前言

本文是前沿快讯的第20期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

CNS类

人类区域淋巴结中对癌症免疫疗法的动态 CD8+ T 细胞反应在转移性淋巴结中被破坏

Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes. Cell. full html

淋巴结微环境在免疫治疗时代可能是重要的。这与肿瘤手术中的扩大区域淋巴结清扫理念在很大程度上是不相冲突的？转移性LN中免疫抑制的具体机制是什么？

• CD8+ T 细胞反应对于抗肿瘤免疫至关重要。虽然在肿瘤微环境中进行了广泛的分析，但最近对小鼠的研究发现淋巴结 (LN) 中的反应是必不可少的；然而，淋巴结在人类癌症患者中的作用仍然未知。
• 我们使用质谱细胞术、单细胞基因组学和多重离子束成像检查了人类头颈部鳞状细胞癌、局部淋巴结和血液中的 CD8+ T 细胞。我们鉴定了耗尽的祖细胞 CD8+ T 细胞 (progenitor exhausted CD8+ T cells, Tpex)，这些细胞在未受累的淋巴结中大量存在，并且与肿瘤中终末耗尽的细胞克隆相关。
• 抗 PD-L1 免疫治疗后，未受累 LN 中的 Tpex 频率降低但定位在树突细胞附近并增殖中间耗竭的 CD8+ T 细胞 (Tex-int)，与激活和分化一致。 LN 响应与循环 Tex-int 增加同时发生。在转移性 LN 中，这些反应标志受损，具有免疫抑制细胞壁龛。
• 我们的结果确定了淋巴结在人类抗肿瘤免疫反应中的重要作用。

在体外从雄性小鼠中产生功能性卵母细胞

Generation of functional oocytes from male mice in vitro. Nature

牛逼哄哄(ฅ´ω`ฅ)

• 性染色体疾病严重损害男性和女性的配子发生。在卵子发生过程中，额外 Y 染色体的存在或 X 染色体的丢失会干扰卵母细胞的稳健生产。
• 在这里，我们在小鼠多能干 (PS) 细胞中有效地将 XY 染色体组转换为 XX，而无需额外的 Y 染色体。此外，这种染色体改变成功地根除了 PS 细胞中的唐氏综合症模型 16 三体。人工产生的整倍体 XX PS 细胞在培养中分化成成熟卵母细胞，其效率与天然 XX PS 细胞相似。
• 使用这种方法，我们将来自性成熟雄性小鼠尾巴的诱导多能干细胞分化为完全有效的卵母细胞，受精后产生后代。这项研究提供了可以改善由性染色体或常染色体疾病引起的不孕症的见解，并开启了双父生殖的可能性。

哺乳动物组织的空间表观基因组-转录组共同分析

Spatial epigenome–transcriptome co-profiling of mammalian tissues. Nature

耶鲁大学-生物医学工程系、耶鲁大学医学院、干细胞中心和癌症中心和瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院医学生物化学和生物物理学系分子神经生物学实验室的联合团队

了解一下研究方法，如何进行共测序？

• 新兴的空间技术，包括空间转录组学和空间表观基因组学，正在成为分析组织环境中细胞状态的强大工具。然而，目前的方法一次只能捕获一层组学信息，排除了检查分子生物学中心法则之间的机制关系的可能性。
• 在这里，我们提出了两种技术，通过对染色质可及性和基因表达或组蛋白修饰（H3K27me3、H3K27ac 或 H3K4me3）进行共测序，以及同一组织切片上的基因表达，以单细胞分辨率对表观基因组和转录组进行空间分辨、全基因组联合分析。
• 这些被应用于胚胎和幼年小鼠大脑，以及成人大脑，以绘制表观遗传机制如何控制组织中的转录表型和细胞动力学。尽管通过空间表观基因组或空间转录组鉴定了高度一致的组织特征，但我们也观察到不同的模式，表明它们在定义细胞状态中的不同作用。逐个像素地将表观基因组与转录组联系起来，可以揭示组织结构内空间表观遗传启动、分化和基因调控的新见解。
• 这些技术在生命科学和生物医学研究中引起了极大的兴趣。

膳食甜味剂三氯蔗糖是 T 细胞介导反应的负调节剂

The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses. Nature

有公众宣传价值。这里使用的是小鼠使用高剂量，对应到人类的日常饮食剂量是否有参考价值？

• 人造甜味剂被用作许多食品中的无卡路里糖替代品，并且在过去几年中它们的消费量大幅增加。虽然通常被认为是安全的，但人们对食用某些甜味剂的长期安全性提出了一些担忧。
• 在这项研究中，我们表明小鼠摄入高剂量三氯蔗糖会通过限制 T 细胞增殖和 T 细胞分化产生免疫调节作用。从机制上讲，三氯蔗糖会影响 T 细胞的膜顺序，同时降低 T 细胞受体信号传导和细胞内钙动员的效率。
• 给予三氯蔗糖的小鼠在皮下癌症模型和细菌感染模型中显示 CD8+ T 细胞抗原特异性反应降低，在 T 细胞介导的自身免疫模型中显示 T 细胞功能降低。
• 总的来说，这些发现表明大量摄入三氯蔗糖可以抑制 T 细胞介导的反应，这种作用可用于治疗以减轻 T 细胞依赖性自身免疫性疾病。

全基因组加倍导致染色质分离的致癌性丧失

Whole-genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation. Nature. full html

• 全基因组加倍 (WGD) 是人类癌症中反复发生的事件，它会促进染色体不稳定和非整倍体的获得。然而，WGD 细胞中染色质的三维组织及其对致癌表型的贡献目前尚不清楚。
• 在这里，我们表明在 p53 缺陷细胞中，WGD 会导致染色质分离 (LCS) 丧失。该事件的特点是短染色体和长染色体、A 和 B 亚区室以及相邻染色质域之间的分离减少。 LCS 是由绕过四倍体检查点激活的细胞中 CTCF 和 H3K9me3 的下调驱动的。纵向分析显示，LCS 启动了基因组区域，用于 WGD 细胞中的子区室重新定位。这导致染色质和表观遗传变化与 WGD 细胞产生的肿瘤中的癌基因激活相关。
• 值得注意的是，亚区室重新定位事件在很大程度上独立于染色体改变，这表明这些是有助于肿瘤发展和进展的互补机制。
• 总体而言，LCS 启动染色质构象变化，最终导致致癌表观遗传和转录修饰，这表明染色质进化是 WGD 驱动的癌症的标志。

交换的遗传密码可防止病毒感染和基因转移

A swapped genetic code prevents viral infections and gene transfer. Nature

哈佛医学院遗传学系、哈佛大学威斯生物启发工程研究所的团队

这个研究听上去像是黑进了固有的遗传密码机制一样，很炫酷 (ฅ´ω`ฅ)

最近媒体传得也挺火的

• 已提议对生物体的遗传密码进行工程设计，以通过防止病毒感染和基因转移来提供来自自然生态系统的防火墙。然而，许多病毒和移动遗传元素编码了部分翻译装置 ，这可能会使基于遗传密码的防火墙失效。
• 在这里，我们表明尽管在全基因组范围内去除了64个密码子中的 3 个以及以前必需的同源 tRNA 和释放因子基因，但这种移动转移 RNA (tRNA) 能够实现基因转移并允许病毒在大肠杆菌中复制。
• 我们通过发现提供特别有效的密码子重新分配的病毒 tRNA 建立遗传防火墙，使我们能够开发带有氨基酸交换遗传密码的细胞，该密码子在翻译过程中将六个丝氨酸密码子中的两个重新分配给亮氨酸。这种氨基酸交换的遗传密码通过错误翻译病毒蛋白质组使细胞对病毒感染具有抵抗力，并通过工程化地依赖丝氨酸密码子来产生需要亮氨酸的蛋白质来防止合成遗传信息的逃逸。由于这些细胞由于病毒抗性可能比野生生物具有选择性优势，我们还重新调整了第三个密码子的用途，通过依赖自然界中未发现的氨基酸来生物控制这种病毒抗性宿主。
• 我们的结果可能为使任何生物体安全地抵抗所有天然病毒并防止遗传信息流入和流出转基因生物体的一般策略提供基础。

PBS-PSII-PSI-LHC巨型复合物的原位结构

In situ structure of the red algal phycobilisome–PSII–PSI–LHC megacomplex. Nature

清华大学生命科学学院-北京生物结构前沿研究中心/清华-北京生命科学联合中心/北京结构生物学高精尖创新中心-蛋白质科学教育部重点实验室/膜生物学国家重点实验室的研究团队

• 在含氧光合生物中，光能被天线系统捕获并转移到光系统 II (PSII) 和光系统 I (PSI) 以驱动光合作用。红藻的天线系统由可溶性藻胆体 (PBS) 和跨膜捕光复合物 (LHC)3 组成。由于缺乏结构信息，从 PBS 到光系统的激发能量转移途径仍不清楚。
• 在这里，我们使用低温电子断层扫描和原位单粒子分析，以近原子分辨率呈现来自红藻 Porphyridium purpureum 的 PBS-PSII-PSI-LHC 巨型复合物的原位结构，提供 PBS、PSII 和 PSI 之间的相互作用细节。这些结构揭示了几种未识别和不完整的蛋白质及其在巨型复合物组装中的作用，以及一个巨大而复杂的色素网络。
• 这项工作为阐明 PBS-PSII-PSI-LHC 巨型复合物组装机制、从 PBS 到两个光系统的高效能量转移以及 PSII 和 PSI 之间能量分配的调节提供了坚实的结构基础。

menin抑制剂治疗KMT2A 重排/NPM1突变型急性髓性白血病

The menin inhibitor revumenib in KMT2A-rearranged or NPM1-mutant leukaemia. Nature. full html

• 靶向关键的表观遗传调节因子可逆转癌症中的异常转录，从而恢复正常组织功能。 menin 与赖氨酸甲基转移酶 2A (KMT2A) 的相互作用是一种表观遗传调节因子，是急性白血病的一种依赖性，由 KMT2A 重排或核磷蛋白 1 基因 (NPM1) 突变引起。 KMT2A 重排发生在高达 10% 的急性白血病中并且预后不良，而 NPM1 突变发生在高达 30% 的情况下，形成急性髓性白血病中最常见的遗传改变。
• 在这里，我们描述了在复发或难治性急性白血病患者中研究 revumenib (SNDX-5613) 的首次人体 1 期临床试验的结果，revumenib (SNDX-5613) 是一种强效的选择性口服 menin-KMT2A 相互作用抑制剂 (ClinicalTrials.gov) , NCT04065399)。
• 我们表明，在疗效分析人群中，revumenib 治疗与低频率的 3 级或更高级别治疗相关不良事件以及 30% 的完全缓解率或伴有部分血液学恢复 (CR/CRh) 的完全缓解率相关。心电图上无症状的 QT 间期延长被确定为唯一的剂量限制性毒性。缓解发生在对先前多种疗法难以治疗的白血病中。我们使用灵敏的临床试验证明了残留疾病的清除，并确定了分化为正常造血细胞的标志，包括分化综合征。
• 这些数据确立了 menin 抑制作为易感急性白血病亚型的治疗策略。

人类气味受体识别气味的结构基础

Structural basis of odorant recognition by a human odorant receptor. Nature

• 我们的嗅觉使我们能够在广阔的化学性质多样的气味分子空间中穿行。这项任务是通过组合激活人类基因组中编码的大约 400 种气味 G 蛋白偶联受体来完成的。气味受体如何识别气味物质仍不清楚。
• 在这里，我们提供了关于气味剂如何与人类气味受体结合的机制见解。使用冷冻电子显微镜，我们确定了与脂肪酸丙酸盐结合的活性人类气味受体 OR51E2 的结构。
• 丙酸盐结合在 OR51E2 的封闭口袋内，使特定接触对受体激活至关重要。 OR51E2 中气味结合口袋的突变改变了不同链长脂肪酸的识别光谱，表明气味选择性受气味剂和气味受体之间紧密堆积相互作用的控制。分子动力学模拟表明丙酸诱导的胞外环 3 构象变化激活 OR51E2。
• 总之，我们的研究提供了脊椎动物气味受体对气味的化学识别的高分辨率视图，从而深入了解这一大家族的 G 蛋白偶联受体如何使我们的嗅觉感知。

乳酸-SENP1-APC4调控细胞增殖

Lactate regulates cell cycle by remodeling the anaphase promoting complex. Nature

• 由于需要升高的葡萄糖分解代谢来支持增殖，因此快速分裂的细胞中含有丰富的乳酸。然而，累积的乳酸是否影响增殖状态尚不清楚。
• 在这里，我们部署了一种系统方法来确定整个人类蛋白质组中蛋白质的乳酸依赖性调节。从这些数据中，我们阐明了细胞周期调节机制，即积累的乳酸重塑后期促进复合物 (APC/C)。以这种方式重塑 APC/C 是由乳酸对 SUMO 蛋白酶 SENP1 的直接抑制引起的。
• 我们发现积累的乳酸通过在 SENP1 活性位点与锌形成复合物来结合并抑制 SENP1。乳酸对 SENP1 的抑制稳定了 APC4 上两个残基的 SUMO 化，从而驱动 UBE2C 与 APC/C 结合。乳酸对 APC/C 的这种直接调节刺激了细胞周期蛋白的定时降解，并在增殖的人类细胞中有效地退出有丝分裂。当乳酸丰度达到其顶点时，上述机制在进入有丝分裂时启动。通过这种方式，乳酸的积累传达了营养充足生长期的结果，以刺激 APC/C 的定时开放、细胞分裂和增殖。相反，乳酸的持续积累会驱动异常的 APC/C 重塑，并且可以通过有丝分裂滑移来克服抗有丝分裂药理学。
• 综上所述，我们定义了一种生化机制，乳酸通过该机制直接调节蛋白质功能以控制细胞周期和增殖。

系列研究-SMAC调控BIRC6-半胱天冬酶发挥促凋亡作用

Structural basis for SMAC-mediated antagonism of caspase inhibition by the giant ubiquitin ligase BIRC6. Science

• 某些细胞凋亡抑制剂 (IAP) 家族成员是哨兵蛋白，可通过抑制半胱天冬酶来防止细胞过早死亡。拮抗剂，包括第二种线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂 (SMAC)，调节 IAP 并驱动细胞死亡。杆状病毒 IAP 重复蛋白 6 (BIRC6) 是一种具有双重 E2 和 E3 泛素连接酶活性的巨型 IAP，通过未知机制调节程序性细胞死亡。
• 我们表明 BIRC6 直接限制刽子手 caspase-3 和 -7 并泛素化 caspase-3、-7 和 -9，专门与非规范 E1、UBA6 一起工作。
• 值得注意的是，我们表明 SMAC 抑制了这两种机制。 BIRC6 单独和与 SMAC 复合物的冷冻电子显微镜结构显示 BIRC6 是一种反平行二聚体，将底物结合模块与催化结构域并列。此外，我们发现 SMAC 与 BIRC6 的多位点结合导致亚纳摩尔亲和力相互作用，使 SMAC 能够竞争性地取代半胱天冬酶，从而拮抗 BIRC6 抗半胱天冬酶功能。

系列研究-SMAC调控BIRC6-半胱天冬酶发挥促凋亡作用

Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of SMAC-mediated release of caspases. Science

• 细胞凋亡的严格调节对于后生动物的发育和预防癌症和神经变性等疾病至关重要。半胱天冬酶激活是细胞凋亡的核心，细胞凋亡蛋白抑制剂 (IAP) 是抑制半胱天冬酶活性的主要参与者，因此是有吸引力的治疗靶点。反过来，IAP 受线粒体衍生的促凋亡因子（如 SMAC 和 HTRA2）调节。
• 通过与 SMAC、半胱天冬酶和 HTRA2 结合的全长人杆状病毒 IAP 重复蛋白 6 (BIRC6) 的一系列冷冻电子显微镜结构，我们提供了 BIRC6 介导的半胱天冬酶抑制及其通过 SMAC 释放的分子理解。 BIRC6 的结构以及 SMAC 的近乎不可逆的结合，阐明了 IAP 抑制剂 SMAC 如何有效地控制进行性泛素连接酶以响应凋亡刺激。

细菌依赖相分离适应哺乳动物肠道

Bacteria require phase separation for fitness in the mammalian gut. Science

• 肠道细菌在人类健康中起着至关重要的作用。正在进行的临床试验旨在操纵肠道微生物群来应对各种疾病。然而，关于使有益细菌成功在肠道定植的因素和机制的知识有限。共生细菌 Bacteroides thetaiotaomicron 是人类肠道中最丰富的细菌物种之一，通常存在于瘦弱和健康的个体中。
• 细胞通过改变基因转录来响应环境信号。在革兰氏阴性细菌中，转录终止因子 Rho 是一种必需的 RNA 解旋酶，在执行监管决策时，它会在基因和操纵子的末端以及 mRNA 的前导区终止转录。 B. thetaiotaomicron Rho 蛋白是不寻常的，因为它具有一个大的、本质上无序的结构域 (IDR)，而在广泛研究的细菌（如大肠杆菌和肠道沙门氏菌）中，Rho 蛋白不存在该结构域。我们的研究现在揭示了 IDR 如何影响 Rho 功能和 B. thetaiotaomicron 成功定植肠道的能力。
• 我们设计了一种缺乏 Rho IDR 的 B. thetaiotaomicron 菌株，并确定它在实验室培养基中是可行的，但在无菌小鼠的肠道中很容易被表达野生型 (WT) Rho 的亲本菌株击败。值得注意的是，在含有 13 种代表人类肠道主要门的复杂细菌群落的无菌小鼠中，ΔIDR 菌株也被 WT 菌株击败。这些结果现在确定 Rho 需要 IDR 才能适应哺乳动物肠道。
• IDR 通常存在于 RNA 结合蛋白中，可以通过液-液相分离驱动无膜区室的形成。 WT Rho 在体外根据盐和蛋白质浓度以及 RNA 的存在形成液滴，而 ΔIDR Rho 则没有，即使蛋白质浓度高出 20 倍。与 WT Rho 一样，纯化的 IDR 也在体外形成液滴，但与 WT Rho 不同的是，它仅在 RNA 存在的情况下才会形成。免疫荧光实验确定了 WT B. thetaiotaomicron 面临碳饥饿或从小鼠盲肠中收获的 Rho 凝聚物。相比之下，在 ΔIDR 菌株的所有测试条件下，ΔIDR Rho 均匀分布在整个细菌细胞质中。因此，Rho 相以依赖于 IDR 的方式在体外和体内分离。
• 为了确定 Rho IDR 和相分离在 Rho 转录终止活性中的作用，我们使用不同的模板、纯化的 WT Rho 和 ΔIDR Rho，以及相分离和非相分离条件进行了体外转录终止测定。在相分离条件下，WT Rho 比 ΔIDR Rho 更有效地终止转录。相比之下，WT Rho 和 ΔIDR Rho 在非相分离条件下表现出相似的终止效率。某些模板的终止仅在相分离条件下发生，而其他模板的终止在两种条件下都发生。因此，将 WT Rho 隔离到相分离的隔室中会增加 Rho 的终止活性，并且对于某些模板中的终止是必不可少的。
• 为了确定当 B. thetaiotaomicron 在肠道中时 Rho IDR 在基因调控中的作用，我们对从小鼠盲肠收获的等基因 WT 和 ΔIDR Rho 菌株进行了 RNA-seq 分析。该分析确定了数百个表达受 IDR 调节的基因，包括肠道健康所需的几个基因，例如负责获取 B. thetaiotaomicron 无法合成和/或指定参与中枢细胞通路的蛋白质的特定维生素的基因，例如氨基酸和小分子的生物合成以及蛋白质稳态。
• 总之，我们揭示了 Rho 相分离是 B. thetaiotaomicron 和潜在的其他共生细菌用来成功定殖哺乳动物肠道的分子机制。通过触发 Rho 分子在无膜隔室内的隔离，碳饥饿和小鼠肠道会增加 Rho 终止活性，从而改变许多基因的表达。我们的结果还强调了高度保守的蛋白质中的单个获得性结构域如何在不改变其核心生化功能的情况下扩展其特性，并且现在在生物体的生理学中起着关键作用。

原子级蛋白质结构的进化尺度预测

Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model. Science. full html

Meta AI团队

• 机器学习的最新进展利用多序列比对中的进化信息来预测蛋白质结构。我们演示了使用大型语言模型从一级序列直接推断完整的原子级蛋白质结构。
• 随着蛋白质序列的语言模型扩展到 150 亿个参数，蛋白质结构的原子分辨率图片出现在学习的表示中。这导致高分辨率结构预测的数量级加速，从而实现宏基因组蛋白质的大规模结构表征。
• 我们应用此功能来构建 ESM 宏基因组图谱，预测超过 6.17 亿个宏基因组蛋白质序列的结构，其中包括超过 2.25 亿个具有高置信度的预测，从而可以了解天然蛋白质的广泛性和多样性。

STMN2的神秘剪接聚腺苷酸化机制及其对 TDP-43蛋白病的校正

Mechanism of STMN2 cryptic splice-polyadenylation and its correction for TDP-43 proteinopathies. Science

加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所、哈佛医学院麻省总医院神经病学系Sean M. Healey & AMG 肌萎缩侧索硬化中心的研究团队

评论： A cryptic clue to neurodegeneration? | Science

• RNA 结合蛋白 TDP-43 的核清除和细胞质聚集是称为 TDP-43 蛋白病的神经退行性疾病的标志。这包括几乎所有的肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和大约一半的额颞叶痴呆症。在 ALS 中，支配和触发骨骼肌收缩的运动神经元退化，导致瘫痪。最丰富的运动神经元 mRNA 之一编码 stathmin-2，这是一种轴突再生和维持神经肌肉接头 (NMJ) 所必需的蛋白质。功能性 TDP-43 的丧失伴随着 STMN2 RNA 前体的错误加工，这是由使用隐蔽剪接和聚腺苷酸化位点驱动的，并产生编码非功能性 stathmin-2 片段的截短 RNA。 Stathmin-2 对于损伤后轴突恢复和 NMJ 维护至关重要，TDP-43 蛋白病的核心兴趣是确定 TDP-43 能够正确处理 STMN2 mRNA 的机制，并开发恢复 Stathmin-2 合成的方法在具有 TDP-43 功能障碍的神经元中。
• 我们发现 TDP-43 与 STMN2 pre-mRNA 的第一个内含子内的 24 碱基、富含 GU 的基序结合是抑制隐蔽剪接和聚腺苷酸化所必需的。将这种富含 GU 的结合基序转化为由 MS2 噬菌体外壳蛋白 (MCP) 结合的 19 碱基序列，消除了 TDP-43 结合并产生了 STMN2 的组成性错误加工。这种经过修饰的 STMN2 前体 mRNA 的正确处理通过 MCP 的结合得以恢复，这表明 TDP-43 通常通过空间阻断进入 RNA 加工因子的隐蔽位点来发挥作用。进一步的基因组编辑显示，神秘的 3′ 剪接受体，而不是神秘的聚腺苷酸化位点，对于启动 STMN2 pre-mRNA 错误加工至关重要。
• 用空间结合反义寡核苷酸 (ASO) 实现了 TDP-43 耗尽的人类运动神经元损伤后 stathmin-2 表达和轴突再生的挽救。人源化（通过插入人 STMN2 隐蔽外显子）使小鼠 Stmn2 对 TDP-43 表达水平敏感。用含有破坏的 TDP-43 结合位点的隐蔽外显子交替人源化的小鼠产生了独立于 TDP-43 水平的慢性 Stmn2 pre-mRNA 错误加工。 ASO 被确定为当注射到具有组成型人源化 Stmn2 RNA 错误加工的小鼠的脑脊髓液中时，可恢复 stathmin-2 mRNA 和蛋白质水平。
• 我们确定 TDP-43 在 STMN2 pre-mRNA 的第一个内含子中的结合在空间上阻止了 RNA 加工因子的进入，否则这些因子会识别和使用一个神秘的 3′ 剪接位点。我们确定了靶向 RNA 的 CRISPR 效应子和 ASO，尽管它们减少了 TDP-43，但它们恢复了 STMN2 水平。将 ASO 注射到脑脊髓液中，这是一种对人类治疗可行的方法，可以挽救具有长期错误处理的 Stmn2 pre-mRNA 的小鼠中枢神经系统中的 stathmin-2 蛋白水平。

半胱氨酸羧乙基化产生新抗原诱导HLA限制性自身免疫

Cysteine carboxyethylation generates neoantigens to induce HLA-restricted autoimmunity. Science

肠道微生物代谢物影响新抗原导致自身免疫性疾病。挺特别的研究视角。这种情况也有可能在肿瘤里发生，比如影响ICI反应。

• 自身免疫性疾病，如强直性脊柱炎 (AS)，可能是由破坏人类免疫耐受的新出现的新抗原引起的。翻译后修饰 (PTM) 已被证明是改变蛋白质结构和功能以产生新抗原并诱导后续自身免疫反应的关键机制。先前的研究已经证实，瓜氨酸修饰的肽是类风湿性关节炎新抗原的重要来源。然而，新抗原形成和 AS 致病性自身反应的分子机制在很大程度上是未知的。迫切需要开发一种系统的方法来分析 AS 患者可能的 PTM，并确定与自身反应性新抗原产生有关的 AS 相关 PTM，以更好地了解自身免疫性疾病的病因。
• 在这里，我们开发了一种系统的开放搜索方法来识别蛋白质中与基因组编码序列不同的任何可能的氨基酸残基和衍生物。然后，我们应用此信息在可能的 PTM 自身抗原库中识别具有 PTM 的 AS 相关新抗原，并阐明 AS 的发病机制。应用开放式搜索方法来鉴定 AS 患者蛋白质组中任何可能的氨基酸衍生物。这种方法生成了大量非编码氨基酸，代表编码氨基酸和实际残基之间的质量差异。其中，δ质量为 72.021 的氨基酸衍生物在 AS 患者中表现出最大的增加，并且是由称为半胱氨酸羧乙基化的 PTM 引起的。
• 体外和体内实验表明，整合素 αIIb [ITGA2B (CD41)] 的半胱氨酸残基处的羧乙基化在需要 3-羟基丙酸 (3-HPA) 的过程中被胱硫醚β合酶 (CBS) 催化。3-HPA通常是一种来自肠道微生物的代谢物。半胱氨酸羧乙基化诱导 ITGA2B 的溶酶体降解并产生触发 MHC-II 依赖性 CD4+ T 细胞反应的新抗原。荧光偏振和ELISA表明，已鉴定的羧乙基化肽 (ITGA2B-ceC96) 与 HLA-DRA*01/HLA-DRB1*04 特异性相互作用，并与 HLA-DRB1 中的自身抗体产生和 T 细胞反应相关*04 患者。
• 额外的体外试验表明，新抗原 ITGA2B-ceC96 与 3-HPA 水平相关，但与 CBS 表达无关。 AS 患者的 HLA-DRB1 单倍型、羧乙基化肽、特异性自身抗体和 3-HPA 水平都相互关联。经 3-HPA 处理和 ITGA2B-ceC96 免疫的 HLA-DR4 转基因小鼠出现结肠炎和脊椎骨侵蚀。因此，由代谢物 3-HPA 诱导的半胱氨酸羧乙基化会产生一种新抗原，这种新抗原似乎对 AS 患者的自身免疫反应至关重要。
• 总之，半胱氨酸羧乙基化是由代谢物 3-HPA 诱导的体内蛋白质修饰，通常从肠道微生物释放。然后羧乙基化 ITGA2B 在 AS 中诱导自身抗体产生和自身免疫反应。我们的工作提供了一个系统的工作流程来识别差异修饰的蛋白质，这些蛋白质对免疫疾病中的新抗原产生很重要。这种方法加深了我们对 AS 发病机制的理解，并可能有助于开发针对 AS 和其他自身免疫性疾病的基于新抗原的诊断和治疗。

肿瘤免疫类

IFN-γ相关基因突变与ICI反应

Mutations in IFN-γ signaling genes sensitize tumors to immune checkpoint blockade. Cancer Cell

已经加入PAD-综述-IFN-γ信号。关注下原来的研究。

• Song 和 Chow 证明，虽然 IFN-γ 信号通路中的肿瘤固有突变会在体外共培养系统中产生免疫抗性，但这种改变与增强的体内抗肿瘤免疫力和改善的患者对免疫检查点阻断疗法的反应有关癌症。

肠道菌群影响CAR-T治疗反应性

A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy. Nat Med

• 越来越多的证据表明，肠道微生物组可能会调节癌症免疫疗法的疗效。在来自德国和美国五个中心的 B 细胞淋巴瘤患者队列中（德国，n = 66；美国，n = 106；总计，n = 172），我们证明了广谱抗生素治疗（’高风险在 CD19 靶向嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞治疗之前使用抗生素’）与不良结果相关，但这种影响可能会与接受高风险抗生素治疗的患者的治疗前肿瘤负荷增加和全身炎症相混淆。
• 为了解决这种混杂效应并深入了解影响 CAR-T 疗效的抗生素掩蔽的微生物组信号，我们专注于高风险抗生素未暴露的患者群体。事实上，在这些患者中，CAR-T 输注前长双歧杆菌和微生物组编码的肽聚糖生物合成与 CAR-T 治疗相关的 6 个月存活率或淋巴瘤进展之间存在显着相关性。
• 此外，基于预测性 CAR-T 治疗前微生物组的机器学习算法在未暴露于高风险抗生素的德国队列中进行训练，并由相应的美国队列进行验证，将长期反应者与无反应者稳健地分开。拟杆菌属、瘤胃球菌属、真杆菌属和 Akkermansia 在决定 CAR-T 反应性方面最为重要，Akkermansia 也与这些患者的输注前外周 T 细胞水平有关。
• 总的来说，我们确定了跨临床和地理差异的保守微生物组特征，这可能使基于跨队列微生物组的 CAR-T 细胞免疫疗法结果预测成为可能。

预测遗传异质性多发性骨髓瘤免疫治疗结果和免疫逃避机制的临床前模型

Preclinical models for prediction of immunotherapy outcomes and immune evasion mechanisms in genetically heterogeneous multiple myeloma. Nat Med. full html

同一小鼠包含所有damages还是仅包含其中的1个或多个？

• 历史上缺乏反映多发性骨髓瘤 (MM) 遗传异质性的临床前模型阻碍了治疗发现的进步。
• 为了规避这一限制，我们筛选了经改造携带八个 MM 损伤（NF-κB、KRAS、MYC、TP53、BCL2、细胞周期蛋白 D1、MMSET/NSD2 和 c-MAF）的小鼠，这些损伤在 T 细胞驱动的免疫接种后在 B 淋巴细胞中组合激活。 15 个基因多样化的模型开发了符合 MM 发病机制的骨髓 (BM) 肿瘤。
• 对约 500 只小鼠和约 1,000 名患者的综合分析揭示了一种常见的 MAPK-MYC 遗传途径，该途径加速了遗传异质性 MM 从前体状态进展的时间。 MYC 依赖的进展时间条件免疫逃避机制以不同方式重塑 BM 微环境。快速 MYC 驱动的进展者表现出大量激活/耗尽的 CD8+ T 细胞，免疫抑制调节性 T (Treg) 细胞减少，而缓慢进展者的晚期 MYC 获得与较低的 CD8+ T 细胞浸润和更多的 Treg 细胞相关。
• 单细胞转录组学和功能测定将 CD8+ T 细胞与 Treg 细胞的高比例（该指标是较常规的）定义为对免疫检查点阻断 (ICB) 反应的预测因子。在临床系列中，高 CD8+ T/Treg 细胞比率是未经治疗的冒烟型 MM 早期进展的基础，并且与接受 Len/Dex 治疗的新诊断 MM 患者的早期复发相关。在 ICB 难治性 MM 模型中，增加 CD8+ T 细胞的细胞毒性或耗尽 Treg 细胞可逆转免疫治疗耐药性并延长 MM 控制。
• 我们的实验模型使 MM 遗传和免疫学特征与临床前治疗反应相关联，这可能为下一代免疫治疗试验提供信息。

临床类

癌症患者动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险未见明显增加

Long-term atherosclerotic cardiovascular disease risk in patients with cancer: a population-based study – PubMed. Curr Probl Cardiol

• 癌症患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的长期风险仍未完全确定。本研究旨在评估癌症患者与非癌症人群相比的长期 ASCVD 风险。
• 从 2006 年 6 月到 2020 年 12 月。进行了多变量竞争风险分析，以评估癌症诊断与 ASCVD 事件（包括心肌梗死、缺血性中风、心力衰竭和冠状动脉旁路移植手术或经皮冠状动脉介入治疗的血运重建）风险之间的关联。 .
• 在 5.3（1.7，9.7）年的中位随访期间，观察到 1,019 起 ASCVD 事件。与未患癌症的参与者相比，癌症患者在癌症诊断后的最初几年内发生 ASCVD 事件的风险相似，并且该风险随着时间的推移而下降。总体而言，与非癌症患者相比，癌症患者的长期 ASCVD 事件风险较低，复合 ASCVD 事件的风险比（95% 置信区间）为 0.52 (0.45-0.60)，0.43 (0.35-0.53)对于缺血性中风，心肌梗塞为 0.63（0.42-0.95），心力衰竭为 0.63（0.48-0.83），冠状动脉血运重建为 0.82（0.60-1.11）。
• 低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、血压和高敏 C 反应蛋白的基线水平可以独立预测研究人群的 ASCVD 事件。根据癌症类型进行的亚组分析显示，与非癌症对照组相比，消化系统癌症或呼吸道癌症患者发生 ASCVD 事件的风险显着降低，但泌尿系统癌症或生殖器癌症则不然。多重敏感性分析产生了与主要分析相似的结果。
• 结论：与非癌症个体相比，癌症幸存者的长期 ASCVD 风险并未增加，这可能是由癌症人群基线风险因素的有利特征驱动的。

乳腺癌基于图像的风险模型

Long-Term Performance of an Image-Based Short-Term Risk Model for Breast Cancer. J Clin Oncol

似乎没有报告aAUC的比较P值？

• 目的：与传统的生活方式/基于家庭的风险模型相比，基于图像的基于人工智能的乳腺癌短期风险模型显示出较高的辨别力。图像衍生风险模型的长期性能尚未得到研究。
• 方法：我们对 2010 年在瑞典发起的 40-74 岁女性的乳房 X 线照相筛查队列中随机选择的 8,604 名女性进行了病例队列研究。在研究开始时收集了乳房 X 线照片、年龄、生活方式和家族危险因素。 2022 年 5 月，通过登记匹配共确定了 2,028 例新发乳腺癌（在子队列中发现了 206 例新发乳腺癌）。基于图像的模型从研究入组的乳房 X 线照片中提取了乳房 X 线摄影特征（密度、微钙化、肿块和这些特征的左右乳房不对称性）和年龄。 Tyrer-Cuzick v8 风险模型结合了自我报告的生活方式和家族风险因素以及乳房 X 光密度来估计风险。估计了绝对风险，并在 10 年期间比较了年龄调整后的 AUC 模型性能 (aAUC)。
• 结果：对于进入研究后 1-10 年发生的乳腺癌，基于图像的风险模型的 aAUC 范围为 0.74（95% CI，0.70 至 0.78）至 0.65（95% CI，0.63 至 0.66）；相应的 Tyrer-Cuzick aAUC 为 0.62（95% CI，0.56 至 0.67）至 0.60（95% CI，0.58 至 0.61）。对于有症状的癌症，基于图像的模型的 aAUC 在前 3 年内≥0.75。乳房 X 光密度高和低的女性表现出相似的 aAUC。在整个 10 年的随访期间，20% 的乳腺癌女性在进入研究时被基于图像的风险模型视为高风险，而使用基于生活方式家庭的模型则为 7.1%（P < .01）。
• 结论：基于图像的风险模型在短期和长期风险评估方面优于 Tyrer-Cuzick v8 模型，可用于识别可能受益于补充筛查和风险降低策略的女性。

分子国际预后评分系统与MDS

Real-World Validation of Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. J Clin Oncol. full html

了解一下评分相关的方法学

• 骨髓增生异常综合征 (MDS) 是一种异质性髓系肿瘤，需要一种适应风险的治疗策略。最近，提出了一种新的临床分子预后模型，即分子国际预后评分系统 (IPSS-M)，以改进当前可用工具（修订版国际预后评分系统 [IPSS-R]）的临床结果预测。我们旨在提供 IPSS-M 的广泛验证。主要目的是通过回顾性分析了来自 GenoMed4All 联盟的 2,876 名原发性 MDS 患者。
• 与 IPSS-R 相比，IPSS-M 改善了所有临床终点的预后区分（总生存率的一致性分别为 0.81 和 0.74，无白血病生存率的一致性分别为 0.89 和 0.76）。即使在那些没有可检测到的基因突变的患者中也是如此。与基于 IPSS-R 的分层相比，IPSS-M 风险组在 46% 的患者中发生变化（分别有 23.6% 和 22.4% 的受试者分期升高和降低）。
• 在接受造血干细胞移植 (HSCT) 治疗的患者中，与 IPSS-R 相比，IPSS-M 显着改善了疾病复发风险和移植后存活概率的预测（整体存活率的一致性分别为 0.76 和 0.60，复发概率的一致性分别为 0.89 和 0.70）。在接受低甲基化药物 (HMA) 治疗的高危患者中，IPSS-M 未能对个体反应概率进行分层；反应持续时间和生存概率与 IPSS-M 风险呈负相关。
• 最后，我们测试了在分子信息缺失时预测 IPSS-M 的准确性，我们定义了与得分的高性能相关的最少 15 个相关基因集。
• IPSS-M 改善了 MDS 预后，并可能导致更有效地选择 HSCT 候选人。基因突变以外的其他因素也可能参与确定 HMA 敏感性。最小相关基因集的定义可能有助于评分的临床实施。

结直肠癌肠道微生物亚群与临床预后相关

Onco-microbial community profiling identifies clinico-molecular and prognostic subtypes of colorectal cancer. Gastroenterology

澳大利亚维多利亚州帕克维尔墨尔本大学医学生物学系、个性化肿瘤科

• 肠道菌群失调与结直肠癌 (CRC) 的发展有关。然而，基于微生物群的 CRC 组织分层及其与临床分子特征和预后的关系仍有待阐明。
• 通过细菌 16S rRNA 基因测序对来自 423 名 I-IV 期患者的肿瘤和正常粘膜进行分析。肿瘤的特征在于微卫星不稳定性 (MSI)、CpG 岛甲基化表型 (CIMP)、APC、BRAF、KRAS、PIK3CA、FBXW7、SMAD4 和 TP53 突变；染色体不稳定性 (CIN)、突变特征和共有分子亚型 (CMS) 的子集。微生物簇在 293 个 II/III 期肿瘤的独立队列中得到验证。
• 肿瘤可重复地分为三种具有显着特征的致癌微生物群落亚型 (OCS)：OCS1（梭杆菌/口腔病原体，蛋白水解，21%）、右侧、高级别、MSI-高、CIMP-阳性、CMS1、 BRAF V600E 和 FBXW7 突变； OCS2（厚壁菌门/拟杆菌门，糖分解，44%）和 OCS3（大肠杆菌/伪杆菌/志贺氏菌，脂肪酸 β-氧化，35%）均位于左侧并显示 CIN。
• OCS1 与 MSI 相关突变特征（SBS15、SBS20、ID2 和 ID7）相关，OCS2 和 OCS3 与 SBS18 相关，与活性氧造成的损伤相关。在 II/III 期患者中，与微卫星稳定性肿瘤的 OCS2 相比，OCS1 和 OCS3 的总生存期较差（多变量 HR 1.85，95% CI 1.15-2.99，P=0.012 和 HR=1.52，95% CI 1.01-2.29， P=0.044）和左侧肿瘤（多变量 HR 2.66，95% CI 1.45-4.86，P=0.002 和 HR=1.76，95% CI 1.03-3.02，P=0.039）。
• OCS 分类将 CRC 分为三个不同的亚组，具有不同的临床分子特征和结果。我们的研究结果为基于微生物群的 CRC 分层提供了一个框架，以改进预测并为微生物群靶向干预措施的发展提供信息。

多组学神经病理学提高了儿科神经肿瘤学的诊断准确性

Multiomic neuropathology improves diagnostic accuracy in pediatric neuro-oncology. Nat Med

• 儿童和青少年中枢神经系统 (CNS) 肿瘤类型的多样性导致不同的患者结果，并使准确诊断具有挑战性。
• 在这项研究中，我们前瞻性地将 DNA 甲基化分析和靶向基因组测序与盲法神经病理学参考诊断相结合，对 1,200 多名新诊断的中枢神经系统肿瘤儿科患者进行了基于人群的队列研究，以评估它们在常规神经病理学中的效用。
• 我们表明，多组学整合通过注释精炼 DNA 甲基化类别 (50%)、检测诊断或治疗相关的基因改变 (47%) 或识别癌症易感综合征 (10 %)。基于 WHO 的神经病理学分类和基于 DNA 甲基化的分类 (30%) 的差异结果在组织学高级别神经胶质瘤中得到丰富，这表明 5% 的患者与当前临床患者管理相关。随访（中位 2.5 年）表明，组织学上显示低级别分子特征的高级别神经胶质瘤患者的生存率有所提高。
• 这些结果提供了将多组学整合到儿科神经肿瘤学神经病理学中的效用的初步证据。

与转移性NSCLC生存相关的纵向循环肿瘤DNA模型

A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer. Nat Med. full html

对PAD分型的写作有提示作用

• 治疗肿瘤学的一大挑战是确定哪些人可以从特定疗法中获得生存益处。用于预测生存的纵向循环肿瘤 DNA (ctDNA) 动力学研究通常规模较小或非随机化。
• 我们评估了来自随机 3 期 IMpower150 研究的 466 名非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 5 个时间点的 ctDNA，该研究比较了化疗-免疫检查点抑制剂 (chemo-ICI) 组合，并使用机器学习联合建模多个 ctDNA 指标以预测总生存期 (OS)。
• 通过治疗第 3 周期第 1 天的 ctDNA 评估可以对病情稳定的患者进行风险分层（风险比 (HR) = 3.2 (2.0-5.3)，P < 0.001；高风险与低中风险的中位数分别为 7.1 个月和 22.3 个月）和部分缓解（HR = 3.3 (1.7-6.4)，P < 0.001；中位数 8.8 与 28.6 个月）。该模型还在 NSCLC 中 ICI 与化疗的随机 3 期 OAK 研究的外部验证队列中确定了高风险患者（OS HR = 3.73 (1.83-7.60)，P = 0.00012）。使用我们的 ctDNA 模型模拟临床试验场景表明，早期 ctDNA 测试在预测试验结果方面优于早期放射成像。
• 总体而言，在治疗期间测量 ctDNA 动力学可以改善患者风险分层，并可能允许在临床试验期间早期区分竞争疗法。

评估ipilimumab加入新辅助Nivo + CT的影响

Neoadjuvant chemotherapy plus nivolumab with or without ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 platform NEOSTAR trial. Nat Med

80%置信区间比较少用，一般是用95%置信区间。

• 在可手术的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，新辅助易普利姆玛（anti-CTLA-4） + 纳武单抗 (Ipi+Nivo) 和纳武单抗 + 化疗 (Nivo+CT) 比单独使用 CT 诱导更高的病理反应率。将易普利姆玛加入新辅助 Nivo + CT 的影响尚不清楚。
• 在这里，我们报告了 2 期平台 NEOSTAR 试验测试新辅助 Nivo + CT 和 Ipi + Nivo + CT 的结果和相关性，主要病理反应 (MPR) 作为主要终点。
• Nivo+CT 组的 MPR 率为 32.1%（7/22，80% 置信区间 (CI) 18.7-43.1%），Ipi+Nivo+CT组为 50%（11/22，80% CI 34.6-61.1%） ；两组均达到了主要终点。在没有已知肿瘤 EGFR/ALK 改变的患者中，Nivo+CT 和 Ipi+Nivo+CT 组的 MPR 率分别为 41.2% (7/17) 和 62.5% (10/16)。两组均未观察到新的安全信号。
• 单细胞测序和多平台免疫分析（探索性终点）强调了免疫细胞群和表型，包括效应记忆 CD8+ T、B 和骨髓细胞以及三级淋巴结构（TLS）的标志物，这些在 Ipi+Nivo+CT 队列中优先增加。MPR 患者的基线粪便微生物群富含有益的分类群，例如 Akkermansia，并显示促炎微生物和致病微生物的丰度减少。
• 新辅助 Ipi+Nivo+CT 可增强病理反应，并值得在可手术 NSCLC 中进一步研究。

其它类

ATRX-RTK融合驱动的新型胶质神经元肿瘤

Glioneuronal tumor with ATRX alteration, kinase fusion and anaplastic features (GTAKA): a molecularly distinct brain tumor type with recurrent NTRK gene fusions. Acta Neuropathol

暂时还未明确ATRX-RTK融合与该胶质神经元肿瘤亚型是否具有因果关系

• 胶质神经元肿瘤是一组异质性 CNS 肿瘤，很难准确诊断。分子方法在对这些肿瘤进行分类时非常有用——从它们的组织学模拟物中区分精确的类别，并识别以前未被识别的肿瘤类型。
• 使用 DNA 甲基化数据的无监督可视化方法，我们确定了一组新的肿瘤 (n = 20)，它们形成了一个与所有已建立的 CNS 肿瘤类型分开的集群。
• 分子分析揭示了所有这些肿瘤中的 ATRX 改变（通过 DNA 测序和/或免疫组织化学在 16/16 例中）以及涉及受体酪氨酸激酶（RTK；主要是 NTRK1-3）的潜在靶向基因融合（16/16；100 %)。此外，拷贝数分析显示 55% 的病例存在 CDKN2A/B 的纯合缺失。
• 组织学和免疫组织化学研究显示胶质神经元肿瘤具有同形、圆形且通常浓缩的细胞核、核周清除、高有丝分裂活性和微血管增生。肿瘤主要位于幕上 (84%)，发生在中位年龄为 19 岁的患者中。生存数据有限（n = 18），但与其他胶质神经元肿瘤（中位无进展生存期 12.5 个月）相比，指向更具侵袭性的生物学。
• 鉴于它们的分子特征以及间变性特征，我们建议使用具有 ATRX 改变、激酶融合和间变性特征 (GTAKA) 的术语胶质神经元肿瘤来描述这些肿瘤。
• 总之，我们的研究结果突出了一种由不同 RTK 融合驱动的新型胶质神经元肿瘤，伴随着 ATRX 的反复改变和 CDKN2A/B 的纯合缺失。 NTRK 抑制等靶向方法可能是患有这些肿瘤的患者的一种治疗选择。

双能转化肝祖细胞有助于肝再生

Bipotent transitional liver progenitor cells contribute to liver regeneration. Nat Genet

• 严重肝损伤后，当肝细胞介导的再生受损时，胆道上皮细胞 (BEC) 可以转分化为功能性肝细胞。然而，具有这种兼性组织干细胞潜力的 BEC 子集以及实现转分化的机制仍然难以捉摸。
• 在这里，我们确定了一种过渡性肝祖细胞 (TLPC)，它起源于 BEC，并在严重肝损伤的再生过程中分化为肝细胞。通过应用双重遗传谱系追踪方法，我们专门标记了 TLPC 并发现它们是双能的，因为它们要么分化成肝细胞，要么重新采用 BEC 命运。
• 从机制上讲，Notch 和 Wnt/β-catenin 信号分别协调 BEC 到 TLPC 和 TLPC 到肝细胞的转化。
• 总之，我们的研究提供了转分化辅助肝再生的功能和机制见解。

癌前基质细胞促进BRCA1^+/mut乳腺癌的发生

Preneoplastic stromal cells promote BRCA1-mediated breast tumorigenesis. Nat Genet

• 具有种系 BRCA1 突变 (BRCA1^+/mut) 的女性患遗传性乳腺癌的风险增加。 BRCA1^+/mut 中的癌症起始与乳腺上皮的癌前变化有关；然而，在 BRCA1 驱动的肿瘤发生过程中，上皮相关的基质生态位的作用仍不清楚。
• 我们表明癌前基质生态位促进上皮细胞增殖和突变体 BRCA1 驱动的反式肿瘤发生。通过对人类癌前 BRCA1^+/mut 和非携带者乳腺组织进行单细胞 RNA 测序分析，我们发现上皮稳态发生了明显变化，包括基底管腔中间祖细胞的增殖和扩张增加。
• 此外，BRCA1^+/mut 基质细胞显示出增加的促增殖性旁分泌信号表达。特别是，我们鉴定了癌前相关成纤维细胞 (pre-CAF)，这些细胞会产生致癌因子，包括基质金属蛋白酶 3 (MMP3)，它在体内促进 BRCA1 驱动的肿瘤发生。
• 总之，我们的研究结果表明，BRCA1^+/mut 中的癌前基质可能通过促进上皮细胞增殖和分化改变的管腔祖细胞的积累来提高乳腺癌风险。

高通量纳米显微成像的集成平台

An integrated platform for high-throughput nanoscopy | Nature Biotechnology. Nat Biotech

耶鲁大学医学院细胞生物学系纳米生物学研究所、奥克兰大学奥克兰生物工程研究所

• 单分子定位显微镜可以在纳米计分辨率下以三维荧光成像进行三维荧光成像，但需要许多相机框架才能重建超排除的图像。这将典型的吞吐量限制为每天几十个细胞。虽然帧速率现在可以超过一个数量级，但大量数据量在现有工作流程中限制。
• 在这里，我们提出了一个集成的采集和分析平台，利用显微镜特异性数据压缩，分布式存储和分布式分析，以实现每天10,000个单元的采集和分析吞吐量。该平台有助于以图形形式的可重新配置分析在获取过程中自动从显微镜启动并进行远程执行，甚至可以在显微镜上反馈并排队新的采集任务。
• 我们通过以多孔样品格式对数百个细胞进行成像，通过对数百个细胞进行成像来证明该框架的实用性。
• 我们的平台在Python-Microscopy环境（PYME）中实现，可以容易配置以控制自定义显微镜，并包括用于用户定义的扩展名的插件框架。

短串联重复序列是 T 细胞中沉默元件的重要贡献者

Short tandem repeats are important contributors to silencer elements in T cells. Nucleic Acids Res

• 具有激活或抑制功能的顺式调节元件的作用支持正常发育和细胞分化过程中基因表达的精确调节。通过启动子和远端增强子的联合活动进行的基因激活已在正常和病理环境中得到广泛研究。与此形成鲜明对比的是，顺式沉默子（cis-acting silencers，定义为以位置无关方式负向调节基因转录的遗传元件）对基因的抑制作用鲜为人知。
• 在这里，我们将 STARR-seq 方法重新用作一种新颖的高通量报告策略，以定量评估哺乳动物中的沉默子活性。我们评估了小鼠 T 细胞系中 DNase 过敏 I 位点的沉默子活性。已识别的沉默子与抑制性或活性染色质标记相关，并丰富了已知转录抑制因子的结合基序。 CRISPR 介导的基因组缺失验证了不同沉默子的抑制功能，这些沉默子参与抑制非 T 细胞基因和 T 细胞分化过程中调节的基因。
• 最后，我们揭示了沉默子活动与短串联重复的关联，强调了重复元素在沉默子活动中的作用。
• 我们的结果为沉默子元件的全基因组鉴定和表征提供了一般策略。

通过泪液构建通用分析的细胞外囊泡相互作用网络：iNEBULA

Interaction network of extracellular vesicles building universal analysis via eye tears: iNEBULA. Science Advances

温州医科大学附属眼科医院眼视光国家工程研究中心、哈佛医学院布莱根妇女医院医学系肾脏科和医学工程科的研究团队。

泪液包含其它组织器官的分子信息。很有趣的一个研究！

• 从泪液细胞外囊泡 (EV) 中发现疾病的秘密已得到广泛认可和赞赏。然而，要准确了解 EV 种群与它们在我们体内的生物发生之间的相互作用网络，需要进行更深入和系统的分析。
• 在这里，我们报告了来自健康个体的不同大小的泪液 EV 子集的生物学特征和 EV 蛋白的起源。我们已经鉴定了大约 1800 种蛋白质，并揭示了不同亚群之间生物发生的优先差异。我们观察到维持视网膜稳态和调节炎症的眼相关蛋白优先富集于中等大小的 EV（100 至 200 nm）部分。
• 通过结合人类蛋白质图谱共识数据集进行通用分析，我们发现了具有 37 种组织和 79 种细胞类型的泪液 EV 蛋白的起源。与视网膜神经元细胞、胶质细胞、血液和免疫细胞相关的蛋白质在 EV 亚群中选择性富集。
• 我们对异质泪液 EV 的研究为未来的变革性精确分子诊断和治疗提供了基础。

机器学习/组学类

多组学分析确定恶性胸膜间皮瘤分子轴和驱动肿瘤间异质性的特殊肿瘤概况

Multiomic analysis of malignant pleural mesothelioma identifies molecular axes and specialized tumor profiles driving intertumor heterogeneity. Nat Genet. full html

• 恶性胸膜间皮瘤 (MPM) 是一种侵袭性癌症，发病率不断上升，临床管理具有挑战性。通过大量的全基因组测序数据，使用多组学因子分析与转录组学和表观基因组学数据相结合，我们证明目前世界卫生组织的分类仅占患者间分子差异的 10%。
• 相反，MESOMICS 项目为基于四个维度的 MPM 形态分子分类铺平了道路：倍性、肿瘤细胞形态、适应性免疫反应和 CpG 岛甲基化谱。我们表明，这四个维度是互补的，捕捉了患者间的主要分子差异，并由极端表型界定——在相互依赖的肿瘤细胞形态和适应性免疫反应的情况下——反映了肿瘤的特化。
• 这些发现揭示了 MPM 功能生物学与其基因组历史之间的相互作用，并提供了对 MPM 患者临床行为中观察到的变化的见解。

多尺度转录组学对儿童癌症进行诊断分类

Diagnostic classification of childhood cancer using multiscale transcriptomics. Nat Med. full html

方法学对GSClassifier-PAD有重要参考作用！摘要展示信息有限。

• 与相同类型的成人发病肿瘤相比，儿科癌症的独特性的原因尚不完全清楚，也不能完全用它们的基因组来解释。
• 在这项研究中，我们使用优化的多级 RNA 聚类方法来推导大多数儿童癌症的分子定义。将这种方法应用于 13,313 个转录组，我们构建了一个儿科癌症图谱来探索与年龄相关的变化。
• 由于共同的谱系、驱动因素或干性特征，肿瘤实体有时会出乎意料地分组。一些已建立的实体被分成比当前诊断方法更好地预测结果的子组。这些定义解释了肿瘤间和肿瘤内的异质性，并有可能实现可重复、可量化的诊断。总体而言，儿童肿瘤比成人肿瘤具有更多的转录多样性，保持更大的表达灵活性。
• 为了应用这些见解，我们设计了一个集成卷积神经网络分类器。我们表明，该工具能够匹配或阐明前瞻性队列中 85% 的儿童肿瘤的诊断。如果进一步验证，该框架可以扩展以推导所有癌症类型的分子定义。
• Expression counts from the Treehouse Childhood Cancer Initiative (including TARGET and TCGA samples) are publicly available (https://treehousegenomics.soe.ucsc.edu/public-data/).

spSeudoMap：使用不匹配scRNA-seq 数据进行空间转录组学的细胞类型映射

spSeudoMap: cell type mapping of spatial transcriptomics using unmatched single-cell RNA-seq data. Genome Med

首尔国立大学医学研究中心放射医学研究所

• 由于许多scRNA-seq数据是在细胞分选后获得的，例如在研究免疫细胞时，由于细胞类型和细胞组成不匹配，通过将单细胞数据与空间转录组数据整合来追踪细胞景观受到限制两个数据集之间。
• 我们开发了一种方法 spSeudoMap，它利用排序的 scRNA-seq 数据创建虚拟细胞混合物，密切模拟空间数据的基因表达，并训练用于预测空间细胞组成的域适应模型。
• 该方法应用于脑癌和乳腺癌组织，准确预测了细胞亚群的形貌。
• spSeudoMap 可能有助于阐明少数但至关重要的细胞类型的作用。

空间突变模式的首次传代时间分析揭示了结直肠癌的亚克隆进化动力学

First passage time analysis of spatial mutation patterns reveals sub-clonal evolutionary dynamics in colorectal cancer. PLoS Comput Biol

• 人们对早期癌症动力学对肿瘤细胞空间排列的特征知之甚少，但可以编码有关亚克隆如何在不断扩大的肿瘤中生长的信息。需要在细胞尺度上量化空间肿瘤数据的新方法，将进化动力学与由此产生的肿瘤空间结构联系起来。
• 在这里，我们提出了一个框架，使用随机游走的首次通过时间来量化肿瘤细胞群混合的复杂空间模式。首先，使用一个简单的细胞混合模型，我们演示了首次通过时间统计如何区分不同的模式结构。然后，我们将我们的方法应用于突变和非突变肿瘤细胞群混合的模拟模式，使用基于代理的肿瘤扩张模型生成，以探索首次传代时间如何反映突变细胞复制优势、出现时间和细胞推动强度。最后，我们探索了在实验测量的人类结直肠癌中的应用，并使用我们的空间计算模型估计了早期亚克隆动力学的参数。
• 我们推断出广泛的亚克隆动力学，突变细胞分裂率在我们样本集中的非突变细胞分裂率的 1 到 4 倍之间变化。一些突变的亚克隆仅在 100 次非突变细胞分裂后出现，而另一些仅在 50,000 次分裂后出现。大多数与边界驱动增长或短程细胞推动一致。通过分析少量样本中的多个子采样区域，我们探索了推断动力学的分布如何告知初始突变事件。
• 我们的结果证明了首次传代时间分析作为实体瘤组织空间分析的新方法的有效性，并表明亚克隆混合模式可以提供对早期癌症动力学的深入了解。

胃癌的多祖先基因组和转录组学分析

Multiancestry genomic and transcriptomic analysis of gastric cancer. Nat Genet. full pdf & supplementary materials

日本东京国家癌症中心研究所癌症基因组学部、东京大学医学科学研究所分子医学实验室

PAD分型中包含ARHGAP25（ARHGAP5的同源蛋白之一）和TRIML2（TRIM49C相关）

如何定义SMGs？

• 胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，具有地理、流行病学和组织学异质性的特点。
• 在这里，我们报告了胃癌驱动事件的广泛、多祖先情况，涉及 1,335 例。鉴定了 77 个显著突变基因 (significantly mutated genes, SMG)，包括 ARHGAP5 和 TRIM49C。我们还确定了亚型特异性驱动因素，包括 PIGR 和 SOX9，它们在疾病的弥散亚型中得到丰富。
• SMG 也根据 Epstein-Barr 病毒感染状态和血统而有所不同。非蛋白质截断 CDH1 突变，其特征是帧内剪接改变，靶向局部细胞外结构域，并且独特地发生在散发性弥漫型病例中。
• 在东亚血统的胃癌患者中，我们的数据表明饮酒或新陈代谢与 RHOA 突变的发展之间存在联系。此外，还发现了在免疫逃避中具有潜在作用的突变。
• 总的来说，这些数据提供了对不同亚型和祖先胃癌分子景观的全面见解。

稀有蛋白质截断变体赋予的精神分裂症风险在不同人群中是保守的

Schizophrenia risk conferred by rare protein-truncating variants is conserved across diverse human populations. Nat Genet

了解一下Protein-truncating variants – Wikipedia

• 精神分裂症 (Schizophrenia, SCZ) 是一种慢性精神疾病，是医疗实践中最令人虚弱的疾病之一。最近一项具有里程碑意义的 SCZ 基因组蛋白质编码区研究确定了十个基因的因果作用和进化受限基因中罕见变异信号的集中。这项最近的研究——以及大多数其他大规模人类遗传学研究——主要由欧洲 (EUR) 血统的个体组成，研究结果在非 EUR 人群中的普遍性仍不清楚。
• 为了解决这一差距，我们设计了一个定制的测序面板，包含 161 个基因，这些基因是根据 SCZ 遗传学的当前知识选择的，并对 11,580 个 SCZ 病例和 10,555 个不同血统的对照进行了测序。
• 复制早期的工作，我们发现病例在进化受限基因中携带显着更高的稀有的蛋白质截断变体 (protein-truncating variants, PTV) 负担（比值比 = 1.48；P = 5.4 × 10-6）。在对总共多达 35,828 个病例和 107,877 个对照的现有数据集进行的荟萃分析中，这种超额负担在五个祖先群体中基本一致。
• 两个基因（SRRM2 和 AKAP11）最近被认为是 SCZ 风险基因，一个基因（PCLO）被确定为 SCZ 患者和自闭症患者共有。
• 总的来说，我们的结果有力地支持了 SCZ 遗传结构的罕见等位基因谱在不同人群中得到保护。

多祖先GWAS提高了影响肺功能和慢性阻塞性肺病风险的基因和通路的分辨率

Multi-ancestry genome-wide association analyses improve resolution of genes and pathways influencing lung function and chronic obstructive pulmonary disease risk. Nat Genet. full html

摘要展示的信息比较有限，看看全文 (ฅ´ω`ฅ)

• 肺功能损伤是慢性阻塞性肺病 (COPD) 的基础，并预示着死亡率。
• 在迄今为止最大的肺功能多祖先全基因组关联荟萃分析中，包括 580,869 名参与者，我们确定了 1,020 个独立关联信号，涉及 559 个基因，这些基因由系统变异到基因映射框架的 ≥ 2 个标准支持。这些基因在 29 条途径中富集。
• 个体变异显示出跨血统、年龄和吸烟群体的异质性，并且作为遗传风险评分的整体显示与跨血统群体的 COPD 密切相关。我们对选定的相关变异以及性状和通路特异性遗传风险评分进行了全表型关联研究，以推断干预肺功能基础通路的可能后果。我们重点介绍了新的推定因果变异、基因、蛋白质和途径，包括现有药物所针对的那些。
• 这些发现使我们更接近了解肺功能和 COPD 的潜在机制，并应为功能基因组学实验和未来可能的 COPD 治疗提供信息。

GWAS分析：子宫内膜异位症

The genetic basis of endometriosis and comorbidity with other pain and inflammatory conditions. Nat Genet

这个发现好特别。这种显著关联是否提示这些疾病具有共同但隐蔽的生物学机制？

• 子宫内膜异位症（Endometriosis）是一种与使人衰弱的骨盆疼痛和不孕不育相关的常见病症。
• 一项全基因组关联研究荟萃分析，包括 60,674 个病例和 701,926 个欧洲和东亚血统对照，确定了 42 个全基因组重要位点，包含 49 个不同的关联信号。由卵巢子宫内膜异位症驱动的 3/4 期疾病的效应量最大。
• 已识别的信号解释了高达 5.01% 的疾病变异以及子宫内膜和血液中基因的调节表达或甲基化，其中许多与疼痛感知/维持相关（SRP14/BMF、GDAP1、MLLT10、BSN 和 NGF）。我们观察到子宫内膜异位症与 11 种疼痛病症（包括偏头痛、背部和多部位慢性疼痛 (MCP)）以及炎症病症（包括哮喘和骨关节炎）之间存在显着的遗传相关性。多性状遗传分析确定了与子宫内膜异位症和 MCP/偏头痛相关的变异的大量共享。
• 需要对子宫内膜异位症和其他疼痛病症之间共有的基因调控机制进行有针对性的研究，以帮助开发新的治疗方法并促进早期对症干预。

单细胞转录组学促进CAR-T细胞靶点开发以治疗急性髓性白血病

Single-cell transcriptomic atlas-guided development of CAR-T cells for the treatment of acute myeloid leukemia. Nat Biotechnol

德国慕尼黑大学医院临床药理学部、德国癌症协会 (DKTK)、德国肺研究中心、巴伐利亚癌症研究中心、德国环境健康研究中心、LMU 大学医院第三医学系

和Nat Biotechnol的一般风格大不相同

• 嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T 细胞) 已成为 B 细胞恶性肿瘤患者的一种强有力的治疗选择，但由于缺乏安全靶点，尚未在治疗急性髓性白血病 (AML) 方面取得成功。
• 在这里，我们利用来自 15 个患有 AML 个体的超过 500,000 个单细胞和来自 9 个健康个体的组织的公开可用 RNA 测序数据集来预测在恶性细胞上表达但在健康细胞（包括 T 细胞）上缺乏的靶抗原。
• 借助这种高分辨率的单细胞表达方法，我们通过计算将集落刺激因子 1 受体和分化簇 86 作为 AML CAR-T 细胞治疗的靶标。这些已建立的 CAR-T 细胞的功能验证在细胞系和人源 AML 模型中显示出强大的体外和体内功效，并且对相关健康人体组织的脱靶毒性最小。

药物基因组学分析揭示了 IDH 野生型原发性胶质母细胞瘤化疗耐药的分子特征

Pharmacogenomic profiling reveals molecular features of chemotherapy resistance in IDH wild-type primary glioblastoma. Genome Med

比较常规的思路。有空可看看。TMZep的设计原理了解下 。这网络服务用的http加端口号也是醉了 (ฅ´ω`ฅ)

• 尽管替莫唑胺 (TMZ) 已被用作原发性胶质母细胞瘤 (GBM) 的标准辅助化疗药物，但由于固有和获得性耐药性，治疗异柠檬酸脱氢酶野生型 (IDH-wt) 病例仍然具有挑战性。因此，阐明TMZ抗性的分子机制对其精确应用至关重要。
• 我们将 69 名原发性 IDH-wt GBM 患者分为 TMZ 耐药组 (n = 29) 和敏感组 (n = 40)，使用相应患者来源的神经胶质瘤干细胞样细胞 (GSC) 的 TMZ 筛选。然后检查基因组学和转录组学特征以确定与 TMZ 相关的分子改变。随后，我们开发了一种机器学习 (ML) 模型来预测来自组合signatures的 TMZ 响应。此外，还评估了多部门样本（来自 18 个病例的 52 个肿瘤部门）中的 TMZ 反应，以验证发现并研究肿瘤内异质性对 TMZ 疗效的影响。
• 患者来源的 GSC 的体外 TMZ 敏感性将患者分为具有不同生存结果的组（无进展生存期 (PFS) P = 1.12e-4，总生存期 (OS) P = 3.63e-4）。此外，我们发现 EGR4、PAPPA、LRRC3 和 ANXA3 基因表达升高与内在 TMZ 耐药性相关。此外，5-氨基乙酰丙酸阴性、间充质/原神经表达亚型和超突变现象等其他特征也容易促进 TMZ 抗性。相比之下，PTEN、EGFR 和 CDKN2A/B 的并发拷贝数改变在 TMZ 敏感样本中更为频繁（Fisher 精确 P = 0.0102），随后通过多部门测序分析得到巩固。
• 集成所有功能，我们训练了一个 ML 工具来隔离 TMZ 抗性和敏感组。值得注意的是，我们的方法将来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 IDH-wt GBM 患者分成两组，生存结果不同（PFS P = 4.58e-4，OS P = 3.66e-4）。此外，我们使用体外 TMZ 筛选和多部门 GSC 的基因组表征，在每个 GBM 患者中显示了高度异质的 TMZ 响应模式。最后，评估初级 IDH-wt GBM 的 TMZ 功效的预测模型被开发成供公众使用的网络服务器 (http://www.wang-lab-hkust.com:3838/TMZEP)。
• 我们确定了与 TMZ 敏感性相关的分子特征，并说明了根据患者来源的 GSC 对 IDH-wt GBM 的药物基因组学分析训练的 ML 模型的潜在临床价值。

遗传性癌症基因变异半自动化分类

vaRHC: an R package for semi-automation of variant classification in hereditary cancer genes according to ACMG/AMP and gene-specific ClinGen guidelines. Bioinformatics

• 种系变异分类允许准确的基因诊断和风险评估。然而，这是一个繁琐的迭代过程，需要整合来自多个来源和证据类型的信息。它应该遵循基因特异性（如果有的话）或一般更新的国际指南。因此，这是将 NGS 纳入临床环境的主要负担。
• 我们创建了 vaRHC R 包来协助遗传性癌症的变异分类过程：1）从不同的数据库收集信息； 2) 根据更新的 ACMG/AMP 基因特异性 ATM、CDH1、CHEK2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、PTEN 和 TP53 标准以及其他基因的一般标准分配或拒绝不同类型的证据； 3) 使用贝叶斯元结构并考虑 CanVIG-UK 的建议，提供变体的自动分类； 4) 可选择将输出打印到 .xlsx 文件。
• 使用 659 个分类变体的验证证明了 vaRHC 的稳健性，提出了比可用的类似工具 Cancer SIGVAR 更好的标准分配。

多任务适应性汇集识别RNA修饰位点

Multi-task adaptive pooling enabled synergetic learning of RNA modification across tissue, type and species from low-resolution epitranscriptomes. Brief Bioinform

• 发现转录后和共转录 RNA 修饰在调节 RNA 生命各个阶段的基本生物过程中发挥着各种作用。因此，精确识别 RNA 修饰位点对于了解相关分子功能和特定调控电路至关重要。迄今为止，已经开发了许多计算方法用于 RNA 修饰位点的计算机识别；然而，它们中的大多数需要从碱基分辨率表观转录组数据集中学习，这些数据集通常是稀缺的并且仅在有限数量的实验条件下可用，并且只能预测单个修饰，即使有多种相互关联的 RNA 修饰类型可用。
• 在这项研究中，我们提出了 AdaptRM，这是一种多任务计算方法，用于从高分辨率和低分辨率表观转录组数据集中协同学习多组织、类型和物种 RNA 修饰。通过利用自适应池和多任务学习，新提出的 AdaptRM 方法优于最先进的计算模型（WeakRM 和 TS-m6A-DL）以及其他两种基于 Transformer 和 ConvMixer 的深度学习架构针对高分辨率和低分辨率预测任务的三个不同案例研究，证明了其有效性和泛化能力。
• 此外，通过解释学习模型，我们首次揭示了不同组织之间在表观转录组序列模式方面的潜在关联。 AdaptRM 可作为用户友好的 Web 服务器从 http://www.rnamd.org/AdaptRM 连同该项目中使用的所有代码和数据一起使用。

GPMeta：一种从宏基因组序列超快速识别病原体的GPU加速方法

GPMeta: a GPU-accelerated method for ultrarapid pathogen identification from metagenomic sequences. Brief Bioinform

华大基因

• 宏基因组测序 (mNGS) 是一种强大的诊断工具，可在临床微生物学检测中检测致病病原体，因为它具有无偏倚性和显着降低的成本。宏基因组序列的快速准确分类是 mNGS 测试干实验室步骤中病原体鉴定的关键程序。然而，测试技术的临床实践受到在临床相关时间范围内对序列进行分类的挑战的阻碍。
• 在这里，我们介绍了 GPMeta，这是一种新颖的 GPU 加速方法，可以从复杂的 mNGS 数据中超快速识别病原体，从而使用户能够绕过这一限制。使用模拟微生物群落数据集和来自临床样本的公共真实宏基因组测序数据集，我们表明 GPMeta 不仅具有更高的准确性，而且比现有的最先进工具（如 Bowtie2、Bwa、Kraken2 和 Centrifuge）具有更高的速度。
• 此外，GPMeta 提供 GPMetaC 聚类算法，这是一种用于聚类和重新计算模糊比对的统计模型，以提高对平均核苷酸同一性 >95% 的微生物基因组中高度同源序列的区分。 GPMetaC 表现出比其他人更高的准确率和召回率。 GPMeta 强调了其在需要快速周转时间的传染病 mNGS 测试开发中的关键作用。进一步的研究将辨别如何最好和轻松地将 GPMeta 整合到常规临床实践中。
• 非商业用户可在 https://github.com/Bgi-LUSH/GPMeta 上免费访问 GPMeta。

宏基因组组装工具的基准测试

Benchmarking genome assembly methods on metagenomic sequencing data. Brief Bioinform

• 宏基因组组装（Metagenome assembly）是一种从宏基因组测序数据中重建微生物基因组的有效方法。尽管短read测序已广泛用于宏基因组组装，但链接测序和长read长测序通过提供远程 DNA 连通性显示了它们在组装方面的进步。开发了许多宏基因组组装工具来简化组装图并解决微生物基因组中的重复。然而，目前还没有对宏基因组测序技术进行全面评估，也缺乏选择合适的宏基因组组装工具的实用指南。
• 本文介绍了 19 种常用组装工具的综合基准，这些工具适用于从模拟、模拟群落或人类肠道微生物群中获得的宏基因组测序数据集。这些数据集是使用主流测序平台生成的，例如 Illumina 和 BGISEQ 短读测序、10x Genomics linked-read 测序以及 PacBio 和 Oxford Nanopore 长读测序。
• 根据许多标准对组装工具进行了广泛评估，这表明长读长组装器产生了高连续性连续性，但未能揭示一些中等和高质量的宏基因组组装基因组 (MAG)。 Linked-read assemblers 从人类肠道微生物组中获得了数量最多的整体近乎完整的 MAG。使用短读长和长读长测序的混合组装器是提高总组装长度和近乎完整的 MAG 数量的有前途的方法。
• 本文还讨论了这些组装工具的运行时间和峰值内存消耗，并提供了选择它们的实用指导。

推断具有不确定性的特征重要性及其在大型基因型数据中的应用

Inferring feature importance with uncertainties with application to large genotype data. PLoS Comput Biol

挪威科技大学数学科学系

对GSClassifier-PAD体系可能具有重要的参考价值！

• 估计特征重要性（feature importance），即一个预测或多个预测对一个特征的贡献，是解释基于数据的模型的一个重要方面。除了解释模型本身，一个同样相关的问题是哪些特征在底层数据生成过程中很重要。
• 我们提出了一个基于 Shapley 值的框架来推断单个特征的重要性，包括估计器中的不确定性。我们建立在最近发布的 SAGE（Shapley 附加全局重要性）模型不可知特征重要性分数的基础上，并引入了 Sub-SAGE。对于基于树的模型，它的优点是可以在不进行计算量大的重采样的情况下进行估计。
• 我们认为，对于所有模型类型，我们的 Sub-SAGE 估计器中的不确定性可以使用引导程序进行估计，并演示树集成方法的方法。
• 该框架（palVJ/subSAGE: Inferring feature importance in high-dimensional data）以合成数据和大型基因型数据为例，用于预测与肥胖有关的特征重要性。

细胞特异性时钟调节棉花纤维细胞节律生长

Cell-specific clock-controlled gene expression program regulates rhythmic fiber cell growth in cotton . Genome Bio

武汉大学生命科学学院杂交水稻国家重点实验室

• 棉花胚珠的表皮产生纤维，这是全球纺织工业最重要的天然纤维素来源。然而，纤维细胞生长的分子机制仍知之甚少。
• 在这里，我们开发了一种优化的原生质体方法，并结合单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和单细胞 ATAC 测序 (scATAC-seq) 系统地表征野生型和无绒毛胚珠外珠被的细胞/无绒 (fl) 棉花（陆地棉）。
• 通过联合分析来自野生型和 fl 的 scRNA-seq 数据，我们确定了包括纤维细胞类型在内的五个细胞群，并构建了纤维谱系细胞的发育轨迹。有趣的是，通过时程昼夜转录组学分析，我们证明纤维细胞的初级生长是一个高度调节的昼夜节律过程。
• 此外，我们还发现了一种小肽 GhRALF1，它可能通过振荡生长素信号和质子膜中的质子泵活动来昼夜节律地控制纤维生长。结合 scATAC-seq，我们进一步确定了两个主要的顺式调控元件（CREs、TCP motif 和 TCP-like motif），它们与反式因子 GhTCP14s 结合，通过调节大约一个来调节线粒体和蛋白质翻译的昼夜节律代谢三分之一的基因在纤维细胞中高度表达。
• 我们发现了一种调节纤维生长的纤维特异性生物钟控制基因表达程序。这项研究前所未有地揭示了一条通过设计纤维细胞的生物钟来改善纤维特性的新途径。

小鼠典型和非典型印记的保护和分化

Conservation and divergence of canonical and non-canonical imprinting in murids – PubMed. Genome Biol

• 基因组印记（Genomic imprinting）以亲本方式影响基因表达，并对包括生长和行为在内的复杂性状产生深远影响。虽然老鼠被广泛用于模拟人类病理生理学，但在这种老鼠身上几乎没有发现印迹基因。为了系统地识别大鼠的印记基因和基因组印记，我们使用低输入方法对基因表达和 DNA 甲基化进行全基因组分析，以等位基因特异性分辨率分析胚胎和胚外组织。
• 我们分别在这些组织中鉴定了 14 和 26 个印记基因，其中 10 个基因印记在两种组织中。与小鼠的比较分析表明，直系同源印记基因表达和相关的典型 DNA 甲基化印记在鼠科动物的胚胎中是保守的。
• 然而，只有 3 个父系表达的印记基因在鼠科动物的胚外组织中得到保存，所有这些基因都与非典型的 H3K27me3 印记有关。大鼠独有的 8 个新的非典型印记基因的发现与胚胎外印记的更快速进化相一致。
• 新印记基因的荟萃分析揭示了可以建立物种特异性印记表达的多种机制，包括卵母细胞中的 H3K27me3 沉积、ZFP57 结合基序的出现以及内源性逆转录病毒启动子的插入。
• 总之，我们提供了大鼠印记基因座的扩展列表，揭示了印记基因表达的保守程度，并确定了导致物种特异性印记进化的潜在机制。

使用 MINORg 生成最小 gRNA 集以覆盖多个基因组中的多个目标

Generating minimum set of gRNA to cover multiple targets in multiple genomes with MINORg. Nucleic Acids Res

新加坡国立大学生物科学系

• MINORg 是一种离线 gRNA 设计工具，可生成尽可能小的 gRNA 组合，能够覆盖多个非参考基因组中的所有所需目标。随着对泛基因组研究兴趣的增长，多个个体的大屏幕所需的工作量也在增加。
• MINORg 旨在通过利用序列同源性来支持多目标 gRNA ，同时筛选多个遗传背景以生成可重复使用的 gRNA panel 来减轻这种工作量。我们通过使用 MINORg 输出的三个 gRNA 敲除两个拟南芥谱系中串联排列在多基因簇中的 11 个同源基因，展示了 MINORg 的实际应用。
• 我们还描述了一种新的用于多重 gRNA 的无 PCR 模块化克隆系统，并用它来敲除另一个多基因簇中的三个串联排列的基因，其中 gRNA 由 MINORg 设计。
• 源代码可在 https://github.com/rlrq/MINORg 免费获得。

染色质结构影响真菌的自发突变速率和分布

Chromatin structure influences rate and spectrum of spontaneous mutations in Neurospora crassa. Genome Res

• 虽然对突变率进行了广泛研究，但对整个基因组突变率的变化知之甚少。要了解遗传变异的模式，重要的是要了解突变率是如何变化的。染色质修饰可能是决定真核基因组突变率变化的重要因素。
• 为了研究突变率的变化，我们在丝状真菌 Neurospora crassa 中进行了突变积累实验，并对已无性繁殖大约 1015 [1003、1026] 次有丝分裂的 40 个 MA 品系的基因组进行了测序。
• 我们总共检测到 1322 个突变，观察到突变率在低 GC 区域、H3K9 三甲基化区域、着丝粒区域和 H3K27 三甲基化区域较高。常染色质中的单核苷酸突变率为 2.46 [2.19, 2.77] × 10-10 相比之下，H3K9me3 域中的突变率高十倍：2.43 [2.25, 2.62] × 10-9。我们还观察到单核苷酸的光谱H3K9me3 和常染色质结构域之间的核苷酸突变不同。
• 我们的突变率变异统计模型预测了适量的现存遗传变异，表明突变率是决定自然遗传变异水平的重要因素。此外，我们描述了结构变异的突变率、复杂突变以及局部序列上下文对突变率的影响。
• 我们的研究强调染色质修饰与突变率相关，准确的进化推断应该考虑整个基因组突变率的变化。

Outbreak.info研究库Outbreak.info

Outbreak.info genomic reports: scalable and dynamic surveillance of SARS-CoV-2 variants and mutations. Nature Methods

拉霍亚斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学系/免疫学和微生物学系、加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院人类遗传学系

• 为了应对令人担忧的 SARS-CoV-2 变体的出现，全球科学界通过前所未有的努力，截至 2022 年 5 月已通过 GISAID 对超过 1100 万个基因组进行了测序和共享。这种极高的采样率提供了一个独特的机会近乎实时地跟踪病毒的演变。
• 在这里，我们介绍了 outbreak.info，这是一个平台，目前在 7,000 多个地点跟踪超过 4000 万种 Pango 谱系和个体突变的组合，为研究人员、公共卫生官员和公众提供见解。
• 我们描述了我们的 Web 应用程序中可用的可解释可视化、支持可扩展地摄取 SARS-CoV-2 变体数据异构源的管道，以及通过高性能 API 实现广泛数据传播的服务器基础设施，可以使用R包。
• 我们展示了 outbreak.info 如何用于基因组监测，以及如何作为一种假设生成工具来了解不同地理和时间尺度的持续流行病。

Outbreak.info研究库Outbreak.info

Outbreak.info Research Library: a standardized, searchable platform to discover and explore COVID-19 resources. Nature Methods

• Outbreak.info Research Library 是 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 出版物、临床试验、数据集、协议和其他资源的标准化、可搜索界面，采用可重复使用的方式构建框架。
• 我们开发了一个严格的模式来加强不同来源和资源类型以及链接相关资源的一致性。研究人员可以通过搜索界面、公共应用程序编程接口 (API) 和 R 包快速搜索跨数据存储库的最新研究，无论资源类型或存储库位置如何。

lncRNA-DNA 三螺旋的全基因组预测工具PATO

PATO: Genome-wide prediction of lncRNA-DNA triple helices. Bioinformatics

了解一下PATO的工作原理。

• 长链非编码 RNA (lncRNA) 在许多生物过程中起着关键作用。例如，lncRNA 使用不同的分子机制调节染色质，包括通过三链体的直接 RNA-DNA 杂交、共转录 RNA-RNA 相互作用以及由蛋白质复合物介导的 RNA-DNA 结合。虽然 lncRNA 转录本的功能注释在过去 20 年得到了广泛研究，但几乎没有开发出专门用于检测和评估 lncRNA-DNA 三螺旋的工具。更糟糕的是，其中一些工具已经使用了将近十年，使得新的以三联体为中心的管道依赖于无法彻底处理下一代测序 (NGS) 技术提供的所有数据的旧软件。
• 我们展示了PATO，这是一种现代、快速、高效的工具，用于检测与 NGS 处理能力相匹配的 lncRNA-DNA 三链体。 PATO 能够在基因组规模上预测三螺旋，并且可以使用双路服务器在短短一小时内处理超过 60GB 的序列数据。此外，PATO 的效率允许对三元组形成的解决方案空间进行更详尽的搜索，因此 PATO 比现有技术中的其他工具在更短的时间内实现更高水平的预测精度。
• 源代码、用户手册和测试可在 MIT 许可下免费下载（UDC-GAC/pato: PATO: high PerformAnce TriplexatOr is a high performance tool for the fast and efficient detection of triple helices and triplex features in nucleotide sequences）。

罕见病变异基因型和表型数据库Rareservoir

Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies. Nat Med. full html

简报：Discovering the genetic etiologies of rare diseases in large patient collections. Nat Med

• 超过一半的罕见病的遗传病因仍然未知。大型患者队列的标准化基因组测序和表型分析为发现未知病因提供了机会，但这取决于高效和强大的分析方法。
• 我们建立了一个紧凑的数据库，即“Rareservoir”，其中包含由 100,000 基因组计划（ 100KGP）测序的 77,539 名参与者的罕见变异基因型和表型。然后，我们使用贝叶斯遗传关联方法 BeviMed 来推断基因与临床医生分配给参与者的 269 种罕见疾病类别之间的关联。我们确定了 241 个已知关联和 19 个以前未识别的关联。我们通过在其他队列中搜索谱系并使用生物信息学和实验方法验证了与 ERG、PMEPA1 和 GPR156 的关联。
• 我们提供的证据表明 (1) 成红细胞转化特异性 (ETS) 家族转录因子编码基因 ERG 的功能缺失变异导致原发性淋巴水肿，(2) 转化生长因子-β 调节因子 PMEPA1 最后一个外显子的截短变异导致 Loeys-Dietz 综合征和 (3) GPR156 功能丧失变异导致隐性先天性听力障碍。
• Rareservoir （turrogroup/rsvr: Rareservoir Database Tools） 提供了一个轻巧、灵活和便携的系统，用于合成研究罕见疾病队列所需的遗传和表型数据，该系统有数万名参与者。

单细胞多组学整合框架GCN-SC

A universal framework for single-cell multi-omics data integration with graph convolutional networks. Brief Bioinform

• 单细胞组学数据正以前所未有的速度增长，而由于每个组学数据的测序方法、质量和表达模式不同，它们的有效整合仍然具有挑战性。
• 在这项研究中，我们提出了一个基于图卷积网络的单细胞多组学数据整合的通用框架（GCN-SC）。在多个单细胞数据中，GCN-SC通常选择一个细胞数最多的数据作为参考，其余的作为查询数据集。它利用相互最近邻算法来识别单元格对，这些单元格对提供参考和查询数据集内部和之间的单元格之间的连接。 GCN 算法进一步采用从这些单元对构造的混合图来调整查询数据集中的计数矩阵。最后，在可视化之前通过使用非负矩阵分解来执行降维。
• 通过在六个数据集上应用 GCN-SC，我们表明 GCN-SC 可以有效地整合来自多种单细胞测序技术、物种或不同组学的测序数据，这优于最先进的方法，包括 Seurat、LIGER、GLUER和Pamona。

叶绿体蛋白质亚定位的预测器

DaDL-SChlo: protein subchloroplast localization prediction based on generative adversarial networks and pre-trained protein language model. Brief Bioinform

• 叶绿体是植物进行光合作用的重要场所。确定蛋白质在亚叶绿体中的位置和分布对于研究叶绿体的能量转化和调节作物生产中光能的利用具有重要意义。然而，由于复杂的蛋白质序列特征和标记样本的稀缺性，目前开发的蛋白质亚细胞位点预测因子的预测准确性仍然有限。
• 我们提出了 DaDL-SChlo，一种多位置蛋白质亚叶绿体定位预测器，它通过将预训练的蛋白质语言模型深度学习特征与传统手工特征融合并使用生成对抗网络进行数据增强来解决上述问题。
• 交叉验证和独立测试的实验结果表明，与最先进的预测器相比，DaDL-SChlo 大大提高了蛋白质亚叶绿体的预测性能。具体而言，总体实际准确度在 10 倍交叉验证上优于最先进的预测器 10.7%，在独立测试上优于 12.6%。
• DaDL-SChlo 是一种很有前途且有效的蛋白质亚叶绿体定位预测因子。 DaDL-SChlo 的数据集和代码可在 https://github.com/xwanggroup/DaDL-SChlo 获得。

综合预测异构体特定功能的期望最大化框架

An expectation-maximization framework for comprehensive prediction of isoform-specific functions. Bioinformatics

• RNA 测序技术的进步在 mRNA 异构体的量化方面取得了前所未有的准确性，但我们对异构体特定功能的了解却落后了。有必要了解差异剪接的功能后果，这可以通过生成准确和全面的亚型特异性基因本体论 (GO) 注释来支持。
• 我们提出了 Isopret（异构体解释），一种使用期望最大化来根据序列和功能异构体相似性之间的关系推断异构体特定功能的方法。我们预测了 17,900 个蛋白质编码人类基因的 85,617 个亚型的亚型特异性功能注释，跨越 17,430 个不同的 GO 术语。
• 与手动注释的人类亚型函数的黄金标准语料库的比较表明，isopret 明显优于最先进的竞争方法。我们提供的实验证据表明，isopret 预测的功能相关亚型比功能相关基因显示出更高程度的域共享和表达相关性。我们还表明，同种型序列相似性与推断的同种型功能的相关性比与基因水平功能的相关性更好。
• 源代码、文档和资源文件可在 GNU3 许可下免费获得，网址为 https://github.com/TheJacksonLaboratory/isopretEM 和 https://zenodo.org/record/7594321。

单细胞多组学数据整合框架scMCs

scMCs: a framework for single cell multi-omics data integration and multiple clusterings. Bioinformatics

对GSClassifier应该有参考价值

• 动机：单细胞多组学数据的整合可以揭示不同细胞类型和状态的潜在调控基础。然而，现代方法忽视了组学个体性，单细胞数据的高噪声、稀疏性和异质性也影响了融合效果。此外，现有的单细胞聚类方法仅关注细胞类型聚类，无法挖掘替代聚类来全面分析细胞。
• 结果：我们提出了一种基于单细胞数据融合的多重聚类 (scMC) 方法，该方法可以联合建模单细胞转录组学和表观遗传数据，并探索多个不同的聚类。 scMC 首先挖掘组学特异性和跨组学一致的表征，然后将它们融合成共嵌入表征，从而可以剖析细胞异质性和估算数据。为了发现嵌入到多组学中的潜在替代聚类，scMC 将共嵌入表示投射到不同的显着子空间中。同时，它减少了子空间之间的冗余以增强替代聚类的多样性，并优化了每个子空间中的聚类中心以提高相应聚类的质量。与单一聚类不同，这些替代聚类为理解复杂的遗传信息（如细胞类型和状态）提供了额外的视角。
• 实验结果表明，scMC 可以通过提供不同但有意义的聚类，有效地识别亚细胞类型、估算丢失事件并揭示不同的细胞特征。

sBGC-hm：人类肠道微生物组的次级代谢物生物合成基因簇图谱

sBGC-hm: An atlas of secondary metabolite biosynthetic gene clusters from the human gut microbiome. Bioinformatics

这里gene co-occurrence matrix

• 微生物次生代谢产物具有潜在的药用价值。人类肠道微生物组中的大量次级代谢物生物合成基因簇 (BGC) 在微生物-微生物和微生物-宿主相互作用中表现出基本的生物活性，但尚未得到充分表征，因此很难优先对这些 BGC 进行实验表征。
• 在这里，我们介绍了 sBGC-hm，这是次级代谢物 BGC 的图谱，使研究人员能够探索这些天然产物的潜在治疗益处。其关键特征之一是能够利用从 HMP 数据中获得的基因共现矩阵来帮助优化 BGC 结构。结果可以在线查看，也可以下载为电子表格。
• 该数据库可在 https://www.wzubio.com/sbgc 上公开获取。该网站由带有 PHP 和 MariaDB 的 Apache 2 服务器提供支持。

基于伪时间因果关系的贝叶斯方法

PCB: A pseudotemporal causality-based Bayesian approach to identify EMT-associated regulatory relationships of AS events and RBPs during breast cancer progression. PLoS Comput Biol

这个代码托管好随便 (ฅ´ω`ฅ)

• 在乳腺癌转移过程中，EMT的发育过程被异常激活。控制 EM 转换的转录调控网络已得到充分研究；然而，选择性 RNA 剪接在此过程中也起着关键的调节作用。选择性剪接被证明可以控制 EM 转换过程，并且 RNA 结合蛋白被确定可以调节选择性剪接。对选择性剪接和在 EM 转换过程中调节它的 RNA 结合蛋白及其对乳腺癌的动态影响的全面了解在很大程度上仍然未知。为了准确研究动态监管关系，EMT过程的时间序列数据至关重要。然而，只有上皮和间充质标本的横截面数据可用。
• 因此，我们开发了一种基于伪时间因果关系的贝叶斯 (PCB) 方法来推断选择性剪接事件和 RNA 结合蛋白之间的动态调节关系。
• 我们的研究阐明了促进基于监管网络的方法来识别关键 RNA 结合蛋白或靶向选择性剪接事件以诊断或治疗癌症。

OSCAR：使用L0伪范数的最佳子集基数回归及其在前列腺癌预后建模中的应用

OSCAR: Optimal subset cardinality regression using the L0-pseudonorm with applications to prognostic modelling of prostate cancer. PLoS Comput Biol

对GSClassifier可能有重要参考价值！

• 在许多现实世界的应用中，例如那些基于电子健康记录的应用，患者生存的预后预测是基于异构的临床实验室测量集。
• 为了解决预后模型的预测准确性与其临床实施相关成本之间的权衡，我们提出了一种优化 L0 伪范数方法来学习多变量回归中的稀疏解。通过使用基数约束限制模型中非零系数的数量来维持模型稀疏性，这使得优化问题成为 NP-hard。此外，我们概括了分组特征选择的基数约束，这使得识别关键的预测因子集成为可能，这些预测因子可以在临床实践中的套件中一起测量。
• 我们在前列腺癌患者的预后预测的背景下展示了我们基于基数约束的特征子集选择方法（称为 OSCAR）的操作，它使人们能够确定不同模型稀疏程度的关键解释性预测因子。我们进一步探讨模型稀疏性如何影响模型准确性和实施成本。
• 最后，我们展示了将所提出的方法推广到高维转录组学数据。

综述类

放射治疗学的研究进展

Next Generation Radiotheranostics Promoting Precision Medicine. Ann Oncol

• 放射治疗学是一个快速发展的领域，一些已获批准的治疗方法包括用于甲状腺癌的 131I、用于骨转移的 223Ra、用于神经内分泌肿瘤的 177Lu-Dotatate 和用于前列腺癌的 177Lu-PSMA，还有一些正在研究中。
• 在这篇综述中，我们将涵盖放射治疗学的基本原理、导致当前成功的关键临床研究、新靶点、放射性核素和平台的未来发展、后勤和报销方面的挑战，最后是关于剂量测定的即将考虑的问题，确定正确的治疗线、人工智能等。

解读乳腺癌：从生物学到临床

Deciphering breast cancer: from biology to the clinic. Cell

• 乳腺癌仍然是女性癌症相关死亡率的主要原因，反映了深刻的疾病异质性、转移和治疗耐药性。
• 在过去十年中，基因组和转录组数据以前所未有的规模整合，揭示了不同的癌症亚型、关键分子驱动因素、克隆进化轨迹和预后特征。
• 此外，高分辨率单细胞和空间技术的多维整合突出了整个乳腺癌生态系统的重要性以及不同细胞“邻域”的存在。在临床上，出现了大量新的靶向疗法，现在正迅速纳入常规护理。
• 然而，对治疗的抵抗力仍然是该领域的一个关键挑战。

癌症相关血栓形成

Cancer-Associated Thrombosis: Enhanced awareness and pathophysiologic complexity. J Thromb Haemost

• 静脉和动脉血栓形成是癌症患者发病率和死亡率的主要原因。癌症相关血栓形成的分子基础研究由来已久，始于两个世纪前首次观察到循环微血栓中存在肿瘤细胞。
• 血液凝固途径与肿瘤生物学之间的深刻联系已被越来越多地阐明，并且已经确定了这种复杂相互作用中的新参与者。与非癌症人群相比，血栓形成对癌症患者的不利影响也导致高出血风险，这导致多年来进行了大型临床研究，以采用静脉血栓栓塞症的最佳预防和治疗策略。不同的医疗和手术环境，现已纳入专门的国际指南。
• 然而，由于癌症患者的个人病史和心血管危险因素以及肿瘤的类型、部位和阶段以及广泛使用一系列新型复杂的抗癌药物。
• 这篇综述旨在强调癌症和血栓形成领域的一些重要观察结果，涵盖从基础肿瘤生物学到新型抗凝剂的高级临床试验的范围。我们希望我们所包含的一些示例能够激发读者探索和讨论这些主题，从而提高医生和患者对癌症相关血栓形成的认识。

罕见肿瘤的斗争路线

Fighting rare cancers: lessons from fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Nat Rev Cancer. From 美国洛克菲勒大学 Sanford M Simon

• 与罕见癌症的斗争面临无数挑战，包括漏诊或错误诊断、缺乏信息和诊断工具、样本太少和资金太少。然而，癌症生物学的许多进步，例如对肿瘤抑制基因的认识，都来自于对定义明确但罕见的癌症的研究。
• 纤维板层肝细胞癌 (FLC) 是一种典型的致命性肝癌，主要影响青少年和年轻人。 FLC 既罕见（五百万分之一），又难以诊断。由于缺乏数据，尚不清楚 FLC 是一种癌症还是具有相似表型的集合，或者它是基因遗传还是体细胞突变的结果。
• 通过十年工作的个人旅程揭示了这些问题的答案，以及我们与罕见癌症作斗争的步骤和失误的路线图。

胰腺癌的新辅助治疗

Neoadjuvant therapy for pancreatic cancer. Nat Rev Clin Oncol

• 局限性胰腺导管腺癌 (PDAC) 患者的最佳治疗方法是手术切除原发肿瘤和全身化疗，与单独使用任何一种方式相比，这提供了相当长的总生存 (OS) 持续时间。无论如何，大多数患者都会因微转移性疾病而出现疾病复发。
• 尽管目前存在一些争议，但相当多的研究兴趣集中在新辅助治疗对所有形式的可切除 PDAC 的作用上。虽然辅助联合化疗仍然是可切除 PDAC 患者的标准治疗，但新辅助化疗似乎可以改善 OS 而不一定会增加边缘可切除疾病患者的切除率。
• 此外，约 20% 的不可切除的非转移性 PDAC 患者可能会在联合或不联合放疗的诱导联合化疗 4-6 个月后接受切除术，即使没有明显的放射学反应，这也导致该组患者的 OS 结果有所改善。需要更好地了解对不同类型疗法的不同分子和生物学反应，以便能够对特定治疗方式进行最佳排序，从而进一步改善 OS。
• 在这篇综述中，我们描述了 PDAC 各个临床阶段的当前治疗策略，并讨论了可能通过整合癌症的基本临床和分子特征来确定多模式治疗的最佳顺序的发展。

心脏代谢健康、饮食和肠道微生物组：元组学视角

Cardiometabolic health, diet and the gut microbiome: a meta-omics perspective. Nat Med

• 心脏代谢疾病已成为全球发病率和死亡率的主要原因。它们与微生物组分类学和功能组成密切相关，饮食可能介导了所描述的一些关联。微生物组和饮食都是可以改变的，这为新的治疗策略开辟了道路。应用于微生物组样本的高通量组学技术（元组学）具有前所未有的潜力，可以通过自上而下的方法揭示饮食、微生物组、代谢组和心脏代谢健康之间错综复杂的联系。然而，互补元组学技术的有效整合是一个开放的挑战，它们在大型队列中的应用仍然有限。
• 在这里，我们回顾了元组学技术并讨论了它们在这方面的潜力，强调了最近的大规模努力和它们提供的新颖见解。最后，我们展望了未来十年的元组学研究，并讨论了改善心脏代谢健康的各种转化和临床途径。

流行病学类

超加工食品与癌症发生风险

Ultra-processed food consumption, cancer risk, and cancer mortality: a prospective cohort study of the UK Biobank. Lancet

• 全世界的饮食模式越来越多地被许多便宜、非常美味和即食的超加工食品 (UPF) 所取代。较高的 UPF 消耗量与肥胖和心脏代谢疾病的风险增加有关，但关于癌症结果的前瞻性证据有限。本研究旨在使用 UK Biobank 队列检查 UPF 消耗与总体和特定部位癌症发病率和癌症死亡率风险之间的关联。
• 包括来自英格兰、苏格兰和威尔士的英国生物库的 197 426 名参与者，他们在 2009 年至 2012 年间完成了 24 小时饮食回忆。癌症病例是通过与国家癌症和死亡率登记处的数据链接确定的。使用 NOVA 分类系统根据食品加工程度对消费的食品进行分类。个人 UPF 消耗量是按每日食物摄入量的百分比得出的。使用根据基线社会人口学和生活方式特征调整的多变量 Cox 比例风险模型评估前瞻性关联。对于特定于女性的癌症，还调整了绝经状态、口服避孕药的使用、激素替代疗法和胎次。
• 平均年龄为 58·0 岁 (SD 8·0)； 54·6% 的参与者是女性。在 9·8 年的中位随访时间内 (IQR 9·4-10·6)，197 426 人中有 15 921 (8·1%) 人患上癌症，4009 (2·0%) 人因癌症死亡。 UPF 的消费与总体癌症（UPF 消费每增加 10% 的风险比为 1·02 [95% CI 1·01-1·04]；p=0·005）和女性卵巢癌的较高发病率相关（1·19 [1·08-1·30]；p<0·001）。确定了总体癌症、乳腺癌和卵巢癌死亡率的正相关性。
• 这项大型英国队列研究提供了 UPF 消费与总体癌症和某些特定部位癌症的发病率和死亡率风险之间存在正相关关系的证据。局限性包括基于一群中年志愿者的非代表性，尽管采取了保守的方法将食品分类到较低加工类别，但某些食品的细节不足，以及由于数据的观察性质而导致的潜在残留混杂。有必要进一步研究机制途径，以更好地确定干预目标。

诊断患有癌症的吸烟者的戒烟干预措施

Smoking cessation interventions for smokers diagnosed with cancer: a systematic review. Lancet

• 背景：癌症诊断后继续吸烟或吸烟与治疗效果下降、健康恶化和生存结果更差有关；尽管如此，许多癌症患者在确诊后仍继续吸烟。戒烟服务在这一人群中的范围和有效性知之甚少，但众所周知，参与戒烟服务的人很少。该系统评价的目的是确定对诊断为癌症的吸烟者的干预措施，作为制定戒烟途径的更大规模研究的一部分。
• 方法：我们在 PubMed、Embase、PsycInfo 和 Cumulative Index to Cursing and Allied Health Literature 数据库中搜索了 2015 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 15 日期间发表的英文文章，报告了一项针对 18 岁或以上吸烟者的干预措施肺癌、乳腺癌、宫颈癌或头颈癌（与吸烟有关的癌症）的诊断，并且对研究设计没有限制。结果包括干预说明和戒烟率。数据经过独立筛选、提取和质量评估。该系统评价已在国际前瞻性系统评价登记册（编号 CRD42020214204）中注册。
• 结果：发现 4293 条独特记录，其中 23 项研究（9 项随机对照试验、10 项观察性研究、3 项质量改进研究和 1 项定性研究）符合纳入标准。研究包括 11 至 2652 名参与者。17 项 (74%) 研究报告了来自美国的数据，其余 6 项 (26%) 报告了来自加拿大、澳大利亚、黎巴嫩和英国的数据。十项 (43%) 研究报告了头颈癌的数据，三项 (13%) 来自肺癌，一项(4%) 用于乳腺癌，其余九项研究 (39%) 报告了多种癌症的综合数据。
• 戒烟干预的持续时间在 1 个月到 24 个月之间。数据的异质性促进了叙述性综合。关键戒烟干预措施包括长期使用药物疗法、高科技电子转诊系统、国家戒烟计划、戒烟应用程序、强化咨询和选择退出转诊系统。四项随机对照试验和四项观察离子研究报告了持续的戒烟尝试。与戒烟相关的因素包括戒烟谈话的时间和频率（术前）、伐尼克兰的长期使用（长达 24 周）和咨询。患者面临的挑战包括疼痛、疲劳、内疚和缺乏信心。
• 解释：需要包括个性化治疗计划在内的多方面方法来促进癌症患者戒烟。

城市绿带与非传染性疾病死亡率

Associations between residential greenspace exposure and premature mortality in London, UK: a data-linkage study. Lancet

这个研究是否调整了经济因素等可疑混杂因素？

• 城市绿带可能会降低非传染性疾病风险。绿带与与非传染性疾病有关的死亡率之间的联系尚不清楚。我们估计了住宅绿带数量与全因，心血管疾病，癌症，呼吸道和2型糖尿病死亡率之间的关联。
• 我们将2011年英国居住成年人的英国人口普查数据（年龄≥18岁）与英国死亡注册中心的数据和Greenspace信息联系起来，以获取更大的伦敦资源（n = 4 645 581）。我们计算了百分比Greenspace区域，接入点密度（每千千万）的接入点密度（接入点）以及距离（米）到最近的访问点的距离（仪表），每个受访者的住宅社区（定义为1000-m的街道网络缓冲区），用于整体上的greenspaces和Park类型。地理信息系统。我们使用COX比例危害模型估计关联，并针对各种混杂因素进行了调整。伦敦卫生学院和热带医学学院的观察/干预研究伦理委员会授予了道德批准。
• 受访者遵循8·4年（SD 1·4）。袖珍公园区域增加一个百分点与全因死亡率风险降低6％（危险比[HR] 0·94 [95％CI 0·92-0·97]）和每公里增加增加十个袖珍公园入口与呼吸死亡率风险降低8％有关（0·92 [0·85-0·99]）。观察到其他关联，但估计的影响为3％或更少。例如，区域公园区域中增加一个百分点的全因死亡率风险（0·99 [0·99-1·00]）和每km2的十个小开放空间访问点的增加（1·03 [1·03 [1· 02-1·03]）。
• 增加的袖珍公园数量和通道可能会减轻过早死亡的风险。需要更多的研究来阐明可以解释这些关联的机制。

英国生物库队列中遵守世界癌症研究基金会癌症预防建议的社会经济差异

Socioeconomic differences in adherence to the World Cancer Research Fund Cancer Prevention Recommendations in the UK Biobank cohort. Lancet

了解一下Townsend剥夺指数和世界癌症研究基金会和美国癌症研究所的癌症预防建议

• 贫困人群中所有癌症的综合发病率高于贫困程度最低的人群。英国大约 40% 的癌症可归因于生活方式风险因素，例如吸烟和肥胖，这些因素也具有社会经济模式，这表明初级癌症预防的公共卫生策略可能需要根据社会经济状况进行调整。世界癌症研究基金会和美国癌症研究所的癌症预防建议旨在降低癌症风险。我们调查了英国生物银行前瞻性研究队列中遵守这些建议的社会经济地位差异。
• 我们使用了 2006 年至 2010 年间从英国生物银行前瞻性队列研究中招募的参与者的数据。通过 Townsend剥夺指数评估社会经济状况，并根据剥夺四分位数对参与者进行分类。遵守癌症预防建议的分数是通过推荐的标准化评分系统根据饮食、身体活动和身体成分数据计算得出的，范围从 0（不健康的生活方式）到 7（更健康的生活方式）分。运行回归模型以调查社会经济地位与总分之间的关联，并根据年龄、性别、种族和吸烟状况进行调整。使用卡方检验调查了遵守个人建议与社会经济地位之间的关联。
• 数据来自 150 649 名参与者（中位年龄 57 岁 [IQR 50-63]；79 322 名 [53%] 女性和 71 327 名 [47%] 男性）。平均总依从性得分为 3·58 分 (SD 1·04)。依从性评分与社会经济状况无关 (p=0·13)，但与年龄、性别、种族和吸烟状况显着相关 (p<0·0001)。最贫困的群体对体重、身体活动以及水果、蔬菜和膳食纤维摄入量的建议遵守率较低 (p<0·0001)。相比之下，贫困程度较低的参与者不太可能达到酒精、红肉和加工肉类、超加工食品和含糖饮料摄入量的建议 (p<0·0001)。
• 总之，可以针对不同社会经济地位群体的人群量身定制或针对癌症预防。

社交媒体影响青少年对电子烟的预期

Adolescents’ views on user-generated content and influencer marketing of e-cigarettes on social media: a focus group study. Lancet

• 背景：有证据表明，电子香烟（e-cigarettes）的试验和使用正在增加。电子烟在互联网上得到广泛推广，用户生成的内容和社交媒体上的影响者营销对塑造青春期前和青少年对问题和产品的理解产生了重要影响。我们的目标是探索青春期前和青少年对电子烟和更广泛的电子烟营销环境的反应和参与，包括用户生成内容和有影响力的内容。
• 方法：在 2022 年 3 月至 5 月期间开展了 20 个焦点小组，82 名 11-16 岁的青春期前和青少年居住在英国苏格兰的中央带地区。参与者被问及吸烟和电子烟行为、社交媒体使用、电子烟广告曝光，并向参与者展示了典型社交媒体内容（例如图像和视频）的说明性示例，这些内容用于激发对不同消息、演示文稿和上下文特征的讨论.焦点小组被录音，逐字转录，并通过主题分析方法进行编码。
• 调查结果：参与者提到主要通过 Instagram 和 TikTok 等社交媒体平台看到电子烟广告。年轻人一致认为，社交媒体上描绘的电子烟经常被美化为“酷”、“时尚”，受到社交媒体影响者的诱惑，并被视为现代生活方式的配饰。参与者通常认为电子烟比传统香烟危害小，但也对社交媒体上缺乏健康和年龄警告（即警告 18 岁以下的人不要使用）表示担忧，这被认为是有问题的，尤其是对于花时间在这些社交媒体平台上的年幼儿童。参与者表示，广告的品牌定位是针对他们的年龄段，并且电子烟调味剂鼓励年轻人想要尝试这些产品，尤其是甜味调味剂。
• 解读：鉴于青春期前和青少年对社交媒体的高度参与，这些发现提供了令人担忧的证据，证明电子烟对这一人群具有吸引力。我们的研究结果表明，政府越来越需要共同努力制定和实施政策，以限制电子烟在社交媒体上的广告和营销。此外，社交媒体平台应考虑实施更强有力的措施，例如年龄和健康警告，以确保防止针对未成年用户的电子烟相关内容。

健康教育活动改善民众的肿瘤健康行为

Evaluation of community outreach feasibility programmes on improving cancer-related, preventive, health behaviour. Lancet

• 背景：COVID-19 大流行对癌症服务产生了负面影响，并可能导致早期检测和诊断延迟。作为回应，爱尔兰癌症协会 (ICS) 根据 2016 年三位一体国家贫困指数，在爱尔兰利默里克、科克、沃特福德和都柏林地区的四个贫困地区的七个购物中心计划并举办了七场癌症路演活动，为期 15 天，以教育和提高对癌症体征和症状的认识、筛查的重要性、积极的生活方式改变，并鼓励就医行为。
• 方法：ICS 护士和训练有素的 ICS 志愿者在上述地区进行血压、BMI 和 CO2 等健康检查、监测（每人最多一次健康检查）、提供健康信息并进行动机访谈。数据是通过参与者和志愿者的匿名问卷收集的。 SPSS 用于描述性和事前事后比较分析。
• 结果：98 人，所有成年人（54 名男性和 44 名女性）参与； 88% (n=86) 认为所提供的信息有用，85% (n=83) 赞成健康检查，73% (n=71) 表示他们可能会改变目前的生活方式以降低患癌症的风险。对癌症体征和症状的中度或高度了解（从 62% 到 82%；p<0·0001）和对癌症危险因素的中度或高度了解（从 49% 到 61%；p<0·0001）在事件。如果出现癌症症状，78% (n=76) 的参与者可能会去看他们的全科医生，74% (n=72) 的参与者可能会联系 ICS。如果出现症状 (p=0·0270)，年轻人（年龄≤40 岁）更有可能考虑咨询医疗保健专业人员，并联系 ICS (p=0·0070) 以获取更多信息。大量参与者（99%；n=97）和志愿者（95%；n=42）建议在全国范围内推广。
• 解释：在中度到高度的公众参与下，志愿者报告说人们讨论了癌症筛查、改变生活方式的信息和 ICS 服务。此类旨在促进癌症相关健康的社区外展计划是可行和可接受的，并且可能会提高对癌症预防、早期发现的了解，并提高寻求健康问题帮助的意愿。确定预防行为、早期诊断和成本效益的有效性将需要更长期的随访。

预防慢性病的优化饮食模式

Optimal dietary patterns for prevention of chronic disease. Nat Med

哈佛大学流行病学系、复旦大学营养研究所公共卫生学院营养与食品卫生学系

了解一下被评估的饮食建议的具体内容

• 多种饮食模式与不同的疾病有关；然而，它们在改善整体健康方面的可比性还有待确定。在这里，我们对来自三个美国队列的 205,852 名医疗保健专业人员进行了长达 32 年的随访，我们前瞻性地评估了两种基于机制的饮食和六种基于与主要慢性疾病相关的饮食建议的饮食，这些疾病被定义为事件主要心血管疾病的复合结果（ CVD）、2 型糖尿病和癌症。
• 我们证明，坚持健康饮食通常与较低的主要慢性病风险相关（风险比 (HR) 比较饮食模式得分的第 90 和第 10 个百分位数 = 0.58–0.80）。低胰岛素血症（HR = 0.58, 95% 置信区间 (CI) = 0.57, 0.60）、低炎症（HR = 0.61, 95% CI = 0.60, 0.63）或糖尿病风险降低（HR = 0.70, 95% CI）的参与者= 0.69, 0.72) 饮食对合并和单独发生重大 CVD、2 型糖尿病和癌症的风险降低最大。在不同性别和不同种族群体中也观察到了类似的发现。
• 我们的研究结果表明，与高胰岛素血症和炎症标志物以及糖尿病发展相关的饮食模式可能会为未来慢性病预防饮食指南提供信息。

身体活动时间与人死亡率关联的前瞻性队列研究

Associations of timing of physical activity with all-cause and cause-specific mortality in a prospective cohort study. Nat Commun

广东省医学科学院广东省人民医院广东省心血管研究所、广东省广州市广州医科大学附属脑科医院睡眠与昼夜节律中心的研究团队

• 人们越来越关注日常行为的时间安排在改善健康方面的作用。然而，人们对身体活动的最佳时机知之甚少，以最大限度地提高健康效益。
• 我们对 92,139 名英国生物样本库（UK Biobank）参与者进行了一项队列研究，这些参与者具有有效的加速度计数据以及全因和特定原因的死亡率结果，包括超过 7 年的中位随访（638,825 人年）。
• 在一天中的任何时间进行中等到剧烈强度的身体活动 (MVPA) 都可以降低全因疾病、心血管疾病和癌症死亡率的风险。此外，与早上组（05:00-11:00 每日 MVPA 的 50% 以上）、中午-下午（11:00-17:00）和混合 MVPA 时间组相比，晚上组（17:00） -24:00)，全因死亡率和心血管疾病死亡率的风险较低。这些保护性关联在老年人、男性、体力活动较少的参与者或患有心血管疾病的参与者中更为明显。
• 在这里，我们表明 MVPA 时机可能有改善公众健康的潜力。