清 C5a 浓度或降低白细胞 C5 表达的 C5 多态性与不良患者预后独立相关。
  • 因此,局部的、吞噬细胞衍生的 C5 生产许可吞噬细胞抗菌功能,并在全身性真菌感染期间赋予先天保护。

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Spns2 介导的 1-磷酸鞘氨醇转运的结构和功能洞察

Structural and functional insights into Spns2-mediated transport of sphingosine-1-phosphate. Cell

  • Sphingosine-1-phosphate (S1P) 是一种重要的信号鞘脂,可调节免疫系统、血管生成、听觉功能以及上皮和内皮屏障的完整性。 Spinster 同系物 2 (Spns2) 是一种 S1P 转运蛋白,可输出 S1P 以启动脂质信号级联反应。调节 Spns2 活性可能有利于癌症、炎症和免疫疾病的治疗。然而,Spns2 的转运机制及其抑制仍不清楚。
  • 在这里,我们展示了脂质纳米圆盘中人类 Spns2 的六个低温电子显微镜结构,包括两个连接内向和外向状态的功能相关的中间构象,以揭示 S1P 传输循环的结构基础。功能分析表明 Spns2 通过促进扩散输出 S1P,这是一种不同于其他 MFS 脂质转运蛋白的机制。最后,我们表明 Spns2 抑制剂 16d 通过将 Spns2 锁定在面向内的状态来减弱传输活动。
  • 我们的工作阐明了 Spns2 介导的 S1P 转运并有助于开发先进的 Spns2 抑制剂。

SWI/SNF 亚基的有丝分裂书签

Mitotic bookmarking by SWI/SNF subunits. Nature

  • 对于启动和维持分化状态的细胞,有必要通过有丝分裂将这种状态的“记忆”传递给子细胞。哺乳动物开关/蔗糖不可发酵 (SWI/SNF) 复合物(也称为 Brg1/Brg 相关因子BAF)通过调节染色质结构来调节基因表达来控制细胞身份,但它们是否参与细胞命运记忆不清楚
  • 在这里,我们提供证据表明 SWI/SNF 的亚基充当有丝分裂书签以在细胞分裂期间保护细胞身份。 SWI/SNF 核心亚基 SMARCE1 和 SMARCB1 从增强子中移出,但在有丝分裂期间与启动子结合,我们表明这种结合是有丝分裂退出后结合基因的适当重新激活所必需的。
  • 在小鼠胚胎干细胞的单次有丝分裂期间消融 SMARCE1 足以破坏基因表达,损害几个已建立的书签在其目标子集中的占用并导致异常的神经分化。
  • 因此,SWI/SNF 亚基 SMARCE1 具有有丝分裂标记作用,并且对于转录重编程期间的可遗传表观遗传保真度至关重要。

胺嗅觉受体的结构基础

Structural basis of amine odorant perception by a mammal olfactory receptor. Nature

  • 气味被两个 G 蛋白偶联受体家族、气味受体和微量胺相关受体 (TAAR) 检测为哺乳动物鼻腔上皮细胞中的气味。 TAARs 出现在有颌鱼和无颌鱼的分歧之后,并且包含一个大型单系受体家族,这些受体识别挥发性胺气味剂以引发种内和种间先天行为,例如吸引和厌恶。
  • 在这里,我们报告了小鼠 TAAR9 (mTAAR9) 和 mTAAR9–Gs 或 mTAAR9–Golf 三聚体与 β-苯乙胺、N,N-二甲基环己胺或亚精胺复合物的冷冻电子显微镜结构。 mTAAR9 结构包含一个深而紧密的配体结合口袋,装饰有保守的 D3.32W6.48Y7.43 基序,这对于胺气味识别至关重要。在 mTAAR9 结构中,激动剂诱导的受体激活需要连接 N 末端和 ECL2 的独特二硫键。
  • 我们确定了 TAAR 家族成员用于检测单胺和多胺的关键结构基序,以及负责识别相同气味化学物质的不同 TAAR 成员的共享序列。我们通过结构表征和突变分析阐明了 mTAAR9 与 Gs 和 Golf 偶联的分子基础。
  • 总的来说,我们的结果为胺嗅觉受体的气味检测、受体激活和 Golf 偶联提供了结构基础。

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微生物碳利用效率促进全球土壤碳储存

Microbial carbon use efficiency promotes global soil carbon storage. Nature

  • 土壤比其他陆地生态系统储存更多的碳。土壤有机碳 (SOC) 如何形成和持续存在仍不确定,这使得了解它如何应对气候变化变得具有挑战性。有人提出,土壤微生物在 SOC 的形成、保存和损失中起着重要作用。尽管微生物通过多种途径影响土壤有机质的积累和流失,但微生物碳利用效率 (CUE) 是一个综合指标,可以捕捉这些过程的平衡。尽管 CUE 有可能作为 SOC 存储变化的预测因子,但 CUE 在 SOC 持久性中的作用仍未得到解决。
  • 在这里,我们结合使用全球规模的数据集、微生物过程显式模型、数据同化、深度学习和元分析,研究了 CUE 与 SOC 保存之间的关系,以及与气候、植被和土壤特性的相互作用。我们发现,在确定 SOC 储存及其在全球范围内的空间变化方面,CUE 至少是其他评估因素(例如碳输入、分解或垂直传输)的四倍。此外,CUE 与 SOC 含量呈正相关。
  • 我们的研究结果表明微生物 CUE 是全球 SOC 储存的主要决定因素。了解 CUE 背后的微生物过程及其环境依赖性可能有助于预测 SOC 对气候变化的反馈。

γ-亚麻酸-维甲酸 X 受体 4 控制出生后心肌细胞代谢重塑

γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation. Nature

作者是如何定位至γ-亚麻酸的?

  • 出生对心肌细胞提出了新陈代谢的挑战,因为它们重塑了从葡萄糖到脂肪酸的燃料偏好,以产生产后能量。这种适应部分是由产后环境变化引发的,但协调出生后心肌细胞成熟的分子仍然未知
  • 在这里,我们表明这种转变是由母体提供的 γ-亚麻酸 (GLA) 协调的,GLA 是一种在母乳中含量较丰富的 18:3 omega-6 脂肪酸。 GLA 结合并激活维甲酸 X 受体 4 (RXR),配体调节的转录因子在胚胎阶段的心肌细胞中表达。
  • 多方面的全基因组分析表明,胚胎心肌细胞中 RXR 的缺乏导致了异常的染色质景观,阻止了 RXR 依赖性基因表达特征的诱导,从而控制线粒体脂肪酸稳态。随后的代谢转变缺陷导致线粒体脂质衍生能量产生减弱和葡萄糖消耗增加,导致围产期心脏功能障碍和死亡。最后,GLA 补充剂在体外和体内诱导心肌细胞中线粒体脂肪酸稳态特征的 RXR 依赖性表达。
  • 因此,我们的研究将 GLA-RXR 轴确定为母体控制围产期心脏代谢的关键转录调节机制。

间隙连接使神经回路去同步以稳定昆虫飞行

Gap junctions desynchronize a neural circuit to stabilize insect flight. Nature

  • 昆虫不同步飞行是最普遍的动物运动形式之一,被超过 600,000 种动物使用。尽管对异步飞行背后的运动模式、生物力学和空气动力学有深刻的见解,但中央模式生成 (CPG) 神经网络的架构和功能仍不清楚
  • 在这里,基于包括电生理学、光生理学、果蝇遗传学和数学模型在内的实验-理论方法,我们确定了一种具有意想不到特性的微型电路解决方案。 CPG 网络由通过电突触互连的运动神经元组成,与学说相反,电突触产生的网络活动会及时展开,而不是跨神经元同步
  • 实验和数学证据支持网络去同步化的通用机制,该机制依赖于耦合神经元的弱电突触和特定兴奋性动力学。在小型网络中,电突触可以同步或去同步网络活动,具体取决于神经元内在动力学和离子通道组成。在异步飞行 CPG 中,这种机制将无模式的前运动输入转化为具有固定细胞激活序列的刻板神经元放电,确保稳定的翼拍功率,并且正如我们所展示的那样,在多个物种中是保守的。
  • 我们的研究结果证明了电突触在神经回路动态控制中具有更广泛的功能多样性,并强调了在连接组学中检测电突触的相关性。

整合RNase L底物特异性增强RNA结合小分子对RNA的降解能力

Programming inactive RNA-binding small molecules into bioactive degraders. Nature

美国朱庇特斯克里普斯研究所和赫伯特沃特海姆 UF 斯克里普斯生物医学创新与技术研究所-化学系的Matthew D. Disney团队

很特别的研究

  • 目标占有率通常不足以引发生物活性,特别是对于 RNA,再加上围绕小分子对 RNA 结构的分子识别的长期挑战。
  • 在这里,我们研究了受天然产物启发的小分子集合与三维折叠 RNA 结构之间的分子识别模式。在人类转录组中绘制这些相互作用图谱定义了结构-活动关系。尽管与功能位点结合的 RNA 结合化合物预计会引起生物反应,但大多数已确定的相互作用预计在生物学上是惰性的,因为它们会在其他地方结合。
  • 我们推断,对于这种情况,调节 RNA 生物学的另一种策略是通过靶向核糖核酸酶的嵌合体切割靶标,其中 RNA 结合分子附加到结合并局部激活 RNase L1 的杂环上。将 RNase L 的底物特异性与小分子的结合图谱叠加揭示了许多有利的候选结合剂,这些结合剂在转化为降解剂时可能具有生物活性。
  • 我们提供了概念证明,为疾病相关的 microRNA-155(pre-miR-155)、JUN mRNA 和 MYC mRNA 的前体设计了选择性降解剂。
  • 因此,可以利用小分子 RNA 靶向降解将强而无活性的结合相互作用转化为 RNA 功能的有效和特异性调节剂。

组蛋白修饰调节先驱转录因子协同性

Histone modifications regulate pioneer transcription factor cooperativity. Nature

  • 先驱转录因子(Pioneer transcription factors)能够访问致密染色质中的 DNA。多个转录因子可以以合作的方式结合到一个调控元件上,先驱转录因子 OCT4(也称为 POU5F1)和 SOX2 之间的合作对于多能性和重编程很重要。然而,先驱转录因子在染色质上发挥作用和协同作用的分子机制仍不清楚
  • 在这里,我们展示了人类 OCT4 与含有人类 LIN28B 或 nMATN1 DNA 序列的核小体结合的冷冻电子显微镜结构,两者都具有 OCT4 的多个结合位点。我们的结构和生物化学数据表明,OCT4 的结合会引起核小体结构的变化,重新定位核小体 DNA 并促进其他 OCT4 和 SOX2 与其内部结合位点的协同结合。 OCT4 的灵活激活域接触组蛋白 H4 的 N 末端尾部,改变其构象,从而促进染色质分解。此外,OCT4 的 DNA 结合域与组蛋白 H3 的 N 末端尾部结合,H3K27 的翻译后修饰调节 DNA 定位并影响转录因子协同性。
  • 因此,我们的研究结果表明表观遗传景观可以调节 OCT4 活性以确保正确的细胞编程。

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泛素化调节内质网吞噬和内质网重塑

Ubiquitination regulates ER-phagy and remodelling of endoplasmic reticulum. Nature

  • 内质网 (ER) 通过称为 ER-phagy 的选择性自噬途径进行持续重塑。 ER 吞噬受体在这个过程中起着核心作用,但调节机制在很大程度上仍然未知。
  • 在这里,我们报告了 ER 吞噬受体 FAM134B 在其网状同源域 (RHD) 内的泛素化促进受体聚集和与脂化 LC3B 的结合,从而刺激 ER 吞噬。分子动力学模拟显示泛素化如何扰乱模型双层中的 RHD 结构并增强膜曲率诱导。 RHD 上的泛素分子介导相邻 RHD 之间的相互作用,形成致密的受体簇,促进脂质双层的大规模重塑。用脂质体和泛素化的 FAM134B 在体外重建膜重塑。
  • 使用超分辨率显微镜,我们在细胞中发现了 FAM134B 纳米团簇和微团簇。定量图像分析显示泛素介导的 FAM134B 寡聚化和簇大小增加。我们发现 E3 连接酶 AMFR 在多聚体 ER 吞噬受体簇中催化 FAM134B 泛素化并调节 ER 吞噬的动态通量。
  • 我们的结果表明,泛素化通过受体聚集增强 RHD 功能,促进 ER 吞噬并控制 ER 重塑以响应细胞需求。

选择素是良好的杀线虫剂

Selective control of parasitic nematodes using bioactivated nematicides. Nature

  • 寄生线虫是对全球粮食安全的主要威胁,尤其是在世界上有 100 亿人口、耕地面积有限的情况下。由于对线虫的选择性差,大多数传统杀线虫剂已被禁用,使农民的害虫控制手段不足。
  • 在这里,我们使用模型线虫秀丽隐杆线虫来识别选择性咪唑并噻唑杀线虫剂家族,称为选择素,在线虫中经历细胞色素-p450 介导的生物激活。在低百万分之几的浓度下,选择素与商业杀线虫剂相比,在控制根结线虫(一种高度破坏性的植物寄生线虫)的根部感染方面表现相当好
  • 针对许多系统发育不同的非目标系统的测试表明,选择素比大多数市售杀线虫剂更具线虫选择性。
  • 总之,选择素是一流的生物活化线虫控制剂,可提供功效和线虫选择性。

源自侧板中胚层的中鳍和成对鳍的起源

A median fin derived from the lateral plate mesoderm and the origin of paired fins. Nature

  • 成对附肢发育是进化过程中的一项关键创新,促进了脊椎动物从水生到陆生的过渡。主要源自侧板中胚层 (LPM),成对鳍进化的一个假设通过位于胸鳍和腹鳍区域之间的一对侧鳍褶皱从不成对的中鳍衍生而来。虽然不成对和成对的鳍表现出相似的结构和分子特征,但没有确凿的证据表明任何现存或灭绝物种的幼虫或成虫都有成对的侧鳍折叠。由于不成对的鳍核心组件被认为完全来自近轴中胚层,任何过渡都假定鳍发育计划与 LPM 的共同选择和双边复制。
  • 在这里,我们确定幼虫斑马鱼未配对的肛门前鳍褶皱 (PAFF) 源自 LPM,因此可能代表中鳍和成对鳍之间的发育中间体。我们追踪了 LPM 对圆口类动物和有颚类动物中 PAFF 的贡献,支持了这是脊椎动物的一种古老特征的观点。最后,我们观察到 PAFF 可以通过增加骨形态发生蛋白信号而分叉,产生 LPM 衍生的成对鳍褶皱。
  • 我们的工作提供的证据表明,侧鳍褶皱可能作为胚胎原基存在,用于对成对鳍的加工。

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埃分辨率荧光显微镜

Ångström-resolution fluorescence microscopy. Nature

德国马克斯普朗克生物化学研究所、路德维希马克西米利安大学物理学院和纳米科学中心的Ralf Jungmann团队

生物大分子相互作用的观察技术的突破,十分重要!

  • 荧光显微镜具有分子特异性,是生命科学中用于了解复杂生物系统的主要表征方法之一。超分辨率方法可以在 15 至 20nm 范围内实现细胞分辨率,但单个生物分子之间的相互作用发生在 10nm 以下的长度尺度上,分子内结构的表征需要 Ångström 分辨率。最先进的超分辨率实施已经证明在某些体外条件下空间分辨率低至 5 nm 和定位精度为 1 nm。然而,这样的分辨率并不能直接转化为细胞实验,而 Ångström 分辨率迄今尚未得到证实。
  • 在这里,我们介绍了一种 DNA 条形码方法,即基于序列成像的分辨率提升法(resolution enhancement by sequential imaging, RESI),使用现成的荧光显微镜硬件和试剂将荧光显微镜的分辨率提高到 Ångström 级。通过以 >15 nm 的中等空间分辨率对稀疏目标子集进行顺序成像,我们证明了完整细胞中的生物分子可以实现单蛋白分辨率。此外,我们通过实验解决了 Ångström 分辨率的 DNA 折纸中单个碱基的 DNA 骨干距离。
  • 我们在原理验证演示中使用我们的方法在未处理和药物处理的细胞中原位绘制免疫疗法靶标 CD20 的分子排列,这为评估靶向免疫疗法的分子机制提供了可能性。
  • 这些观察表明,通过在环境条件下对整个完整细胞进行分子内成像,RESI 缩小了超分辨率显微镜和结构生物学研究之间的差距,从而提供了理解复杂生物系统的关键信息。

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在嗅觉系统中生成位置和身份的平行表示

Generating parallel representations of position and identity in the olfactory system. Cell

英国剑桥 MRC 分子生物学实验室神经生物学部的 Dana S. Galili 团队

比较深刻的发现,值得反复咀嚼。

  • 在果蝇中,一个专门的嗅觉通道感知雄性信息素,顺式乙酸异油烯酯 (cVA),促进雌性求爱,同时排斥雄性。
  • 在这里,我们展示了单独的 cVA 处理流提取定性和位置信息。 cVA 感觉神经元对雄性周围 5 毫米范围内的浓度差异作出反应。二阶投射神经元通过检测 cVA 浓度的触角间差异来编码雄性的角位置,这些差异通过对侧抑制被放大。
  • 在第三个电路层,我们确定了 47 种具有不同输入输出连接的细胞类型。一个种群对雄性苍蝇有强烈的反应,第二个被调整到嗅觉若隐若现,而第三个则整合了 cVA 和味觉以巧合地促进雌性交配。
  • 总之,果蝇嗅觉特征的分离类似于哺乳动物视觉流的内容和位置。与多感官整合一起,这使得行为反应适合于特定的行为学背景。

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肠神经系统介导了压力相关IBD炎症

The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation. Cell

  • 心理健康深刻影响身体的炎症反应。这在炎症性肠病 (IBD) 中尤为明显,其中心理压力与疾病发作加剧有关
  • 在这里,我们发现肠神经系统 (ENS) 在调节慢性应激对肠道炎症的加重作用中起着关键作用。我们发现长期升高的糖皮质激素水平会驱动肠道胶质细胞炎症亚群的产生,从而通过 CSF1 促进单核细胞和 TNF 介导的炎症。此外,糖皮质激素通过 TGF-β2 引起肠神经元转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和动力障碍。
  • 我们验证了三组 IBD 患者的心理状态、肠道炎症和运动障碍之间的联系。
  • 总之,这些发现为大脑对周围炎症的影响提供了一个机制解释,将 ENS 定义为心理压力和肠道炎症之间的中继,并表明压力管理可以作为 IBD 护理的重要组成部分。

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岩石侵蚀影响绿鳍镖鲈谱系的异域分化

Erosion of heterogeneous rock drives diversification of Appalachian fishes. Science

挺有趣的发现

  • 山脉支持的高水平生物多样性表明地质过程和生物进化之间可能存在联系淡水生物多样性不仅在构造活跃的环境中而且在构造静止的山地地区(如阿巴拉契亚山脉)也很高。
  • 绿鳍镖鲈是美国田纳西河流域变质岩河流中特有的一种鱼类。我们表明,通过不同岩石类型的侵蚀推动了绿鳍镖鲈谱系之间的异域分化。过去,绿鳃鱼更喜欢变质岩,但随着侵蚀暴露出其他类型的岩石,该物种的谱系逐渐被隔离在上游更远的支流中,那里仍然存在变质岩。
  • 我们的研究结果表明,在构造活动停止后很长一段时间内,在山区启动异域多样化的地质机制。

微生物群落与树苗适应力

Shifting microbial communities can enhance tree tolerance to changing climates. Science

美国威斯康星大学麦迪逊分校植物病理学系

脑洞挺大的研究 (ฅ´ω`ฅ)

  • 气候变化正在推动物种超出其进化的耐受性。植物种群必须适应、适应或迁移以避免灭绝。然而,由于植物与塑造其表型的不同微生物群落相关,因此微生物关联的变化可能提供气候耐受性的替代来源。
  • 在这里,我们表明接种来自干燥、温暖或寒冷地点的微生物群落的树苗分别在面临干旱、高温或寒冷胁迫时表现出更高的存活率。微生物介导的耐旱性与丛枝菌根真菌的多样性增加有关,而耐寒性与较低的真菌丰富度有关,可能反映了不适应的真菌类群负担的减轻。
  • 了解微生物介导的气候耐受性可能会增强我们预测和管理森林生态系统对气候变化的适应性的能力。

细胞毒性T淋巴细胞-靶细胞的接触脱离机制

Ectocytosis renders T cell receptor signaling self-limiting at the immune synapse. Science

有点意外这个机制的了解尚不太明确

  • 细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 通过 T 细胞受体 (TCR) 识别杀死病毒感染细胞和癌细胞。 CTL 如何终止信号并脱离接触以允许连环杀戮仍然是个谜
  • TCR 激活触发免疫突触内的膜特化,包括二酰甘油 (DAG) 的产生,这是一种可诱导膜负曲率的脂质。
  • 我们发现激活的 TCR 在免疫突触处脱落到富含 DAG 的胞外体中,而不是通过内吞作用内化,这表明 DAG 可能有助于胞吐作用所需的外出芽。出芽的胞外体被靶细胞直接内吞,从而终止 TCR 信号并同时使 CTL 从靶细胞脱离以允许连续杀伤
  • 因此,胞吐作用使 TCR 信号自我限制。

19S蛋白酶体成分调节神经元的突触传递

An abundance of free regulatory (19S) proteasome particles regulates neuronal synapses. Science

  • 一个单独的神经元在其广阔的树突和轴突乔木中拥有大约 104 个突触。为了支持突触传递和可塑性,蛋白质合成和降解机器都被定位以重塑单个突触蛋白质组。负责大多数细胞溶质蛋白质降解的机器(蛋白酶体)由催化核心 (20S) 和调节颗粒 (19S) 组装而成,调节颗粒在一端 (26S) 或两端 (30S) 与 20S 相关联。 19S 调节粒子在底物进入 20S 催化核心时对其进行识别和去泛素化。在这里,我们探索了 20S 和 19S 粒子的亚细胞丰度,并发现了 19S 蛋白酶体在突触调节中的独立功能
  • 构成神经元蛋白酶体调节子复合体 (19S) 的蛋白质的平均半衰期与构成催化子复合体 (20S) 的蛋白质的平均半衰期显着不同,这表明这两个子复合体并不总是协同工作。事实上,新出现的证据表明游离 20S 粒子具有不同的功能。这些数据表明 26S 蛋白酶体不是突触蛋白酶体颗粒的唯一组装或功能状态。
  • 为了可视化神经元亚细胞区室中的蛋白酶体 20S 和 19S 亚复合体,我们使用共聚焦显微镜对小鼠脑切片和培养的大鼠皮层神经元中的 19S 和 20S 蛋白亚基进行了免疫标记。我们发现 19S 和 20S 蛋白酶体颗粒在神经元亚细胞区室中的分布不同,从而提高了突触中不同蛋白酶体形式的可能性
  • 为了进一步阐明 19S 和 20S 的丰度和组装状态,我们使用定量、多重单分子定位显微镜 (DNA-PAINT) 观察了树突状 19S 和 20S 粒子,并在树突和突触中发现了大量游离 19S 粒子。此外,我们发现赖氨酸 63 (Lys63) 泛素化蛋白主要与游离的 19S 粒子相关,而不是与神经元裂解物中的 26S 或 30S 粒子相关。事实上,游离的 19S 颗粒可以作为一种不依赖于蛋白酶体的去泛素化酶 (DUB) 在体外对抗 Lys63 泛素化。
  • 为了研究潜在的神经元底物,我们对 Lys63 泛素化蛋白进行了免疫沉淀,发现突触蛋白是 Lys63 连接的泛素链 (Lys63-ub) 的主要相互作用因子。游离 19S DUB 活性的药理学抑制改变了微型和诱发的突触传递。与此一致,其他实验表明,游离 19S 可作为多延长调节剂,最大限度地提高 AMPA 受体 (AMPAR) 的突触可用性。
  • 单个神经元的总蛋白质组中高达 90% 存在于树突和轴突中。因此,局部蛋白酶体功能对于突触稳态和可塑性至关重要。在这里,我们在突触附近发现了意想不到的大量游离 19S 调节粒子。我们发现这些游离的 19S 粒子去泛素化重要的 Lys63 泛素化突触蛋白,例如 AMPAR。 Lys63 泛素化和去泛素化的动力学有力地调节了突触传递。因此,树突中存在的过量游离 19S 蛋白酶体颗粒代表了一个有趣的例子,即多蛋白机器的子复合体在突触附近执行兼职功能,在这种情况下作为突触泛素代码的独立“编辑器”。

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肿瘤免疫类

Trp53-Cdkn2a-Notch1三重敲除构建食管类器官癌变模型

Key Genetic Determinants Driving Esophageal Squamous Cell Carcinoma Initiation and Immune Evasion. Gastroenterology

美国德克萨斯大学 – MD 安德森癌症中心放射肿瘤学系 – 实验放射肿瘤学系

十分优秀的工作

  • 尽管最近在鉴定食管鳞状细胞癌 (ESCC) 的异常遗传和表观遗传改变方面取得了进展,但 ESCC 发生的机制仍然未知。
  • 使用基于 CRISPR/Cas 9 的基因消融,我们靶向小鼠食管类器官 (EO) 中的 9 个基因(TP53、CDKN2A、NOTCH1、NOTCH3、KMT2D、KMT2C、FAT1、FAT4 和 AJUBA)。通过单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 分析类器官的转录组学表型和类器官释放的趋化因子。通过同种异体移植监测类器官的致瘤性和免疫逃逸。分析人类 ESCC scRNA-seq 数据集以对患者进行分类并找到与类器官模型和免疫逃避相关的子集。
  • 我们建立了 32 个基因工程 EO,并确定了驱动 ESCC 启动的关键遗传决定因素。单细胞转录组学分析发现 Trp53、Cdkn2a 和 Notch1 (PCN) 三重敲除 (KO) 通过产生细胞谱系异质性和高细胞可塑性诱导 ESCC 的肿瘤特征。 PCN KO 还通过 CCL2-CCR2 轴产生富含耗尽 T 细胞和 M2 巨噬细胞的免疫抑制生态位。
  • 从机制上讲,CDKN2A 失活通过 NF-κB 反式激活 CCL2。此外,比较单细胞转录组学分析对 ESCC 患者进行了分层,并确定了一个特定的亚型来概括 PCN 型 ESCC 特征,包括 CCL2 和 CD274/PD-L1 的高表达。
  • 我们的研究揭示了 TP53、CDKN2A 和 NOTCH1 的缺失会诱导食管肿瘤和 ESCC 启动的免疫逃避,并提出 CCL2 阻断作为靶向 PCN 型 ESCC 的可行选择。

胰腺癌中的 TGFβ 阻断增强了对联合化疗的敏感性

TGFβ blockade in pancreatic cancer enhances sensitivity to combination chemotherapy – PubMed. Gastroenterology

GSClassifier-PAD分型第2部分(PIDGs)讨论部分

  • TGFβ 在胰腺癌中发挥多效性作用,包括促进转移、减弱 CD8 T 细胞活化、增强肌成纤维细胞分化和细胞外基质沉积。然而,单一药物抑制 TGFβ 对小鼠或人类胰腺癌的疗效有限
  • 我们在原位胰腺癌模型中评估了 TGFβ 阻断抗体 NIS793 联合吉西他滨/n(ab)-紫杉醇或 FOLFIRINOX 化疗。单细胞 RNA-seq 和免疫荧光用于评估肿瘤细胞状态和肿瘤微环境的变化。
  • 通过化疗阻断 TGFβ 可降低免疫原性较差的胰腺癌的肿瘤负荷,而不影响癌细胞的转移率。联合疗法的疗效不依赖于 CD8 T 细胞,因为在 CD8 耗尽或 RAG2-/- 小鼠中保留了对 TGFβ 阻断的反应TGFβ 阻断降低了总 αSMA+ 成纤维细胞,但对成纤维细胞异质性的影响很小。
  • 体外分选的肿瘤细胞的大量 RNA-seq 表明,用 TGFβ 阻断剂处理的肿瘤细胞采用与增强的化学敏感性一致的经典谱系,并且裂解的半胱天冬酶 3 的免疫荧光证实 TGFβ 阻断剂增加了体内化疗诱导的细胞死亡
  • TGFβ 调节胰腺癌细胞在经典细胞状态和基底细胞状态之间的可塑性。在胰腺癌的正交各向异性模型中,TGFβ 阻断通过促进典型的恶性细胞状态来增强对化疗的敏感性。本研究为在临床环境中使用 FOLFIRINOX 或吉西他滨/n(ab) 紫杉醇化疗骨架评估 NIS793 提供了科学依据,并支持操纵癌细胞可塑性以提高联合治疗方案疗效的概念。

IFN-γ-BCAT1信号控制肿瘤细胞干性并诱导ICI耐药

IFNγ-induced stem-like state of cancer cells as a driver of metastatic progression following immunotherapy. Cell Stem Cell

GSClassifier-PAD的IFN-γ背景。IFN-γ在免疫治疗中的负向作用日益受到关注。

  • 尽管免疫检查点阻断 (ICB) 疗法取得了显著成功,但大多数癌症患者仍然没有反应。
  • 我们现在发现免疫疗法可以在肿瘤中诱导干细胞样特性。使用乳腺癌小鼠模型,我们观察到癌症干细胞 (CSC) 不仅表现出对 T 细胞细胞毒性的增强抵抗力,而且由活化的 T 细胞产生的干扰素γ (IFNγ) 直接将非 CSC 转化为 CSC。 IFNγ 增强了几种 CSC 表型,例如对化疗和放疗的抵抗力以及转移形成。
  • 我们将支链氨基酸氨基转氨酶 1 (BCAT1) 鉴定为 IFNγ 诱导的 CSC 可塑性的下游介质。在体内靶向 BCAT1 通过防止 IFNγ 诱导的转移形成来改善癌症疫苗接种和 ICB 治疗。用 ICB 治疗的乳腺癌患者表现出类似的 CSC 标志物表达增加,表明对人类免疫激活的反应相当。
  • 总的来说,我们发现 IFNγ 具有意想不到的促肿瘤作用,可能导致癌症免疫治疗失败。

阻断cGAS甲基化可增强抗肿瘤免疫

Methionine restriction promotes cGAS activation and chromatin untethering through demethylation to enhance antitumor immunity. Cancer Cell. full html

cGAS转录后修饰与抗肿瘤免疫

  • cGAS 是细胞溶质 DNA 的主要传感器,可激活 I 型干扰素信号传导,并在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。然而,尚不清楚 cGAS 介导的抗肿瘤活性是否受营养状况的影响
  • 我们发现甲硫氨酸剥夺通过阻断cGAS甲基化来增强 cGAS 活性,其中cGAS甲基化由甲基转移酶 SUV39H1 催化。我们进一步表明甲基化以 UHRF1 依赖性方式增强 cGAS 的染色质隔离。阻断 cGAS 甲基化可增强 cGAS 介导的抗肿瘤免疫并抑制结直肠肿瘤发生。
  • 临床上,人类癌症中的 cGAS 甲基化与不良预后相关。
  • 因此,我们的结果表明营养压力通过可逆甲基化促进 cGAS 激活,并提出了一种潜在的治疗策略,用于在癌症治疗中靶向 cGAS 甲基化。

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衰老肺巨噬细胞促进早期KRAS驱动肿瘤的发生

Clearance of senescent macrophages ameliorates tumorigenesis in KRAS-driven lung cancer. Cancer Cell

系列研究

  • 衰老细胞在肿瘤微环境中的积累可以通过衰老相关分泌表型 (SASP) 以旁分泌方式驱动肿瘤发生。
  • 使用新的 p16-FDR 小鼠系,我们表明巨噬细胞和内皮细胞是小鼠 KRAS 驱动的肺肿瘤中主要的衰老细胞类型。通过单细胞转录组学,我们确定了一群肿瘤相关巨噬细胞,它们表达一系列独特的促肿瘤 SASP 因子和表面蛋白,并且也存在于正常老年肺中。
  • 在 KRAS 驱动的肺癌模型中,衰老细胞的遗传或衰老消融或巨噬细胞耗竭可显着降低肿瘤负荷并提高存活率。此外,我们揭示了在人肺癌前病变中存在具有衰老特征的巨噬细胞,但在腺癌中没有。
  • 总之,我们的研究结果揭示了衰老巨噬细胞在肺癌发生和发展中的重要作用,突出了潜在的治疗途径和癌症预防策略。

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衰老肺巨噬细胞促进早期KRAS驱动肿瘤的发生

Senescent alveolar macrophages promote early-stage lung tumorigenesis. Cancer Cell

系列研究

  • 衰老细胞在肿瘤发生过程中发挥相关但依赖于背景的作用。
  • 在这里,在致癌的 Kras 驱动的肺癌小鼠模型中,我们发现衰老肺泡巨噬细胞在肿瘤早期积累。这些巨噬细胞上调了 p16INK4a 和 Cxcr1 的表达,与先前定义的亚群不同,对衰老干预敏感,并抑制细胞毒性 T 细胞反应。
  • 它们的去除减弱了小鼠腺瘤的发展和进展,表明它们具有促进肿瘤发生的作用。重要的是,我们发现衰老肺泡巨噬细胞随着小鼠肺和原位人肺腺癌的正常老化而增加
  • 总的来说,我们的研究表明,组织驻留巨噬细胞的一个子集可以通过改变其局部微环境来支持肿瘤转化,这表明针对衰老巨噬细胞的治疗干预可能会在疾病的早期阶段减弱肺癌的进展。

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实体瘤中的慢性抗原驱动一个独特的 T 细胞驻留程序

Chronic antigen in solid tumors drives a distinct program of T cell residence. Sci Immunol

  • 对健康组织的分析揭示了识别驻留记忆 CD8+ T 细胞 (TRM) 的特征,这些细胞在没有再循环的情况下调查组织。实体瘤内 TRM 表型细胞的密度与预后密切相关,表明肿瘤内 TRM 控制癌症。然而,驻留尚未得到直接测试,瘤内 TRM 表型细胞反而可以反映与预后相关的微环境的各个方面。
  • 在小鼠中使用乳腺癌模型,我们发现传统的 TRM 标记物不会告知旁观者或肿瘤特异性细胞的肿瘤驻留,这些细胞在肿瘤微环境和健康乳腺组织中表现出更多不同的表型。相反,肿瘤特异性的干细胞祖细胞 CD8+ T 细胞迁移到肿瘤并在获得衰竭的选定标志物的同时成为常驻肿瘤
  • 这些数据表明,与健康组织相比,强直性抗原刺激和肿瘤环境驱动不同的驻留程序,并且肿瘤免疫力是由肿瘤特异性干细胞的持续迁移维持的。

泛癌 T 细胞图谱将细胞应激反应状态与免疫疗法耐药性联系起来

Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance. Nat Med

美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心基因组医学系、生物医学科学研究生院的Linghua Wang团队

  • 肿瘤浸润性 T 细胞为癌症治疗提供了一条有前途的途径,但它们的状态仍有待充分表征。
  • 在这里,我们展示了来自 16 种癌症类型的 308,048 个转录组的 T 细胞单细胞图谱,揭示了以前未描述的 T 细胞状态和滤泡辅助、调节和增殖 T 细胞的异质亚群。
  • 我们确定了一种独特的应激反应状态(stress response state, STR)——TSTR,其特征是热休克基因表达TSTR 细胞可在各种癌症类型的肿瘤微环境中原位检测到,主要在淋巴细胞聚集体或肿瘤床或周围肿瘤边缘的潜在三级淋巴结构内。
  • T 细胞状态/组成与来自 23 个队列的 375 名患者的基因组、病理学和临床特征相关,其中包括 171 名接受免疫检查点阻断治疗的患者。我们还发现在免疫检查点阻断治疗后,肿瘤内 CD4/CD8+ 细胞的热休克基因表达显着上调,特别是在无反应的肿瘤中,表明 TSTR 细胞在免疫治疗耐药性中的潜在作用
  • 我们注释完善的 T 细胞参考图、门户网站和自动对齐/注释工具可以为 T 细胞疗法优化和生物标志物发现提供宝贵的资源。

临床类

粪便miRNA进行结直肠癌早筛

A fecal miRNA signature by small RNA sequencing accurately distinguishes colorectal cancers: results from a multicentric study. Gastroenterology

miRNA在粪便中这么稳定?

  • 目前用于结直肠癌 (CRC) 筛查的粪便检测在检测早期肿瘤或癌前病变方面的准确性有限。在这方面,我们全面评估了粪便 microRNA (miRNA) 谱作为非侵入性 CRC 诊断的生物标志物。
  • 在多个生物样本中进行了总共 1,273 个小 RNA 测序实验。在一项横断面研究中,对意大利和捷克队列(155 例 CRC、87 例腺瘤、96 例其他肠道疾病、141 例结肠镜检查阴性对照)的粪便样本中的 miRNA 谱进行了研究。用于癌症检测的预测性 miRNA 特征由机器学习策略定义,并在来自 141 名 CRC 和 80 名健康志愿者的额外粪便样本中进行了测试。将 miRNA 图谱与 132 个与邻近粘膜配对的肿瘤/腺瘤、210 个血浆细胞外囊泡样本和 185 个粪便免疫化学测试 (FIT) 剩余样本进行了比较。
  • 25 种 miRNA 在两个队列中的 CRC 患者粪便中均显示出水平改变(调整 P<.05)。五种 miRNA 特征,包括 miR-149-3p、miR-607-5p、miR-1246、miR-4488 和 miR-6777-5p,将患者与对照组区分开来(AUC=0.86,95% CI=0.79-0.94 ) 并在独立队列中得到验证 (AUC=0.96, 95% CI=0.92-1.00)。miRNA 特征将对照分为低/高阶段肿瘤和晚期腺瘤 (AUC=0.82, 95% CI=0.71-0.97)。组织 miRNA 谱反映了粪便样本的谱,而不同胃肠道疾病的粪便谱突出了 CRC 中特异性失调的 miRNA。 FIT 剩余样本中的 miRNA 配置文件与保存缓冲液中收集的粪便的配置文件显示出良好的相关性,并且可以在腺瘤或 CRC 患者中检测到它们的改变。
  • 我们全面的粪便 miRNome 分析确定了一个准确区分癌症的特征,旨在改进非侵入性诊断和筛查策略。

国家综合癌症网络资源分层结肠癌全身治疗指南的全球应用

Global application of National Comprehensive Cancer Network resource-stratified guidelines for systemic treatment of colon cancer: a population-based, customisable model for cost, demand, and procurement. Lancet Oncol

  • 资源分层指南 (Resource-stratified guidelines, RSG) 可以在资源有限的情况下为系统性治疗决策提供信息。本研究的目的是开发一种可定制的建模工具,以预测提供基于国家综合癌症网络 (NCCN) RSG 的结肠癌全身治疗的需求、成本和药物采购需求。
  • 我们基于 NCCN RSG 开发了结肠癌首程全身治疗的决策树。决策树与来自监测、流行病学和最终结果计划的数据、国际癌症研究机构的 GLOBOCAN 2020 结肠癌发病率国家估计、国家级收入数据以及红皮书(美国)的药物成本数据合并, Pharmaceutical Benefits Scheme(澳大利亚)和 Management Sciences for Health 2015 International Medical Products 价格指南,用于估计全球治疗需求和成本,并预测药物采购。模拟和敏感性分析被用来探索在全球范围内扩大服务的影响以及替代阶段分布对治疗需求和成本的影响。我们生成了一个可定制的模型,其中的估计可以根据当地的发病率、流行病学和成本数据进行调整。
  • 2020 年 1 135 864 例结肠癌诊断中有 608 314 例(53·6%)需要进行首程全身治疗。预计到 2040 年首程全身治疗的适应症将增加到 926 653 例;根据阶段分布假设,2020 年的适应症可能高达 826 123 (72·7%)。根据 NCCN RSG,低收入和中等收入国家 (LMIC) 的结肠癌患者将占全球 608 314 例全身治疗需求中的 329 098 (54·1%),但仅占全球全身治疗支出的 10%。到 2020 年,基于 NCCN RSG 的结肠癌首程全身治疗的总成本将在约 4·2 美元至约 4·60 亿美元之间,具体取决于阶段分布。如果2020年所有结肠癌患者都按照最大限度的资源进行治疗,全球用于结肠癌全身治疗的支出将上升到8·30亿美元左右。
  • 我们开发了一个可定制的模型,可应用于全球、国家和地方各级,以估计全身治疗需求、预测药物采购,并根据当地数据计算预期药物成本。该工具可用于规划全球结肠癌的资源分配。

局部晚期宫颈小细胞癌可能从手术中获益

The prognosis of patients with small cell carcinoma of the cervix: a retrospective study of the SEER database and a Chinese multicentre registry – PubMed

中国华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科、国家妇产科临床医学研究中心、肿瘤生物学研究中心(教育部重点实验室)

  • 宫颈小细胞癌是一种罕见但预后不良的宫颈癌病理类型,临床指南对此的建议不明确。因此,我们旨在探讨影响宫颈小细胞癌患者预后的因素和治疗方法。
  • 在这项回顾性研究中,我们从SEER数据训的18 个登记队列和一个中国多机构登记处收集了数据。 SEER 队列包括 2000 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日期间诊断出患有宫颈小细胞癌的女性,而中国队列包括 2006 年 6 月 1 日至 2022 年 4 月 30 日期间诊断出的女性。在这两个队列中,资格都是仅限于 20 岁以上确诊为宫颈小细胞癌的女性患者。失访的参与者或宫颈小细胞癌不是原发性恶性肿瘤的参与者被排除在多中心登记之外,手术状态未知的参与者(除了小细胞癌子宫颈不是原发性恶性肿瘤)被排除在 SEER 数据之外。该研究的主要结果是总生存期(从首次诊断日期到任何原因死亡或最后一次随访日期的时间长度)。 Kaplan-Meier 分析、倾向得分匹配和 Cox 回归分析用于评估治疗结果和风险因素。
  • 1288 名参与者被纳入研究; SEER 队列中有 610 人,中国队列中有 678 人。单变量和多变量 Cox 回归分析(SEER 风险比 [HR] 0·65 [95% CI 0·48-0·88],p=0·0058;中国 HR 0·53 [0·37-0·76] , p=0·0005) 表明手术与更好的预后相关。在亚组分析中,手术仍然是两个队列中局部晚期疾病患者的保护因素(SEER HR 0·61 [95% CI 0·39-0·94],p=0·024;中国 HR 0·59 [0·37-0·95];p=0·029)。此外,在 SEER 队列中进行倾向评分匹配后,在局部晚期疾病患者中观察到手术的保护作用 (HR 0·52 [95% CI 0·32-0·84];p=0·0077)。在中国登记处,手术与 IB3-IIA2 期癌症患者的更好结果相关(HR 0·17 [95% CI 0·05-0·50];p=0·0015)。
  • 本研究提供的证据表明,手术可改善宫颈小细胞癌患者的预后。尽管指南建议将非手术方法作为一线治疗,但局部晚期疾病或 IB3-IIA2 期癌症患者可能会从手术中获益

TGF-β信号可预测dMMR/MSI mCRC的ICI反应

Prediction of Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Metastatic Colorectal Cancer with Microsatellite Instability. Ann Oncol

法国-索邦大学-圣安东尼研究中心-微卫星不稳定性和癌症团队、国家抗癌联盟标记团队

与GSClassifier-PAD在胃癌中的探索结论类似。已加第2部分的研究背景。

  • 显示微卫星不稳定性 (MSI) 的错配修复缺陷 (dMMR) 肿瘤代表了基于免疫检查点抑制剂 (ICI) 的免疫疗法成功的范例,特别是在转移性结直肠癌 (mCRC) 患者中。然而,一部分 dMMR/MSI mCRC 患者对 ICI 表现出耐药性。需要确定预测 MSI mCRC 患者对 ICI 反应的工具,以设计进一步改进该疗法的未来策略。
  • 我们结合了 NIPICOL II 期试验(C1,NCT03350126,发现集)中 116 名接受抗 PD-1 +/- 抗 CTLA-4 治疗的 MSI mCRC 患者肿瘤的高通量 DNA 和 RNA 测序和 IMMUNOMSI 前瞻性队列(C2,验证集)。其状态与 C1 中 ICI 反应状态显着相关的 DNA/RNA 预测因子随后在 C2 中得到验证。主要终点是 iPFS(iRECIST 的无进展生存期)。
  • 分析显示先前建议的 ICI 抗性 DNA/RNA 指标没有影响,例如 MSISensor 评分、肿瘤突变负荷或特定的细胞和分子肿瘤特发。相比之下,ICI 下的 iPFS 在 C1 和 C2 中显示取决于涉及 19 个微卫星突变的多重 MSI 特征(HRC2 = 3.63;95% CI [1.65-7.99];p = 1.4×10-3)和表达一组具有非上皮 TGFB 相关促纤维增生方向的 182 种 RNA 标记物(HRC2 = 1.75;95% CI [1.03-2.98];p = 0.035)。 DNA 和 RNA 特征均可独立预测 iPFS。
  • MSI mCRC 患者的 iPFS 可以通过简单分析上皮肿瘤细胞中含 DNA 微卫星基因的突变状态以及非上皮 TGFB 相关促结缔组织增生 RNA 标志物来预测。

关注HER2-low乳腺癌

ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol

  • 基于新型抗 HER2 抗体-药物偶联物临床试验的证据,HER2-low 乳腺癌最近成为乳腺癌的一个可靶向亚群。这种演变提出了几个生物学和临床问题,需要建立共识以优化治疗 HER2-low 乳腺肿瘤患者。
  • 2022 年至 2023 年间,欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 举行了一次虚拟共识建立过程,重点是 HER2-low 乳腺癌。该共识包括一个由来自 9 个不同国家的 32 名乳腺癌管理领域领先专家组成的多学科小组。
  • 该共识的目的是针对当前 ESMO 临床实践指南中未详细涵盖的主题制定声明。确定讨论的主要主题是:(i) HER2-low 乳腺癌的生物学; (ii) HER2-low 乳腺癌的病理诊断; (iii) HER2-low 转移性乳腺癌的临床管理和 (iv) HER2-low 乳腺癌的临床试验设计。
  • 专家小组分为四个工作组,以解决与上述四个主题之一相关的问题。事先对相关科学文献进行了审查。共识声明由工作组制定,然后提交给整个专家组,以便在投票前进一步讨论和修正。本手稿介绍了已制定的声明,包括专家小组讨论的结果、专家意见和支持每项声明的证据摘要。

妊娠期危及生命的血液恶性肿瘤进行免疫化疗后孕妇/新生儿的临床结局

Immunochemotherapy for life-threatening haematological malignancies in pregnancy: a systematic review of the literature and cross-sectional analysis of clinical trial eligibility. Lancet Haematol

  • 由于缺乏强有力的安全性和有效性证据,妊娠期可能危及生命的恶性肿瘤的管理变得复杂。这种数据短缺源于历史上由于担心研究药物的潜在致畸性和毒性而将具有生育潜力的女性排除在前瞻性临床试验之外
  • 我们对 2010 年至 2022 年间妊娠期危及生命的血液系统恶性肿瘤的免疫化疗治疗以及孕产妇和新生儿结局的已发表数据进行了系统回顾。然后,我们在 2016 年至 2022 年期间在 ClinicalTrials.gov 上对临床试验方案进行了横断面观察研究,招募了患有可能危及生命的血液系统恶性肿瘤的育龄妇女,收集试验人口统计数据,并记录孕妇或哺乳期妇女是否明确患有排除,以及育龄妇女所需的避孕类型和持续时间。我们在系统评价中纳入了 17 项研究进行分析。
  • 共有 595 名女性在怀孕期间接受了免疫化疗,中位年龄为 29 岁(范围 14-48)。其中,81 名妇女 (14%) 在妊娠早期接受了治疗,514 名 (86%) 在妊娠中期和晚期共同接受了治疗。我们的 ClinicalTrials.gov 分析总共包含 68 项针对急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、高级别非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的试验(分别为 40%、26%、21% 和 13%)。大多数方案 (66 [97%]) 明确将孕妇排除在外,其中 40 个 (69%) 没有提供排除的理由
  • 从历史上看,抗癌治疗对胎儿的潜在危害一直被赋予比孕妇自主权更大的道德优先权。这种模式反映在怀孕期间免疫化学疗法缺乏严格证据,并且在本研究的临床试验方案中普遍排除孕妇和哺乳期妇女。
  • 尽管如此,在我们的系统评价队列中,在妊娠中期和晚期进行全身化疗与先天性畸形或围产期死亡率增加无关,产妇结局与非妊娠人群的结局大致相当

在患有癌症和 VTE 的成年人中,DOAC 在 6 个月的随访中预防复发性 VTE 方面不劣于 LMWH

Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA

  • 重要性:对于发生静脉血栓栓塞 (VTE) 事件的癌症患者,建议使用低分子肝素 (LMWH) 进行长期抗凝以预防复发性 VTE。与 LMWH 相比,直接口服抗凝剂 (DOAC) 在预防癌症患者复发性 VTE 方面的有效性尚不确定
  • 目标:与 LMWH 相比,评估 DOACs 在预防复发性 VTE 和癌症患者初次 VTE 事件后的出血率方面的作用。
  • 设计、设置和参与者:在美国 67 家肿瘤诊所进行的非盲法、比较有效性、非劣效性随机临床试验,招募了 671 名癌症患者(任何侵袭性实体瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤或慢性淋巴细胞白血病),他们有新的VTE 的临床或放射学诊断。入组时间为 2016 年 12 月至 2020 年 4 月。最终随访时间为 2020 年 11 月。
  • 干预:参与者以 1:1 的比例随机分配至 DOAC (n = 335) 或 LMWH (n = 336),并随访 6 个月或直至死亡。医生和患者选择任何 DOAC 或任何 LMWH(或磺达肝素),医生选择药物剂量。
  • 主要结果和测量:主要结果是 6 个月时的 VTE 复发率。 DOAC 与 LMWH 抗凝治疗的非劣效性定义为在接受至少 1 剂指定治疗的随机队列中,DOAC 相对于 LMWH 的差异小于 3% 的单侧 95% CI 上限。 6 个预先指定的次要结局包括大出血,使用 2.5% 的非劣效性界值对其进行评估。
  • 结果:2016 年 12 月至 2020 年 4 月期间,671 名参与者被随机分配,638 名 (95%) 完成了试验(中位年龄,64 岁;353 名女性 [55%])。在随机接受 DOAC 的患者中,330 人至少接受了 1 剂。在随机接受 LMWH 的患者中,308 人至少接受了 1 剂。 DOAC 组和 LMWH 组的 VTE 复发率分别为 6.1% 和 8.8%(差异,-2.7%;单侧 95% CI,-100% 至 0.7%),符合预设的非劣效性标准。在 6 个预先指定的次要结果中,没有一个具有统计学意义。 DOAC 组 5.2% 的参与者和 LMWH 组 5.6% 的参与者发生大出血(差异,-0.4%;单侧 95% CI,-100% 至 2.5%),并且不符合非劣效性标准。 DOAC 组 33.8% 的参与者和 LMWH 组 35.1% 的参与者发生了严重不良事件。最常见的严重不良事件是贫血和死亡。
  • 结论和相关性:在患有癌症和 VTE 的成人中,DOAC 在 6 个月的随访中预防复发性 VTE 方面不劣于 LMWH。这些发现支持使用 DOAC 来预防癌症患者的复发性 VTE。

儿童癌症数据倡议 CCDI

The Childhood Cancer Data Initiative: Using the Power of Data to Learn From and Improve Outcomes for Every Child and Young Adult With Pediatric Cancer. J Clin Oncol

  • 数据驱动的基础、转化和临床研究已经改善了患有儿科癌症的儿童、青少年和年轻人 (AYA) 的预后。然而,机构之间共享数据的挑战,特别是在研究中,阻碍了解决儿童和被诊断患有某些儿童癌症的 AYA 患者大量未满足的需求。系统地收集和共享每个儿童和 AYA 的数据可以让人们更好地了解儿科癌症,提高生存率,并加速开发新的和更有效的疗法。
  • 为实现这一目标,儿童癌症数据倡议 (CCDI) 于 2019 年在国家癌症研究所启动。 CCDI 是一项合作社区努力,由 10 年、每年 5000 万美元(以美元计)的联邦投资支持。 CCDI 旨在通过设计和构建一个数据生态系统,为整个癌症社区的研究人员、临床医生和患者提供数据收集、共享和分析,从而向每位诊断出患有儿童癌症的患者学习。例如,CCDI 的分子表征计划为患有新诊断癌症的儿童和 AYA 提供全面的临床分子表征。通过这些努力,CCDI 努力通过以数据为中心的研究支持为患者提供临床益处并改善诊断和护理,并建立可扩展、可持续的数据资源和工作流程,以推动研究远远超过计划的 10 年计划。
  • 重要的是,如果 CCDI 证明该模型在儿童癌症治疗中取得成功,则类似的方法可以应用于成人,从而转变临床研究和治疗以改善所有癌症患者的预后。

重新解释意义不明拷贝数变异

Clinical utility of periodic reinterpretation of CNVs of uncertain significance: an 8-year retrospective study. Genome Med

  • Array-CGH 是全球范围内针对产前和产后发育障碍的第一级基因检测。意义不明变异 (Variants of uncertain significance, VUS) 占报告的拷贝数变异 (CNV) 的 10\~15%。尽管 VUS 再分析在实践中已变得司空见惯,但尚未报道有关 CNV 重新解释的长期研究
  • 这项回顾性研究检查了超过 8 年(2010-2017 年)执行的 1641 个 CGH 阵列,以证明定期重新分析不确定意义的 CNV 的贡献。 CNV 一方面使用 AnnotSV 进行分类,另一方面手动管理。该分类基于 2020 年美国医学遗传学学会 (ACMG) 标准。
  • 在分析的 1641 例阵列 CGH 中,259 例 (15.7%) 显示至少一种 CNV 最初报告为意义不明。重新解读后,259 名患者中有 106 名 (40.9%) 改变了类别,259 名患者中有 12 名 (4.6%) 的 VUS 重新分类为可能致病或致病。六个是神经发育障碍/自闭症谱系障碍 (ASD) 的诱发因素。 CNV 类型(增加或减少)似乎不会影响重新分类率,这与 CNV 的长度不同:75% 降级为良性或可能良性的 CNV 的大小小于 500 kb。
  • 这项研究的高重新解释率表明 CNV 解释自 2010 年以来迅速发展,这要归功于可用数据库的不断丰富。重新解释的 CNV 解释了 10 名患者的表型,从而导致最佳的遗传咨询。这些发现表明,CNV 应至少每 2 年重新解读一次。

用于前列腺癌筛查的基因调整 PSA 水平

Genetically adjusted PSA levels for prostate cancer screening. Nat Med

大队列研究

  • 前列腺癌的前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查仍然存在争议,因为它增加了对临床上无关紧要的肿瘤的过度诊断和过度治疗。解释构成性、非癌症相关的 PSA 变异的遗传决定因素有可能提高筛查效用。
  • 在这项研究中,我们在对 95,768 名男性的多祖先荟萃分析中发现了 128 个全基因组显着关联 (P < 5 × 10-8),并开发了 PSA 多基因评分 (PGSPSA),该评分解释了 9.61% 的组成型 PSA 变异
  • 我们发现,在欧洲血统的男性中,使用 PGS 调整后的 PSA 可避免高达 31% 的前列腺活检阴性,但也会使前列腺癌患者的活检减少 12%,其中大部分是 Gleason 评分 <7 的肿瘤。基因调整的 PSA 比未经调整的 PSA(OR = 3.31,P = 1.1 × 10 -12,AUC = 0.738) 在 106 个病例和 23,667 个对照中。与单独的前列腺癌 PGS 相比 (AUC = 0.712),包括基因调整的 PSA 改进了对侵袭性疾病的检测 (AUC = 0.786,P = 7.2 × 10-4)。
  • 我们的研究结果强调了将 PGS 纳入前列腺癌筛查中作为个性化生物标志物的潜在效用。

血清致病性 α-突触核蛋白种子的新测定系统

Propagative α-synuclein seeds as serum biomarkers for synucleinopathies. Nat Med

  • 异常α-突触核蛋白聚集是一组称为突触核蛋白病的神经退行性疾病的关键病理特征,这些疾病包括帕金森病 (PD)、路易体痴呆和多系统萎缩症 (MSA)。 α-突触核蛋白的致病性 β-折叠种子构象存在于各种组织中,表明其具有作为生物标志物的潜力,但很少有研究能够在血清样本中可靠地检测到这些种子
  • 在这项研究中,我们开发了一种改进的测定系统,称为基于免疫沉淀的实时震动诱导转化 (IP/RT-QuIC),它能够检测突触核蛋白病患者血清中的致病性 α-突触核蛋白种子。在我们内部的第一和第二队列中,IP/RT-QuIC 显示出区分 PD 与对照的高诊断性能(曲线下面积 (AUC):0.96(95% 置信区间 (CI) 0.95-0.99)/AUC:0.93(95 % CI 0.84-1.00))和 MSA 与对照(AUC:0.64(95% CI 0.49-0.79)/AUC:0.73(95% CI 0.49-0.98))。 IP/RT-QuIC 在将患有 PD (AUC: 0.86 (95% CI 0.74-0.99)) 和 MSA (AUC: 0.80 (95% CI 0.65-0.97)) 的个体与盲法外部队列中的对照区分开来方面也表现出很高的诊断性能。值得注意的是,扩增的种子保持了疾病特异性,从而可以区分 PD 患者和 MSA 患者的样本。
  • 总之,我们在这里提出了一个新的平台,可以允许使用血清样本检测患有突触核蛋白病的个体。

其它类

适应 Hurthle 细胞癌的线粒体复合物 I 丢失的效应因子GPX4

Effectors enabling adaptation to mitochondrial complex I loss in Hurthle cell carcinoma. Cancer Discov

系列研究

  • 嗜酸细胞(Hurthle 细胞)甲状腺癌 (HCC) 的遗传特征是复杂的 I 线粒体 DNA 突变和广泛的染色体丢失。
  • 在这里,我们利用 RNA-seq 和代谢组学来识别由这些遗传驱动因素激活的候选分子效应物。我们发现谷胱甘肽生物合成、氨基酸代谢、线粒体未折叠蛋白反应和脂质过氧化物清除在 HCC 中增加
  • 一个新的 HCC 模型中的 CRISPR-Cas9 基因敲除筛选揭示了哪些途径是健康的关键,并强调了 GPX4(防御脂质过氧化物和铁死亡)的缺失是一种强大的负担
  • 在 HCC 细胞中用酵母 NADH 脱氢酶 (NDI1) 拯救复合物 I 氧化还原活性会降低铁死亡敏感性,而在正常甲状腺细胞中抑制复合物 I 会增强铁死亡诱导。
  • 我们的工作表明,未缓解的脂质过氧化物应激是一种 HCC 脆弱性,它在机械上与线粒体复合物 I 活性的遗传丧失相关联。

线粒体编码的复合物 I 缺陷可诱导甲状腺 Hurthle 细胞癌对有氧发酵的靶向依赖

Mitochondrial-encoded complex I impairment induces a targetable dependency on aerobic fermentation in Hurthle cell carcinoma of the thyroid. Cancer Discov

系列研究

  • Warburg 确定的癌症代谢标志是葡萄糖消耗增加和乳酸分泌增加,即使在氧气存在的情况下也是如此。尽管许多肿瘤表现出增加的糖酵解活性,但大多数形式的癌症都依赖于线粒体呼吸来促进肿瘤生长
  • 我们发现线粒体电子传递链复合体 I 中存在线粒体 DNA 编码缺陷的甲状腺 Hurthle 细胞癌 (HTC) 模型表现出呼吸受损和葡萄糖代谢改变。 CRISPR-Cas9 合并筛选确定糖酵解酶在复合体 I 突变 HTC 细胞中是选择性必需的
  • 我们在培养的细胞和 PDX 模型中证明,乳酸脱氢酶的小分子抑制剂选择性地诱导 HTC 中的 ATP 危机和细胞死亡。
  • 这项工作表明,复合物 I 的丢失将糖酵解暴露为 HTC 的治疗靶点,并且对其他带有不可逆转地损害线粒体呼吸的突变的肿瘤具有影响。

胆固醇流出途径阻碍 KRAS 驱动的肺肿瘤祖细胞扩增

Cholesterol efflux pathways hinder KRAS-driven lung tumor progenitor cell expansion – PubMed. Cell Stem Cell

  • 可以在肿瘤生物学中利用胆固醇流出途径来揭示癌症的脆弱性。
  • 在携带 KRASG12D 突变的小鼠肺肿瘤模型中,特异性破坏上皮祖细胞中的胆固醇流出途径可促进肿瘤生长。上皮祖细胞中有缺陷的胆固醇流出控制着它们的转录景观,以支持它们的扩张并创造一个促耐受性肿瘤微环境 (TME)。载脂蛋白 A-I 的过度表达可提高 HDL 水平,从而保护这些小鼠免受肿瘤发展和可怕的病理后果的影响。
  • 从机制上讲,HDL 削弱了生长因子信号通路和癌细胞劫持以扩张的胆固醇流出通路之间的正反馈回路。使用环糊精的胆固醇去除疗法通过抑制肿瘤起源的上皮祖细胞的增殖和扩张来减少进展性肿瘤中的肿瘤负荷。
  • 在人肺腺癌 (LUAD) 中证实了胆固醇流出途径的局部和全身扰动。
  • 我们的结果将胆固醇清除疗法定位为肺癌祖细胞的假定代谢靶点。

9p21 肿瘤抑制基因座的单倍体缺陷导致骨髓微环境驱动的骨髓疾病

Haplodeficiency of the 9p21 Tumor Suppressor Locus Causes Myeloid Disorders Driven by the Bone Marrow Microenvironment. Blood

  • 染色体 9p21 基因座包含多个肿瘤抑制基因,包括 MTAP、CDKN2A 和 CDKN2B,其同源或杂合缺失与多种癌症类型的存活率降低有关。
  • 我们发现,具有 9p21 同线基因座 (9p21s) 的种系单等位基因缺失或诱导的双等位基因缺失的小鼠发生了致命的骨髓增生异常综合征/骨髓增生性肿瘤 (MDS/MPN) 样疾病,与异常的骨小梁形成和/或骨纤维化有关骨髓(BM)。相互 BM 转移和 9p21s 的条件靶向表明该疾病起源于 BM 基质。
  • 9p21s 缺陷型 BM 基质的单细胞分析揭示了软骨细胞和成骨前体的扩张,反映在体外成骨分化增加。它还显示维持造血干细胞/祖细胞的因子表达减少,包括 Cxcl12。因此,9p21s 缺陷小鼠表现出循环 Cxcl12 水平降低以及促纤维化趋化因子 Cxcl13 和成骨和纤维化相关多功能糖蛋白骨桥蛋白 (OPN)/Spp1 的伴随上调。
  • 我们的研究强调了 BM 微环境突变驱动 MDS/MPN 样疾病的潜力。

细胞追踪挑战赛

The Cell Tracking Challenge: 10 years of objective benchmarking. Nat Methods

  • 细胞追踪挑战赛(Cell Tracking Challenge)是一项正在进行的基准测试计划,已成为细胞分割和追踪算法开发的参考。
  • 在这里,我们展示了自 2017 年报告以来在挑战中引入的大量改进。其中包括创建新的仅分段基准、使用增加其多样性和复杂性的新数据集丰富数据集存储库,以及基于最具竞争力的结果创建银标准参考语料库,这将特别令人感兴趣用于基于数据的深度学习策略。
  • 此外,我们还展示了最新的细胞分割和跟踪排行榜,深入分析了最先进方法的性能与数据集和注释的属性之间的关系,以及两个新颖的,关于最佳表现方法的普遍性和可重用性的深入研究。
  • 这些研究为传统和基于机器学习的细胞分割和跟踪算法的开发人员和用户提供了重要的实用结论。

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单细胞 glycoRNA 的空间成像

Spatial imaging of glycoRNA in single cells with ARPLA. Nat Biotechnol

  • 由于缺乏可视化方法,人们对最近发现的一类糖基化分子糖基化 RNA (glycoRNA) 的生物学作用知之甚少。
  • 我们报告了唾液酸适体和 RNA 原位杂交介导的邻近连接测定 (sialic acid aptamer and RNA in situ hybridization-mediated proximity ligation assay, ARPLA),以高灵敏度和选择性可视化单细胞中的 glycoRNA
  • ARPLA 的信号输出仅在聚糖和 RNA 的双重识别触发原位连接时发生,随后互补 DNA 的滚环扩增通过结合荧光团标记的寡核苷酸产生荧光信号。使用 ARPLA,我们检测细胞表面 glycoRNA 的空间分布及其与脂筏的共定位,以及通过 SNARE 蛋白介导的分泌性胞吐作用检测 glycoRNA 的细胞内运输。
  • 对乳腺细胞系的研究表明,表面糖 RNA 与肿瘤恶性和转移呈负相关。对 glycoRNA 与单核细胞-内皮细胞相互作用之间关系的研究表明,glycoRNA 可能在免疫反应期间介导细胞-细胞相互作用。

线粒体基因编辑体系mitoBEs

Strand-selective base editing of human mitochondrial DNA using mitoBEs. Nat Biotechnol

生物医学先导创新中心,北京-清华生命科学中心,北京大学基因组编辑研究中心,蛋白质与植物基因研究国家重点实验室,北京大学生命科学学院

  • 人类的许多线粒体疾病是由点突变引起的,这些点突变可以通过碱基编辑器纠正,但将 CRISPR 指导 RNA 递送到线粒体中很困难。
  • 在这项研究中,我们介绍了线粒体 DNA 碱基编辑器 (mitochondrial DNA base editor, mitoBEs),它结合了转录激活因子样效应 (TALE) 融合切口酶和脱氨酶,用于线粒体 DNA 中的精确碱基编辑。将线粒体定位的、可编程的 TALE 结合蛋白与切口酶 MutH 或 Nt.BspD6I(C) 以及单链 DNA 特异性腺嘌呤脱氨酶 TadA8e 或胞嘧啶脱氨酶 ABOBEC1 和 UGI 相结合,我们实现了 A-to-G 或 C- to-T 碱基编辑,效率高达 77%,特异性高
  • 我们发现 mitoBE 是 DNA 链选择性线粒体碱基编辑器,编辑结果更有可能保留在非切口 DNA 链上。此外,我们通过递送以环状 RNA 编码的 mitoBE 来纠正患者来源细胞中的致病性线粒体 DNA 突变
  • 总之,mitoBEs 提供了一种精确、高效的 DNA 编辑工具,广泛适用于线粒体遗传疾病的治疗。

用于监测运动对象深层组织的完全集成可穿戴超声系统

A fully integrated wearable ultrasound system to monitor deep tissues in moving subjects. Nat Biotechnol

美国加利福尼亚州拉霍亚加州大学圣地亚哥分校纳米工程系

  • 可穿戴超声技术的最新进展展示了免提数据采集的潜力,但技术障碍仍然存在,因为这些探头需要有线连接,可能无法跟踪移动目标并带来数据解释挑战。
  • 在这里,我们报告了一种完全集成的自主可穿戴超声贴片系统 (USoP)。微型柔性控制电路设计用于与超声换能器阵列接口,用于信号预处理和无线数据通信。机器学习用于跟踪移动的组织目标并协助数据解释。
  • 我们证明 USoP 允许连续跟踪来自深达 164 毫米的组织的生理信号。对于移动受试者,USoP 可以连续监测生理信号,包括中心血压、心率和心输出量,长达 12 小时。
  • 这一结果使得能够对医疗物联网的深层组织信号进行连续自主监测。

CD4+ T 细胞介导的对保守的胆固醇依赖性溶细胞素表位的识别产生广泛的抗菌免疫

CD4+ T cell-mediated recognition of a conserved cholesterol-dependent cytolysin epitope generates broad antibacterial immunity. Immunity

  • CD4+ T 细胞介导的针对肺炎链球菌(肺炎球菌)的免疫力可以预防复发性细菌定植和侵袭性肺炎球菌疾病 (IPD)。尽管这种免疫反应很常见,但相关抗原仍然难以捉摸
  • 我们鉴定了一种来自肺炎球菌溶血素 (Ply) 的免疫显性 CD4+ T 细胞表位,肺炎球菌溶血素 (Ply) 是细菌胆固醇依赖性溶细胞素 (CDC) 的一员。由于普遍存在的人类白细胞抗原 (HLA) 同种异体 DPB1*02 和 DPB1*04 呈递以及通过结构多样的 T 细胞受体 (TCR) 识别,该表位具有广泛的免疫原性
  • 此外,Ply427-444 的免疫原性由保守的十一肽区域 (ECTGLAWEWWR) 中的核心残基支撑,从而能够交叉识别表达 CDC 的异源细菌病原体。分子研究进一步表明,HLA-DP4-Ply427–441 与私人和公共 TCR 的参与相似。
  • 总的来说,这些发现揭示了聚焦于跨门细菌表位的近全局免疫的机制决定因素,这可以为对抗各种威胁生命的传染病(包括 IPD)的辅助策略提供信息。

系统阐明胆固醇摄取的遗传机制

Systematic elucidation of genetic mechanisms underlying cholesterol uptake. Cell Genomics

  • 遗传变异对低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平和冠状动脉疾病风险有很大影响。
  • 通过结合来自英国生物库的稀有编码变异分析和基因组规模的 CRISPR-Cas9 敲除和激活筛选,我们大大改进了对破坏改变血清 LDL-C 水平的基因的鉴定。
  • 我们确定了 21 个基因,其中稀有编码变异至少部分通过改变 LDL-C 摄取显着改变 LDL-C 水平。我们使用基于共同本质的基因模块分析来表明 RAB10 囊泡转运通路的功能障碍通过损害表面 LDL 受体水平导致人类和小鼠的高胆固醇血症。此外,我们证明 OTX2 功能的丧失通过增加细胞 LDL-C 摄取导致小鼠和人类血清 LDL-C 水平的强烈降低。
  • 总而言之,我们提出了一种综合方法,可以提高我们对 LDL-C 水平的遗传调节因子的理解,并为进一步努力剖析复杂的人类疾病遗传学提供路线图。

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使用工程 IscB 切口酶开发微型碱基编辑器

Development of miniature base editors using engineered IscB nickase. Nat Med

中国科学院神经科学研究所、神经科学国家重点实验室、灵长类动物神经生物学重点实验室、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑智能研究中心、中国科学院上海生命科学研究院、中国科学院大学生命科学学院

这种研究是否有SOTA?

  • 作为一种微型 RNA 引导的核酸内切酶,IscB 被认为是 Cas9 的祖先并具有相似的功能。 IscB 的大小不到 Cas9 的一半,因此更适合体内递送。然而,IscB 在真核细胞中的低编辑效率限制了其在体内的应用
  • 在这里,我们描述了 OgeuIscB 及其相应的 ωRNA 的工程,以开发一个在哺乳动物系统中高效的 IscB 系统,命名为 enIscB。
  • 通过将 enIscB 与 T5 核酸外切酶 (T5E) 融合,我们发现 enIscB-T5E 表现出与 SpG Cas9 相当的靶向效率,同时在人类细胞中显示出减少的染色体易位效应。此外,通过将胞嘧啶或腺苷脱氨酶与 enIscB 切口酶融合,我们生成了微型 IscB 衍生碱基编辑器 (miBE),表现出强大的编辑效率(高达 92%)以诱导 DNA 碱基转化。
  • 总的来说,我们的工作确立了 enIscB-T5E 和 miBE 作为基因组编辑的多功能工具。

星形胶质细胞反应性影响淀粉样蛋白-β对临床前阿尔茨海默病中 tau 病理学的影响

Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease. Nat Med. full html

  • 理解阿尔茨海默病 (AD) 病理生理学的一个未解决的问题是,为什么很大比例的淀粉样蛋白-β (Aβ) 阳性认知未受损 (CU) 个体不会发展为可检测的下游 tau 病理学,并因此导致临床恶化。体外证据表明,反应性星形胶质细胞在病理性 tau 磷酸化中释放 Aβ 效应。
  • 在这里,在三个队列 (n = 1,016) 的生物标志物研究中,我们测试了星形胶质细胞反应性是否调节 CU 个体中 Aβ 与 tau 磷酸化的关联。我们发现 Aβ 仅在星形胶质细胞反应性 (Ast+) 呈阳性的个体中与血浆磷酸化 tau 增加有关。横截面和纵向 tau 正电子发射断层扫描分析显示,仅在 CU Ast+ 个体中,tau 缠结积累的 AD 样模式作为 Aβ 的函数。
  • 我们的研究结果表明,星形胶质细胞反应性是将 Aβ 与初始 tau 病理联系起来的重要上游事件,这可能对临床前 AD 的生物学定义和选择 CU 个体进行临床试验有影响。

CXCR5+滤泡CD8+T细胞可能参与HIV自发控制

Cytolytic CD8+ T cells infiltrate germinal centers to limit ongoing HIV replication in spontaneous controller lymph nodes | Science Immunology

  • 滤泡 CD8+ T 细胞 (fCD8) 在淋巴结 (LN) 生发中心介导针对嗜淋巴细胞感染和癌症的监测,但这些细胞介导免疫控制的确切机制仍未完全解决。
  • 为了解决这个问题,我们研究了在没有药物控制 HIV 的人中 LN 常驻病毒特异性 CD8+ T 细胞的功能、克隆型区室化、空间定位、表型特征和转录概况
  • 抗原诱导的增殖和细胞溶解潜能始终将自发控制者非控制者区分开来。 T 细胞受体分析显示外周和 LN 常驻 HIV 特异性 CD8+ T 细胞之间存在完全的克隆型重叠。 LN CD8+ T 细胞的转录分析揭示了炎症趋化性和抗原诱导的效应子功能的基因特征。在 HIV 控制者中,细胞毒性效应子穿孔素和颗粒酶 B 在靠近生发中心 HIV RNA 病灶的病毒特异性 CXCR5+ fCD8 中升高。
  • 这些结果提供的证据与 fCD8s 的炎症募集、抗原特异性增殖和细胞毒性支持的嗜淋巴细胞感染控制一致。

首个针对人类的 HIV 纳米颗粒疫苗诱导了广泛且公开靶向的辅助性 T 细胞反应

A first-in-human germline-targeting HIV nanoparticle vaccine induced broad and publicly targeted helper T cell responses | Science Translational Medicine

  • 工程化的外部域种系靶向版本 8 (eOD-GT8) 60 聚体纳米颗粒旨在启动 VRC01 类 HIV 特异性 B 细胞,这些细胞需要通过额外的异源免疫成熟为能够广泛生产的 B 细胞中和抗体。 CD4 T 细胞的帮助对于这种高亲和力中和抗体反应的发展至关重要。
  • 我们评估了来自 IAVI G001 1 期临床试验的疫苗特异性 T 细胞的诱导和表位特异性,该试验测试了辅以 AS01B 的 eOD-GT8 60 聚体的免疫。在用 20 微克或 100 微克剂量接种两次疫苗后,诱导了对 eOD-GT8 和 eOD-GT8 60 聚体的 lumazine 合酶 (LumSyn) 成分具有特异性的稳健多功能 CD4 T 细胞。
  • 分别在 84% 和 93% 的疫苗接种者中观察到对 eOD-GT8 和 LumSyn 的抗原特异性 CD4 T细胞反应。在 eOD-GT8 和 LumSyn 蛋白中确定了优先针对参与者的 CD4 辅助 T 细胞表位“热点”。在 85% 的疫苗接种者中观察到针对这三个 LumSyn 表位热点之一的 CD4 T 细胞反应。最后,我们发现疫苗特异性外周 CD4 T 细胞的诱导与 eOD-GT8 特异性记忆 B 细胞的扩增相关。
  • 我们的研究结果表明人类 CD4 T 细胞对 HIV 候选疫苗引发免疫原有强烈反应,并确定了免疫显性 CD4 T 细胞表位,这些表位可能会改善人类免疫反应,无论是在初次接种疫苗后对异源加强免疫原还是对其他人类疫苗免疫原。

机器学习/组学类

空间分辨多组学单细胞分析揭示胰腺癌免疫功能障碍的机制

Spatially resolved multi-omics single-cell analyses inform mechanisms of immune-dysfunction in pancreatic cancer. Gastroenterology

  • 由于胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然难以接受治疗干预,包括对免疫疗法反应不佳,尽管对其他实体恶性肿瘤有效,因此迫切需要对 PDAC 中的免疫微环境有更细致的了解。我们旨在使用空间分辨多模态单细胞方法揭示 PDAC 中免疫微环境的详细视图。
  • 我们应用单细胞 RNA 测序、空间转录组学、多重免疫组织化学和质谱细胞术来分析治疗幼稚 PDAC 肿瘤和匹配的相邻正常胰腺组织以及体循环中的免疫区室。我们确定了免疫特征的预后关联,并在单细胞水平上对 PDAC 和肺腺癌 (LUAD) 中的免疫微环境进行了荟萃分析。
  • 我们提供了 PDAC 中免疫景观的空间分辨精细图。我们证实了 CD8 T 细胞的耗竭表型骨髓细胞的免疫抑制特征,并强调了在 PDAC 中具有潜在低估作用的免疫亚群,它们与邻近正常区域内的免疫群体不同,特别是 CD4 T 细胞亚群和 NKT 细胞最终耗尽并获得监管表型。 PDAC 和 LUAD 中免疫表型的差异分析揭示了 PDAC 中存在异常免疫抑制的亚型,以及独特的免疫检查点组成。
  • 我们的研究揭示了 PDAC 中的多层免疫功能障碍,并呈现了 PDAC 和 LUAD 中免疫景观的整体视图,为 PDAC 中的功能研究和治疗可操作靶点的探索提供了全面的资源。

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时空转录组提示伤口愈合和癌症中协同的免疫和基质细胞模式和基因程序

Transcriptional space-time mapping identifies concerted immune and stromal cell patterns and gene programs in wound healing and cancer. Cell Stem Cell

Wound healing通路在肿瘤组织中已经被发表和表征很长时间了

  • 后生动物的组织修复反应在空间和时间上由不同的细胞类型高度协调。然而,缺乏涵盖这种协调的基于单细胞的全面表征。
  • 在这里,我们捕获了皮肤伤口闭合期间单个细胞在空间和时间上的转录状态,揭示了编排的基因表达谱。我们确定了细胞和基因程序富集的共享时空模式,我们称之为跨越多种细胞类型的多细胞“运动”。我们使用清除伤口的大量成像验证了一些发现的时空运动,并证明了这种分析在预测巨噬细胞和成纤维细胞中的“发送者”和“接受者”基因程序方面的价值。
  • 最后,我们检验了肿瘤就像“永不愈合的伤口”的假设,并在小鼠黑色素瘤和结直肠肿瘤模型以及人类肿瘤样本中发现了保守的伤口愈合运动,揭示了组织生物学的基本多细胞单位以进行综合研究。

分析子宫液的代谢组以早期检测卵巢癌

Profiling the metabolome of uterine fluid for early detection of ovarian cancer. Cell Rep Med

  • 由于早期诊断的生物标志物无效,卵巢癌 (OC) 导致女性死亡率很高。
  • 在这里,我们对来自 96 名妇科患者的子宫液初始训练集进行代谢组学分析。建立了由香草基扁桃酸、去甲肾上腺素、苯丙氨酸、β-丙氨酸、酪氨酸、12-S-羟基-5,8,10-七碳三烯酸和克里姆二醇组成的七种代谢物标记物组,用于检测早期 OC。该小组在来自 123 名患者 的独立样本集中得到进一步验证,将早期 OC 与曲线下面积 (AUC) 为 0.957(95% CI,0.894-1)的对照组区分开来。
  • 有趣的是,我们发现大多数 OC 细胞中去甲肾上腺素升高和香草基扁桃酸降低,这是由于过量的 4-羟基雌二醇拮抗儿茶酚-O-甲基转移酶对去甲肾上腺素的分解代谢。此外,接触 4-羟基雌二醇会导致细胞 DNA 损伤和基因组不稳定,从而导致肿瘤发生。
  • 因此,这项研究不仅揭示了妇科患者子宫液的代谢特征,而且为 OC 的早期诊断建立了一种无创方法。

食管和胃肠化生的发育程序是相似的

Single-Cell RNA Sequencing Unifies Developmental Programs of Esophageal and Gastric Intestinal Metaplasia. Cancer Discov

  • 食管(Barrett 食管 IM,或 BE-IM)和胃 (GIM) 的肠化生分别被认为是食管和胃腺癌的前兆。我们假设 BE-IM 和 GIM 遵循平行的发育轨迹来响应不同的炎症损伤
  • 在这里,我们构建了一个单细胞 RNA 测序图谱,由蛋白质表达研究支持,跨越生理正常和病理状态的整个胃肠道,包括食管胃化生 (E-GM)、BE-IM、萎缩性胃炎和GIM。
  • 我们证明 BE-IM 和 GIM 共享分子特征,并且单个细胞同时具有胃和肠上皮细胞的转录特性,表明表型嵌合体。在转录方面,E-GM 类似于萎缩性胃炎;从基因上讲,它是克隆的,突变负担比 BE-IM 低。最后,我们表明 GIM 和 BE-IM 获得了致癌、活化的成纤维细胞微环境。这些发现表明,BE-IM 和 GIM 可以被认为是相邻器官中分子相似的实体,为共享检测和治疗策略开辟了道路。
  • 我们的数据捕获了食道和胃中从胃到肠表型 (IM) 的逐渐分子和表型转变。由于 BE-IM 和 GIM 易患癌症,这种对共同发展轨迹的新理解可以为更统一的检测和治疗方法铺平道路。

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胰腺癌前病变检测率远高于胰腺癌发病率

Analysis of Donor Pancreata Defines the Transcriptomic Signature and Microenvironment of Early Neoplastic Lesions. Cancer Discov

  • 鉴于缺乏在没有疾病和死后快速降解的情况下从胰腺中获取组织的指示,对成人健康人胰腺的研究很少
  • 我们从脑死亡捐献者那里获得了胰腺,从而避免了任何热缺血时间。这 30 名捐赠者的年龄和种族各不相同,并且没有已知的胰腺疾病。
  • 样本的组织病理学分析显示,无论年龄大小,大多数人都有胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 病变。通过结合多重 IHC、单细胞 RNA 测序和空间转录组学,我们首次对成人胰腺和散发性 PanIN 病变的独特微环境进行了表征。
  • 我们将健康的胰腺与胰腺癌和瘤周组织进行了比较,并在成纤维细胞和较小程度上观察了巨噬细胞中不同的转录组学特征。来自健康胰腺的 PanIN 上皮细胞在转录上与癌细胞非常相似,这表明肿瘤通路在肿瘤发生的早期就开始了
  • 胰腺癌的前驱病变的特征很差。我们分析了供体胰腺,发现前体病变的检测率远高于胰腺癌的发病率,这为阐明抑制或相反促进恶性进展的微环境和细胞内在因素奠定了基础。

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结直肠多组学研究

An integrated tumor, immune and microbiome atlas of colon cancer. Nat Med

将数据搞到手!

  • 缺乏具有广泛随访信息的多组学癌症数据集阻碍了临床结果的准确生物标志物的鉴定。
  • 在这项队列研究中,我们对来自 348 名原发性结肠癌患者的新鲜冷冻样本进行了全面的基因组分析,包括对肿瘤和匹配的健康结肠组织进行 RNA、全外显子组、深层 T 细胞受体和 16S 细菌 rRNA 基因测序,补充与肿瘤全基因组测序以进一步表征微生物组
  • 一种 1 型辅助性 T 细胞,细胞毒性,基因表达特征,称为免疫排斥常数,捕获了克隆扩增的肿瘤富集 T 细胞克隆的存在,并且优于传统的预后分子生物标志物,例如共有分子亚型和微卫星不稳定性分类.基因免疫编辑的量化,定义为新抗原数量低于预期,进一步完善了其预后价值。我们确定了由瘤胃瘤胃球菌驱动的微生物组特征,与良好的结果相关。
  • 通过结合微生物组特征和免疫排斥常数,我们开发并验证了一个综合评分 (mICRoScore),它确定了一组具有极好的生存概率的患者。
  • 公开可用的多组学数据集为更好地了解结肠癌生物学提供了资源,可以促进个性化治疗方法的发现。

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短长Reads分类工具SPUMONI2

SPUMONI 2: improved classification using a pangenome index of minimizer digests. Genome Biol

  • 基因组学分析使用大型参考序列集合,如泛基因组或分类数据库。
  • SPUMONI 2对短读和长读进行序列分类的有效工具。它使用新颖的样本文档数组执行多类分类。通过合并最小化器,SPUMONI 2 的索引比模拟社区泛基因组的 minimap2 小 65 倍。
  • SPUMONI 2 与 SPUMONI 相比速度提升了 3 倍,与 minimap2 相比提升了 15 倍。
  • 我们展示了 SPUMONI 2 在自适应采样污染检测多类宏基因组分类等实际场景中实现了准确性和效率的有利组合。

图构建方法影响牛超泛基因组的变异表示和分析

Graph construction method impacts variation representation and analyses in a bovine super-pangenome. Genome Biol

苏黎世联邦理工学院-动物基因组学

  • 已经提出了几种模型和算法来从多个输入组件构建泛基因组,但它们对变异表示以及随后的下游分析的影响在很大程度上是未知的。
  • 我们使用 pggb、仙人掌和 minigraph 以及 Bos taurus taurus 参考序列和来自牛磺酸和 indicine 牛、野牛、牦牛和野牛的 11 个单倍型解析组件创建了多物种超级泛基因组
  • 我们从泛基因组中恢复了 221,000 个非冗余结构变异 (SV),其中 135,000 (61%) 个对于所有三个基因组都是相同的。来自基于组装的调用的 SV 显示与来自泛基因组 (96%) 的共识调用高度一致,但仅验证每个图私有的一小部分变化。 Pggb 和 cactus 也包含基层变异,与程序集派生的小变异调用具有大约 95% 的精确匹配,与 minigraph 相比,这在重新对齐程序集时显着提高了编辑率。
  • 我们使用这三个泛基因组来研究 9566 个可变数目串联重复序列 (VNTR),发现 63% 在三个图中具有相同的预测重复计数,而微型图在给定其近似坐标系的情况下可能会高估或低估计数。我们检查了一个高度可变的 VNTR 基因座,并表明重复单位拷贝数影响近端基因和非编码 RNA 的表达。
  • 我们的研究结果表明三种泛基因组方法之间的良好共识,但也显示了在分析来自多个输入程序集的不同类型的变异时需要考虑的各自的优点和缺点。

差异染色质可及性检测工具SeATAC

SeATAC: a tool for exploring the chromatin landscape and the role of pioneer factors. Genome Biol

  • 转座酶可及染色质测序分析 (ATAC-seq) 揭示了整个基因组的染色质可及性。目前没有方法专门检测差异染色质可及性
  • 在这里,SeATAC 使用条件变分自动编码器模型来学习 ATAC-seq V-plots 的潜在表示,并在六个独立任务上优于 MACS2 和 NucleoATAC。
  • 将 SeATAC 应用于几个先驱因子诱导的分化或重新编程 ATAC-seq 数据集表明,这些因子的诱导不仅松弛了封闭的染色质,而且还降低了其目标位点 20% 至 30% 的染色质可及性。
  • SeATAC 是一种新工具,可以从 ATAC-seq 数据中准确揭示具有差异染色质可及性的基因组区域。

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从转录组学中识别G0状态停滞

Genomic hallmarks and therapeutic implications of G0 cell cycle arrest in cancer. Genome Biol

对GSClassifier-PAD系统中使用的MCE算法可能有启示作用。

  • 癌症治疗耐药性通常是由暂时停滞在非增殖性 G0 状态的细胞亚群驱动的,这种状态难以捕获,其突变驱动因素在很大程度上仍然未知。
  • 我们开发了一种方法来从转录组学信号中可靠地识别这种状态,并描述其在实体原发性肿瘤中的流行和基因组限制。我们表明,G0 停滞优先出现在更稳定、突变较少的基因组中,这些基因组保持 TP53 的完整性并且缺乏 DNA 损伤修复缺陷的特征,同时呈现增加的 APOBEC 突变。
  • 我们采用机器学习来揭示这一过程的新基因组依赖性,并验证中心体基因 CEP89 作为增殖和 G0 停滞能力调节剂的作用。最后,我们证明 G0 停滞是对利用单细胞数据中的细胞周期、激酶信号和表观遗传机制的各种疗法的不利反应的基础。
  • 我们提出了一个与治疗耐药相关的 G0 停滞转录特征,可用于进一步研究和临床追踪这种状态。

包含病毒组的肠道微生物组分析工具Phanta

Phage-inclusive profiling of human gut microbiomes with Phanta. Nat Biotechnol

美国加利福尼亚州斯坦福市斯坦福大学遗传学系

作者的方法与以往的方法有何区别?

  • 由于技术限制,大多数肠道微生物组研究都集中在原核生物上,而忽略了病毒。
  • 我们开发的Phanta 是一种包含病毒组的肠道微生物组分析工具,通过使用定制的基于 k-mer 的分类工具并结合最近发布的肠道病毒基因组目录,克服了基于组装的病毒分析方法的局限性。 Phanta 的优化考虑了病毒的小基因组大小、与原核生物的序列同源性以及与其他肠道微生物的相互作用。
  • Phanta 对模拟数据的广泛测试表明,它可以快速准确地量化原核生物和病毒。当应用于来自健康成年人的 245 个粪便宏基因组时,Phanta 识别出每个样本约 200 种病毒,比标准的基于组装的方法多约 5 倍。我们观察到 DNA 病毒和细菌之间的比例约为 2:1,与肠道细菌组相比,肠道病毒组的个体间变异性更高。在另一个队列中,我们观察到 Phanta 在批量宏基因组和富含病毒的宏基因组上表现同样出色,这使得通过单一分析在单个实验中研究原核生物和病毒成为可能。

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HIBF:实现超快的近似序列查询

Hierarchical Interleaved Bloom Filter: enabling ultrafast, approximate sequence queries. Genome Biol

  • 我们提出了一种用于在大型数据库中搜索序列的新型数据结构:分层交错布隆过滤器 (Hierarchical Interleaved Bloom Filter, HIBF)。它速度极快且节省空间,但又非常通用,可以作为许多应用程序的底层引擎。
  • 我们表明,与其他最先进的工具相比,HIBF 在构建时间、索引大小和搜索时间方面更胜一筹,同时实现了相当或更好的准确性。 HIBF 构建索引的速度提高了 211 倍,使用的空间减少了 14 倍,并且可以以高达 129 倍的速度回答近似成员资格查询。

ReX:用于量化和优化个体差异研究测量可靠性的综合工具

ReX: an integrative tool for quantifying and optimizing measurement reliability for the study of individual differences. Nat Methods. full pdf & supplementary materials

美国纽约州纽约市儿童心理研究所大脑发育系

了解一下方法学

  • 使用神经影像学表征大脑功能的多方面个体差异是神经科学中生物标志物发现的核心。
  • 我们提供了一个集成工具箱 Reliability eXplorer (ReX),以促进个体变异和可靠性的检查,以及优化生物标志物发现中测量个体差异的有效方向。
  • 我们还说明了梯度流,这是一种基于二维场图的方法,用于在测量个体差异时识别和表示最有效的优化方向,这是在 ReX 中实现的。

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基因组分析为血管异常的诊断和治疗提供信息

Genomic profiling informs diagnoses and treatment in vascular anomalies. Nat Med

检测的是否为已知的致病突变?

  • 血管异常是血液或淋巴管系统的畸形或肿瘤,可能危及生命。尽管分子靶向治疗可以挽救生命,但分子病因学的鉴定常常因无法获得受影响的组织样本、镶嵌或测序深度不足而受到阻碍。
  • 在 356 名患有血管异常的参与者,包括 104 名患有原发性复杂淋巴管异常 (pCLA),从淋巴液中分离的 CD31+ 细胞的 DNA 或从淋巴液或血浆中分离的 cfDNA 进行超深度测序。发现致病体细胞变异低至 0.15% 的变异等位基因分数。
  • 41% 的 pCLA 参与者和 72% 的其他血管畸形参与者获得了分子诊断,包括以前未描述的遗传原因,导致 63% (43/69) 的参与者接受了新的药物治疗,并改善了63% (35/55) 的参与者接受治疗。
  • 总之,这些数据支持基于液体活检的诊断技术的发展,以识别以前未描述的基因型-表型关联并指导血管异常个体的药物治疗。

普遍的串联重复和趋同进化塑造了珊瑚基因组

Pervasive tandem duplications and convergent evolution shape coral genomes. Genome Biol

基因数量这么多 (ฅ´ω`ฅ)

  • 在过去十年中,对几个珊瑚基因组进行了测序,以便更好地了解这些受气候变化威胁的共生生物。巩膜珊瑚是造礁者,是珊瑚礁生态系统的核心,为多种多样的物种提供栖息地。
  • 在塔拉太平洋探险的框架内,我们组装了两个珊瑚基因组,Porites lobata 和 Pocillopora cf. effusa,具有大大改善的连续性,使我们能够研究这些基因组的功能组织。我们注释了它们的基因目录并报告了比其他公共珊瑚基因组序列中发现的基因数量相对更高的基因数量,分别为 43,000 和 32,000 个基因。
  • 这一发现可以用大量串联重复基因来解释,几乎占预测基因的三分之一。我们表明,这些重复的基因源自整个珊瑚谱系中的多个不同的重复事件。它们有助于基因家族的扩增,主要与免疫系统和抗病性有关,我们认为这在功能上与珊瑚宿主的恢复力有关。
  • 总的来说,我们展示了复制基因对于造礁珊瑚生物学的重要性,并提供了理解和筛选压力恢复力差异的新途径。

变异效应多重分析R包mutscan

mutscan-a flexible R package for efficient end-to-end analysis of multiplexed assays of variant effect data. Genome Biol

  • 变异效应多重分析 (Multiplexed assays of variant effect, MAVE) 通过选择性富集具有所需特性的序列,然后通过测序进行量化,以实验方式测量大量序列变异的影响。
  • mutscan 是一个用于灵活分析此类实验的 R 包,涵盖从原始读取到统计分析和可视化的整个工作流程。为了提高效率,核心组件用 C++ 实现。支持各种实验设计,包括带有可选唯一分子标识符的单个或成对读取。
  • 为了找到相对丰度发生变化的变体,mutscan 使用了 edgeR 和 limma 包中提供的已建立的统计模型。 mutscan 可从 https://github.com/fmicompbio/mutscan 获得。

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桥接集成与多模态单细胞组学

Dictionary learning for integrative, multimodal and scalable single-cell analysis. Nat Biotechnol

美国纽约大学基因组学和系统生物学中心、纽约基因组中心

非常重要!

  • 将单细胞测序图谱映射到综合参考数据集为无监督分析提供了一种强大的替代方法。然而,大多数参考数据集都是从单细胞 RNA 测序数据构建的,不能用于注释不测量基因表达的数据集
  • 在这里,我们介绍“桥接集成”(bridge integration),这是一种使用多组数据集作为分子桥跨模式集成单细胞数据集的方法。多组数据集中的每个单元格构成“字典”中的一个元素,用于重建单峰数据集并将它们转换为共享空间。
  • 我们的程序准确地将转录组数据与染色质可及性、组蛋白修饰、DNA 甲基化和蛋白质水平的独立单细胞测量相结合。此外,我们还展示了如何将字典学习与素描技术相结合,以提高计算可扩展性并协调来自测序和质谱流式实验的 860 万个人类免疫细胞概况。
  • 我们的方法在我们的 Seurat 工具包 (http://www.satijalab.org/seurat) 第 5 版中实施,扩大了单细胞参考数据集的实用性,并促进了不同分子模式之间的比较。

亲和力测序法

Sequencing by avidity enables high accuracy with low reagent consumption. Nat Biotechnol

  • 我们介绍了亲和力测序,这是一种测序化学,可分别优化沿着 DNA 模板的步进过程和识别模板中每个核苷酸的过程。核苷酸鉴定使用染料标记核心上的多价核苷酸配体形成聚合酶-聚合物-核苷酸复合物,与 DNA 靶标的克隆拷贝结合。这些聚合物-核苷酸底物,称为 avidites,可将报告核苷酸的所需浓度从微摩尔降低到纳摩尔,并产生可忽略不计的解离率。
  • Avidity 测序实现了高精度,分别有 96.2% 和 85.4% 的碱基检出平均每 1,000 和 10,000 个碱基对有一个错误。
  • 我们表明,亲合力测序的平均错误率在长均聚物后保持稳定。

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推断人类神经发生过程中细胞类型特异性的因果基因调控网络

Inferring cell-type-specific causal gene regulatory networks during human neurogenesis. Genome Biol

了解一下中介分析与因果基因调控网络的推导关系。

  • 遗传变异影响染色质可及性,在染色质可及性数量性状位点 (caQTL) 研究中评估,以及基因表达,在表达 QTL (eQTL) 研究中评估。遗传变异会影响附近的基因 (cis-eQTL) 或远端基因 (trans-eQTL)。 caQTL 和 eQTL 或顺式和反式 eQTL 之间的共定位表明它们共享因果变异。然而,这些分子 QTL 之间的成对共定位并不能保证因果关系。中介分析可用于评估支持因果关系与分子 QTL 之间独立性的证据。鉴于 QTL 的功能可以是细胞类型特异性的,我们进行了中介分析,以在发育中的人类皮层、祖细胞和神经元的两种主要细胞类型中找到基因的表观遗传和远端调节因果通路。
  • 我们发现 168 和 38 基因的表达分别由祖细胞和神经元中的染色质可及性介导。我们还发现 11 和 12 个下游基因的表达是由祖细胞和神经元中的上游基因介导的。此外,我们发现与大脑结构的个体差异相关的遗传位点显示了通过染色质可及性调节 SLC26A7 的证据,确定了与大脑特征相关的常见变异的分子机制。
  • 在这项研究中,我们确定了细胞类型特异性的因果基因调控网络,其中变异对基因表达的影响是由染色质可及性或远端基因表达介导的。识别这些因果路径将能够识别和优先排序可操作的监管目标,这些监管目标会在神经发育过程中扰乱这些关键过程。

热应激转录记忆

Genomic and epigenomic determinants of heat stress-induced transcriptional memory in Arabidopsis. Genome Biol

  • 转录调控是环境应激反应的一个关键方面。热应激诱导转录记忆,即持续诱导或增强的转录再诱导,使植物能够更有效地响应复发的 HS。鉴于气候变化导致更频繁的极端温度,提高作物的耐热性是一个重要的育种目标。然而,并非所有的热应激诱导基因都显示转录记忆,记忆与非记忆基因的区别尚不清楚
  • 为了解决这个问题并了解热应激后转录记忆的基因组和表观基因组结构,我们使用时程 ChIP-seq 鉴定了两个关键记忆热休克转录因子 HSFA2 和 HSFA3 的全局靶基因
  • HSFA2 和 HSFA3 显示出几乎相同的结合模式。体外和体内结合强度高度相关,表明 DNA 序列元件的重要性。特别是,具有转录记忆的基因在三联热休克元件中高度富集,并具有以下几个特征:在没有热应激的情况下表达水平低,可接近的染色质环境,以及热应激诱导的 H3K4 三甲基化富集。这些结果通过使用从头聚类和已建立的记忆基因定义的正交转录组数据集得到证实。
  • 我们的研究结果提供了 HSF 依赖性转录记忆的综合观点,并阐明了其序列和染色质决定因素,从而能够预测和改造具有转录记忆行为的基因。

小鼠大脑发育过程中空间基因表达和染色质可及性的同步分析

Simultaneous profiling of spatial gene expression and chromatin accessibility during mouse brain development. Nat Methods

中国科学院再生生物学重点实验室细胞谱系与发育中心、广东省干细胞与再生医学重点实验室、中国科学院大学粤港干细胞与再生医学研究中心、中国科学院广州研究院中国科学院生物医药与健康研究所、细胞谱系和图谱中心、Bioland 实验室

  • 大脑是一个复杂的组织,其功能依赖于协调的解剖学和分子特征。然而,大脑空间组织的分子注释目前还不够
  • 在这里,我们描述了基于微流体索引的转座酶可及染色质和 RNA 测序 (MISAR-seq) 空间分析,这是一种对染色质可及性和基因表达进行空间分辨联合分析的方法
  • 通过将 MISAR-seq 应用于发育中的小鼠大脑,我们研究了小鼠大脑发育过程中的组织组织和时空调控逻辑。

学习一致的亚细胞地标以量化多重蛋白质图谱的变化

Learning consistent subcellular landmarks to quantify changes in multiplexed protein maps. Nat Methods

看上去挺酷的

  • 高度多重成像对于理解空间背景如何在多个长度尺度上塑造基因组及其产物的活动具有巨大的前景。
  • 在这里,我们介绍了一个称为 CAMPA(用于多路复用像素分析的条件自动编码器)的深度学习框架,它使用条件变分自动编码器来学习跨异质细胞群和实验扰动一致的分子像素轮廓的表示。对这些像素级表示进行聚类可识别出一致的亚细胞地标,这些地标可以根据其大小、形状、分子组成和相对空间组织进行定量比较。
  • 使用高分辨率多重免疫荧光,这揭示了亚细胞组织如何随着 RNA 合成、RNA 加工或细胞大小的扰动而变化,并揭示了无膜细胞器的分子组成与大量 RNA 合成速率的细胞间变异性之间的联系。
  • 通过捕获可解释的细胞表型,我们预计 CAMPA 将大大加速生物组织多尺度图谱的系统映射,以确定环境塑造生理学和疾病的规则。

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SIMBA:单细胞嵌入和特征

SIMBA: single-cell embedding along with features. Nat Methods. full html

美国波士顿马萨诸塞州总医院癌症研究中心分子病理科、哈佛医学院病理学系、博德研究所的研究团队

对GSClassifier的设计有很大的启示作用

  • 大多数当前的单细胞分析管道仅限于细胞嵌入,并且严重依赖聚类,同时缺乏对不同特征类型之间的交互进行显式建模的能力。此外,这些方法是针对特定任务量身定制的,因为不同的单细胞问题的表述方式不同。
  • 为了解决这些缺点,我们在这里提出了 SIMBA,这是一种图形嵌入方法,它将单个细胞及其定义特征(例如基因、染色质可及区域和 DNA 序列)联合嵌入到一个共同的潜在空间中。通过利用细胞和特征的共嵌入,SIMBA 允许研究细胞异质性、无聚类标记发现、基因调控推断、批量效应去除和组学数据集成。
  • 我们展示了 SIMBA 提供了一个单一的框架,允许以统一的方式制定不同的单细胞问题,从而简化了新分析的开发和对新单细胞模式的扩展。
  • SIMBA 作为综合性 Python 库 ( https://simba-bio.readthedocs.io ) 实现。

综述类

白介素类药物治疗胃肠道肿瘤的挑战和潜力

Emerging interleukin targets in the tumour microenvironment: implications for the treatment of gastrointestinal tumours. Gut

  • 抗肿瘤免疫的有效性取决于复杂的细胞因子网络。白介素 (IL) 是肿瘤微环境中复杂相互作用的重要介质,包括调节肿瘤浸润淋巴细胞增殖、分化、迁移和激活。我们对 IL 信号传导的细胞类型特异性和异质性影响的不断发展和日益细微的理解为微调复杂的 IL 网络和设计新的靶向免疫治疗提供了独特的机会。
  • 在这篇综述中,我们为临床医生提供了关于基于 IL 的治疗的挑战和潜力的入门读物。我们特别详细介绍了 IL-2、IL-10、IL-12 和 IL-15 在塑造胃肠道恶性肿瘤的肿瘤免疫景观中的作用,特别关注有希望的临床前发现、早期临床研究和创新治疗方法可以适当地将 IL 置于免疫治疗方案的最前沿。

肿瘤中的神经-免疫反应

Neuro-immune interactions and immuno-oncology. Trends Cancer

针灸是否可能活化抗肿瘤免疫?

  • 神经系统是肿瘤微环境 (TME) 的重要组成部分,驱动肿瘤发生和肿瘤进展。TME 中的神经元线索(例如,神经递质和神经肽)会导致免疫细胞的表型变化,例如效应细胞的衰竭和抑制增加,从而促进免疫逃避和癌症进展。
  • 本综述讨论了肿瘤相关神经的两种免疫调节类型:通过神经元刺激(即通过神经传递)进行的调节和检查点介导的神经元免疫调节。后者通过肿瘤内神经和神经胶质细胞膜上免疫检查点的表达而发生。
  • 在这里,我们总结了关于肿瘤环境中神经免疫回路的新发现,同时强调了新的和负担得起的抗癌治疗方法的潜在目标。

PET的多参数体内成像

Advances in PET imaging of cancer. Nat Rev Cancer

  • 分子成像在成像技术、成像探针和造影剂开发、数据质量以及基于机器学习的数据分析等领域取得了巨大进步。
  • 正电子发射断层扫描 (PET) 及其与计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 的组合作为多模态 PET-CT 或 PET-MRI 系统可通过单次患者扫描提供大量分子、功能和形态学数据。
  • 尽管最近的技术进步和数十种疾病特异性对比和成像探头的可用性,但只有少数参数,如肿瘤大小或平均示踪剂摄取,用于临床实践中的图像评估。
  • 多参数体内成像数据不仅是高度定量的,而且可以提供有关肿瘤的病理生理学、受体表达、代谢或形态学和功能特征(例如 pH 值、氧合作用或组织密度)以及药物的药效学特性的宝贵信息,以用造影剂测量药物反应。它可以进一步定量映射和空间解析肿瘤间和肿瘤内的异质性,为靶向特异性治疗干预提供对肿瘤脆弱性的洞察。未能充分利用和整合如此强大的成像数据的全部潜力可能会导致失去机会,患者无法获得最好的护理。为了在癌症诊所实施个性化医疗,应该利用多重成像的全面综合诊断能力。

循环肿瘤细胞与肿瘤早期诊断

Circulating tumour cells for early detection of clinically relevant cancer – PubMed. Nat Rev Clin Oncol

  • 鉴于癌症死亡率通常是晚期诊断的结果,早期检测领域的努力对于减少癌症相关死亡和改善患者预后至关重要。
  • 越来越多的证据表明,转移是侵袭性癌症患者的早期事件,通常发生在临床可检测到原发性病变之前。转移通常由癌细胞形成,癌细胞通过血液循环扩散到远处的非恶性组织,称为循环肿瘤细胞 (circulating tumour cells, CTC)。已在早期癌症患者中检测到 CTC,并且由于它们与转移有关,可能表明存在侵袭性疾病,从而提供了一种可能的方法来加快对此类患者的诊断和治疗启动,同时避免对那些进展缓慢的患者进行过度诊断和过度治疗- 生长缓慢的肿瘤。 CTC 作为早期诊断工具的效用已经得到研究,尽管需要进一步提高 CTC 检测的效率。
  • 在此观点中,我们讨论了癌细胞早期血源性传播的临床意义、CTC 促进临床相关癌症早期检测的潜力,以及可能改善 CTC 捕获并因此提高该环境下诊断性能的技术进步。

同义突变的功能研究

In silico methods for predicting functional synonymous variants. Genome Biol

  • 单核苷酸变异 (SNV) 有助于人类基因组多样性。同义 SNV 以前被认为是“沉默的”,但越来越多的证据表明,这些变异会导致 RNA 和蛋白质发生变化,并与超过 85 种人类疾病和癌症有关。最近计算平台的改进导致了许多机器学习工具的开发,这些工具可用于推进同义 SNV 研究
  • 在这篇综述中,我们讨论了应该用于研究同义变体的工具。我们提供了来自开创性研究的支持性示例,这些示例展示了这些工具如何推动功能同义 SNV 的新发现。

长读时代映射算法综述

A survey of mapping algorithms in the long-reads era. Genome Biol

  • 自首次发表专门用于映射long read的方法以来已有十多年了。long read的独特特征导致方法从用于短读的种子和扩展框架转移到种子和链框架,因为每次阅读中的种子丰富。主要的创新是基于替代的种子结构或链接公式。现在存在许多工具,它们的启发式方法已经有了很大的发展。
  • 我们概述了长读映射器中使用的方法。由于它们由特定于实现的参数驱动,我们开发了一个原始的可视化工具来理解参数设置 (http://bcazaux.polytech-lille.net/Minimap2/)。

机器学习与罕见病

Machine learning in rare disease. Nat Methods

可以作为GSClassifier发展的研究背景

  • 高通量分析方法(如基因组学或成像)加速了基础研究,并使患者样本的深入分子表征成为常规。这些方法提供了与疾病表型有关的基因、分子通路和细胞类型的丰富描述。机器学习 (ML) 可以成为从高维数据集中提取疾病相关模式的有用工具。
  • 然而,根据生物学问题的复杂性,机器学习通常需要大量样本来识别重复出现的和具有生物学意义的模式。罕见病在临床病例中的固有局限性,导致可供研究的样本很少。
  • 在此观点中,我们概述了将 ML 用于小样本集的挑战和新兴解决方案,特别是在罕见疾病中。罕见疾病 ML 方法的进展可能为罕见疾病以外的应用提供信息,因为罕见疾病的样本很少有高维数据。我们建议方法社区优先开发用于罕见病研究的 ML 技术。

流行病学类

  • 暂无。

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