前沿快讯 第19期 肽标签驱动的小分子配体发现等
本文最后更新于 312 天前,如有失效请评论区留言。

本博客由ZGOCLOUD大力赞助!如何更快地访问本站?有需要可加电报群获得更多帮助。本博客用什么VPS?创作不易,请支持苯苯!推荐购买本博客的VIP喔,10元/年即可畅享所有VIP专属内容!

前言

本文是前沿快讯的第19期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

CNS类

小胶质细胞介导的T 细胞浸润驱动tau蛋白病的神经变性

Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy. Nature

  • β 淀粉样蛋白细胞外沉积为神经炎斑块,细胞内过度磷酸化tau蛋白聚集为神经原纤维缠结,这是阿尔茨海默病的两个特征性标志。阿尔茨海默病脑萎缩的局部进展与 tau 积聚高度相关,但与淀粉样蛋白沉积无关,并且 tau 介导的神经变性的机制仍然难以捉摸。先天免疫反应代表了一些神经退行性疾病发生和发展的共同途径。到目前为止,对于适应性免疫反应的程度或作用及其在淀粉样蛋白-β 或 tau 病理学存在下与先天免疫反应的相互作用知之甚少
  • 在这里,我们系统地比较了具有淀粉样蛋白沉积或 tau 聚集和神经变性的小鼠大脑中的免疫环境。我们发现患有 tau 病但没有淀粉样蛋白沉积的小鼠产生了独特的先天性和适应性免疫反应,并且小胶质细胞或 T 细胞的耗竭阻止了 tau 介导的神经变性。 T 细胞的数量,尤其是细胞毒性 T 细胞的数量,在患有 tau 病变的小鼠和阿尔茨海默病大脑中的 tau 病变区域显着增加。 T 细胞数量与神经元丢失的程度相关,并且细胞动态地将其细胞特征从激活状态转变为耗尽状态,同时具有独特的 TCR 克隆扩增。抑制干扰素-γ 和 PDCD1 信号均显着改善脑萎缩。
  • 因此,我们的结果揭示了一个涉及激活的小胶质细胞和 T 细胞反应的与 tau 病和神经变性相关的免疫中枢,它可以作为预防阿尔茨海默病和原发性 tau 病中神经变性的治疗靶点。

研究CNS细胞通讯的平台SPEAC-Seq

Droplet-based forward genetic screening of astrocyte–microglia cross-talk. Science

  • 中枢神经系统中的细胞间相互作用在神经系统疾病中起着重要作用。然而,对所涉及的具体分子途径知之甚少,对其进行系统鉴定的方法也很有限。
  • 在这里,我们开发了一个正向遗传筛选平台,该平台结合了 CRISPR-Cas9 扰动、皮升液滴中的细胞共培养和基于微流体的荧光激活液滴分选来识别细胞间通讯的机制。
  • 我们使用 SPEAC-seq(封装相关细胞的系统扰动,然后进行测序),结合体内遗传扰动,在多发性硬化症临床前模型和临床样本中鉴定小胶质细胞产生的双调蛋白作为疾病促进星形胶质细胞反应的抑制因子
  • 因此,SPEAC-seq 能够实现细胞间通信机制的高通量系统识别。

蜜蜂交流的摇摆舞需要社交学习

Social signal learning of the waggle dance in honey bees. Science

中国科学院热带森林生态学重点实验室(云南昆明)的研究成果。

意料之内情理之中

  • 蜜蜂使用一种复杂的空间参考交流形式。他们的“摇摆舞”通过将天体线索、视网膜光流和相对食物价值编码为巢内的运动和声音,向同巢伙伴传达资源的方向、距离和质量。
  • 我们表明,正确的摇摆舞需要社交学习。在第一次跳舞之前没有机会跟随任何舞蹈的蜜蜂产生了明显更多无序的舞蹈,具有更大的摇摆角发散误差和不正确的编码距离。以前的缺陷随着经验的增加而改善,但距离编码是终生的。可以跟随其他舞者的蜜蜂的第一支舞蹈没有表现出任何障碍。
  • 因此,社会学习塑造了蜜蜂的信号,就像它在人类婴儿、鸟类和其他多种脊椎动物中的交流一样。

系列研究2-干涉式 MINFLUX 显微镜

Direct observation of motor protein stepping in living cells using MINFLUX. Science

  • 分子机器的动态测量可以提供对其机制的宝贵见解,但这些测量在活细胞中一直具有挑战性。
  • 在这里,我们使用最近推出的超分辨率技术 MINFLUX,在两个和三个维度上开发了具有纳米空间和毫秒时间分辨率的单个荧光团的活细胞跟踪。
  • 使用这种方法,我们解决了运动蛋白 kinesin-1 在活细胞微管上行走时的精确步进运动。
  • 在固定细胞的微管上行走的电机的纳米级跟踪也使我们能够用原丝分辨率解析微管细胞骨架的结构。

系列研究1-干涉式 MINFLUX 显微镜

MINFLUX dissects the unimpeded walking of kinesin-1. Science

德国马普所光学纳米镜系、纳米生物光子学系的研究成果。

这种技术与冷冻电镜相比有什么优劣?是竞争关系还是互补关系?

  • 我们介绍了一种干涉式 MINFLUX 显微镜,它以高达每毫秒1.7 纳米的时空精度记录蛋白质运动。这种精确度以前需要将不成比例的大珠子附着到蛋白质上,但 MINFLUX 只需要检测来自大约 1 纳米大小的荧光团的大约 20 个光子
  • 因此,我们能够在高达生理性 5′-三磷酸腺苷 (ATP) 浓度下研究运动蛋白 kinesin-1 在微管上的步进。我们在步进过程中发现了茎和无负载驱动蛋白头部的旋转,并表明 ATP 被一个绑定到微管的头部占用,当两个头部都绑定时发生 ATP 水解。
  • 我们的结果表明,MINFLUX 可量化(亚)毫秒的蛋白质构象变化,且干扰最小。

蛋白质-代谢物相互作用

Protein-metabolite interactomics of carbohydrate metabolism reveal regulation of lactate dehydrogenase. Science

之前了解较少。多多学习下 (ฅ´ω`ฅ)

  • 代谢网络相互关联并影响不同的细胞过程。介导这些网络的蛋白质-代谢物相互作用通常亲和力低,难以系统地发现。
  • 我们开发了与平衡透析相结合的质谱法(mass spectrometry integrated with equilibrium dialysis for the discovery of allostery systematically,MIDAS)以识别此类相互作用。我们对来自人类碳水化合物代谢的 33 种酶的分析确定了 830 种蛋白质-代谢物相互作用,包括已知的调节剂、底物和产物以及以前未报告的相互作用。
  • 我们还在功能上验证了相互作用的一个子集,包括长链酰基辅酶 A 对乳酸脱氢酶的亚型特异性抑制。用脂肪酸处理细胞会导致依赖于乳酸脱氢酶亚型表达的丙酮酸-乳酸相互转化的损失。
  • 这些蛋白质-代谢物相互作用可能有助于动态的、组织特异性的代谢灵活性,从而能够在不断变化的营养环境中生长和生存。

昆虫大脑连接组学

The connectome of an insect brain. Science

剑桥大学动物学系、剑桥神经生物学部MRC 分子生物学实验室、霍华德休斯医学院 Janelia 研究园区的研究团队。

研究方法很重要,了解一下 (ฅ´ω`ฅ)

  • 大脑包含相互连接的神经元网络,因此了解网络架构(network architecture)对于理解大脑功能至关重要。
  • 我们绘制了具有丰富行为(包括学习、价值计算和动作选择)的整个昆虫大脑(果蝇幼虫)的突触分辨率连接组,包括 3016 个神经元和 548,000 个突触。我们描述了神经元类型、中枢、前馈和反馈通路,以及跨半球和脑-神经索相互作用的特征。
  • 我们发现了普遍的多感觉和半球间整合、高度循环的结构、来自下行神经元的丰富反馈以及多个新颖的电路图案。大脑最循环的回路包括学习中心的输入和输出神经元。一些结构特征,包括多层快捷方式和嵌套循环循环,类似于最先进的深度学习架构。
  • 确定的大脑结构为未来神经回路的实验和理论研究提供了基础。

富马酸盐诱导mtDNA囊泡释放以驱动先天性免疫

Fumarate induces vesicular release of mtDNA to drive innate immunity. Nature

  • 富马酸水合酶 (FH) 突变会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌。肾脏中 FH 的丢失会通过致癌代谢物富马酸盐 2 的积累引发多种致癌信号级联反应。然而,尽管已经描述了 FH 丢失的长期后果,但迄今为止尚未研究急性反应
  • 在这里,我们生成了一个可诱导的小鼠模型来研究肾脏 FH 丢失的时间顺序。我们表明,FH 的丢失会导致线粒体形态的早期改变和线粒体 DNA (mtDNA) 释放到胞质溶胶中,从而触发环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 的激活——干扰素基因刺激物 (STING)– TANK 结合激酶 1 (TBK1) 通路并刺激炎症反应,该反应也部分依赖于视黄酸诱导基因 I (RIG-I)
  • 从机制上讲,我们表明这种表型由富马酸盐介导,并以依赖于连接蛋白 9 (SNX9) 排序的方式选择性地通过线粒体衍生囊泡发生。
  • 这些结果表明,细胞内富马酸盐水平的增加会诱导线粒体网络重塑和线粒体衍生囊泡的产生,从而允许在胞质溶胶中释放线粒体DNA并随后激活先天免疫反应。

新抗原靶向CD8+ T细胞反应与PD-1阻断疗法

Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature

  • 新抗原是源自人类白细胞抗原 (HLA) 呈递的非同义突变的肽,可被抗肿瘤 T 细胞识别。大量的 HLA 等位基因多样性和有限的临床样本限制了对患者治疗过程中新抗原靶向 T 细胞反应情况的研究。
  • 在这里,我们应用了最近开发的技术,从对抗程序性死亡受体 1 (PD-1) 免疫疗法有反应或无反应的转移性黑色素瘤患者的血液和肿瘤中捕获新抗原特异性 T 细胞。我们生成了新抗原-HLA 捕获试剂的个性化文库,以单细胞分离 T 细胞并克隆它们的 T 细胞受体 (neoTCR)。具有不同 neoTCR 序列(T 细胞克隆型)的多个 T 细胞在来自 7 名具有长期临床反应的患者的样本中识别出有限数量的突变。随着时间的推移,在血液和肿瘤中反复检测到这些 neoTCR 克隆型。
  • 来自四名对抗 PD-1 没有反应的患者的样本也表明血液和肿瘤中的新抗原特异性 T 细胞对有限数量的具有较低 TCR 多克隆性的突变有反应,并且没有在连续样本中反复检测到。使用非病毒 CRISPR-Cas9 基因编辑在供体 T 细胞中重建 neoTCR,证明了对患者匹配的黑色素瘤细胞系的特异性识别和细胞毒性。
  • 因此,有效的抗 PD-1 免疫疗法与肿瘤和血液中多克隆 CD8+ T 细胞的存在有关,这些细胞对有限数量的免疫显性突变具有特异性,这些突变会随着时间的推移而反复出现。

GPCR的第三个细胞内环调节信号

Autoregulation of GPCR signalling through the third intracellular loop. Nature

  • G 蛋白偶联受体 (GPCR) 折叠的第三个细胞内环 (ICL3) 对于受体激活下游的信号转导过程很重要。尽管如此,缺乏明确的 ICL3 结构,加上其在 GPCR 之间的高度序列差异,使其参与受体信号转导的表征变得复杂。之前针对 β2 肾上腺素能受体 (β2AR) 的研究表明,ICL3 参与了受体激活和信号传导的结构过程。
  • 在这里,我们对 ICL3 在 β2AR 信号传导中的作用进行了机制洞察,观察到 ICL3 通过阻断或暴露受体 G 蛋白结合位点的状态之间的动态构象平衡自动调节受体活性。我们证明了这种平衡对受体药理学的重要性,表明 G 蛋白模拟效应物使 ICL3 的暴露状态偏向变构激活受体。
  • 我们的研究结果还表明,ICL3 通过抑制受体与与受体弱偶联的 G 蛋白亚型偶联来调节信号特异性。尽管 ICL3 的序列多样性,我们证明了通过 ICL3 的这种负性 G 蛋白选择机制扩展到整个超家族的 GPCR,扩大了受体介导 G 蛋白亚型选择性信号传导的已知机制的范围。此外,我们的集体发现表明 ICL3 是受体和信号通路特异性配体的变构位点。

msedge_AXpD6CTa9F

巨噬细胞富马酸水合酶抑制mtRNA介导的干扰素产生

Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production. Nature

  • 代谢重新布线是巨噬细胞效应器功能的基础,但所涉及的机制仍未完全确定。在这里,使用无偏代谢组学和稳定同位素辅助示踪,我们表明在脂多糖刺激后诱导了炎症性天冬氨酸 – 精氨基琥珀酸分流
  • 精氨琥珀酸合酶 (ASS1) 表达增加的支持下,分流也导致细胞溶质富马酸盐水平和富马酸盐介导的蛋白质琥珀化增加。三羧酸循环酶富马酸水合酶 (FH) 的药理学抑制和基因消融进一步增加细胞内富马酸水平。线粒体呼吸也受到抑制,线粒体膜电位增加。 RNA 测序和蛋白质组学分析表明,FH 抑制会产生强烈的炎症作用。
  • 值得注意的是,急性 FH 抑制会抑制白细胞介素 10 的表达,从而导致肿瘤坏死因子分泌增加,富马酸酯可再现这种作用。此外,FH 抑制而非富马酸酯通过由线粒体 RNA (mtRNA) 释放和 RNA 传感器 TLR7、RIG-I 和 MDA5 激活驱动的机制增加干扰素-β 的产生。当 FH 在长时间的脂多糖刺激后受到抑制时,这种效应会内源性地重演。此外,来自系统性红斑狼疮患者的细胞也表现出 FH 抑制,这表明该过程在人类疾病中具有潜在的致病作用。
  • 因此,我们确定了 FH 在维持适当的巨噬细胞细胞因子和干扰素反应方面的保护作用。

气道到大脑的感觉通路介导流感疾病反应

An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness. Nature. full html

  • 病原体感染导致一种刻板的疾病状态,涉及神经元协调的行为和生理变化。感染时,免疫细胞释放细胞因子和其他介质的“风暴”,其中许多可被神经元检测到;然而,在自然感染期间引起疾病行为的反应神经回路和神经免疫相互作用机制仍不清楚。阿司匹林和布洛芬等非处方药被广泛用于缓解疾病,并通过阻断前列腺素 E2 (PGE2) 的合成发挥作用。一个领先的模型是 PGE2 穿过血脑屏障并直接参与下丘脑神经元。
  • 在这里,我们使用广泛覆盖外周感觉神经元图谱的遗传工具,确定了一小群 PGE2 检测舌咽感觉神经元(岩骨 GABRA1 神经元),这些神经元对小鼠流感引起的疾病行为至关重要。消融岩骨 GABRA1 神经元或靶向敲除这些神经元中的 PGE2 受体 3 (EP3),可消除流感引起的早期感染期间食物摄入量、水摄入量和活动能力的下降,并提高存活率。
  • 遗传引导的解剖图显示岩骨 GABRA1 神经元投射到鼻咽的粘膜区域,感染后环氧合酶 2 的表达增加,并且还在脑干中显示出特定的轴突靶向模式。
  • 总之,这些发现揭示了一个主要的气道到大脑的感觉通路,该通路检测局部产生的前列腺素并介导对呼吸道病毒感染的全身性疾病反应。

从大气氢中提取细菌能量的结构基础

Structural basis for bacterial energy extraction from atmospheric hydrogen. Nature

  • 多种好氧细菌利用大气中的 H2 作为生长和生存的能源。这一具有全球意义的过程调节大气成分,增强土壤生物多样性并推动极端环境中的初级生产。大气中的 H2 氧化归因于 [NiFe] 氢化酶超家族的未表征成员。然而,这些酶如何克服在环境水平的催化毒物 O2 中氧化皮摩尔水平的 H2 的非凡催化挑战,以及衍生电子如何转移到呼吸链 1,仍未得到解决。
  • 在这里,我们确定了耻垢分枝杆菌氢化酶 Huc 的低温电子显微镜结构并研究了其机制。 Huc 是一种高效的氧不敏感酶,可将大气 H2 的氧化与呼吸电子载体甲萘醌的氢化结合。 Huc 使用狭窄的疏水气体通道以牺牲 O2 为代价选择性地结合大气中的 H2,并且 3 [3Fe-4S] 簇调节酶的特性,因此大气中的 H2 氧化在能量上是可行的。
  • Huc 催化亚基在膜相关茎周围形成八聚体 833kDa 复合物,它从膜上运输和还原甲萘醌 94Å。
  • 这些发现为具有生物地球化学和生态学意义的大气 H2 氧化过程提供了机制基础,揭示了依赖于远距离醌传输的能量耦合模式,并为开发环境空气中 H2 氧化催化剂铺平了道路。

41586_2023_5781_Fig2_HTML.webp

基于群体的杂聚物设计以模拟蛋白质混合物

Population-based heteropolymer design to mimic protein mixtures. Nature

美国加利福尼亚州加州大学伯克利分校材料科学与工程系

研究背景和思路比较特别,值得深思!了解一下作者的研究方法!

  • 生物体液是最复杂的混合物,其成分不断变化,无法通过分子定义。尽管存在这些不确定性,蛋白质仍会按照程序波动、折叠、发挥作用和进化
  • 我们建议,除了已知的单体序列要求外,蛋白质序列还可以在片段水平上编码多对相互作用,以导航随机相遇;能够模拟这种相互作用的合成杂聚物可以复制蛋白质在生物体液中单独和共同的行为方式。
  • 在这里,我们从天然蛋白质库中提取了片段水平的蛋白质链的化学特征和顺序排列,并使用这些信息将杂聚物整体设计为无序、部分折叠和折叠蛋白质的混合物。对于每个杂聚物集合体,与天然蛋白质的片段相似性水平决定了其复制生物体液许多功能的能力,包括在翻译过程中协助蛋白质折叠、在不冷藏的情况下保持胎牛血清的活力、增强蛋白质的热稳定性和表现就像生物学相关条件下的合成胞质溶胶。
  • 分子研究进一步将节段水平的蛋白质序列信息转化为具有确定范围、多样性程度和时间和空间可用性的分子间相互作用。
  • 该框架为综合实现蛋白质特性、设计生物/非生物混合材料并最终实现物质到生命的转变提供了宝贵的指导原则。

脊椎动物的基因突变率

Evolution of the germline mutation rate across vertebrates | Nature

  • 种系突变率决定了基因组进化的速度,它本身就是一个进化参数。然而,关于决定其进化的因素知之甚少,因为大多数突变率研究都集中在采用不同方法的单一物种上 2。
  • 在这里,我们通过对来自 68 种哺乳动物、鱼类、鸟类和爬行动物的 151 个亲代-后代三重奏的高覆盖度基因组进行测序和比较,来量化脊椎动物的种系突变率
  • 我们表明,物种间的每代突变率相差 40 倍,哺乳动物和鸟类的雄性突变率高于雌性,但爬行动物和鱼类则不然。世代时间、成熟年龄和物种水平的繁殖力是影响物种间这种变异的关键生活史特征。此外,长期有效种群规模较大的物种每代的突变率往往较低,这为漂移屏障假说提供了支持。家养动物异常高的年度突变率,不断根据繁殖力特征(包括较短的世代时间)进行选择,进一步支持了世代时间在突变率演变中的重要性。
  • 总的来说,我们对基于谱系的突变率的比较分析提供了脊椎动物突变率进化的生态学见解。

H3K4me3调节RNA聚合酶II启动子近端暂停释放

H3K4me3 regulates RNA polymerase II promoter-proximal pause-release | Nature

  • 组蛋白 H3 赖氨酸 4 (H3K4me3) 的三甲基化与转录起始位点相关,并已被提议用于调节转录起始 1,2。然而,H3K4 SET1/COMPASS 甲基转移酶复合物的冗余功能使阐明 H3K4me3 在转录调控中的特定作用变得复杂
  • 在这里,我们使用小鼠胚胎干细胞作为模型系统,显示 SET1/COMPASS 复合物的共享亚基的急性消融导致所有 H3K4 甲基化的完全丧失。 H3K4me3 的更新比 H3K4me1 和 H3K4me2 的更新更快,并且依赖于 KDM5 去甲基化酶。
  • 值得注意的是,H3K4me3 的急性缺失对转录起始没有可检测到的影响,但会导致转录输出的广泛减少、RNA 聚合酶 II (RNAPII) 暂停的增加和伸长的减慢。我们表明 H3K4me3 是整合子复合物亚基 11 (INTS11) 的募集所必需的,这对于驱逐暂停的 RNAPII 和转录延伸至关重要
  • 因此,我们的研究证明了 H3K4me3 在转录暂停释放和延伸而不是转录起始中的独特作用。

泡影响致癌信号中枢并促进细胞存活

Blebs promote cell survival by assembling oncogenic signalling hubs | Nature

  • 大多数人类细胞需要锚定才能生存。细胞-基质粘附可激活多种信号通路,否则细胞会发生失巢凋亡——一种程序性细胞死亡形式。获得失巢凋亡抗性是癌症疾病进展的关键步骤,因为转移细胞通常会失去与周围组织的牢固附着。在这些附着不良的状态下,细胞采用圆形形态并形成称为(bleb)的小半球形质膜突起。 起泡(blebbing)已在变形虫迁移的背景下进行了彻底的研究,但在其他情况下对其进行的研究要少得多 12。
  • 在这里,我们通过三维成像和细胞形态学状态的操作表明,起泡会触发质膜近端信号转导中枢的形成,从而赋予失巢凋亡抗性。具体来说,在黑色素瘤细胞中,起泡会产生质膜轮廓,这些轮廓会招募曲率敏感的败血症蛋白作为组成型活性突变体 NRAS 和效应子的支架。这些信号中枢激活 ERK 和 PI3K——促生存途径的成熟启动子。抑制泡或败血症对贴壁良好的细胞的存活几乎没有影响,但在分离的细胞中,它会导致 NRAS 错误定位、MAPK 和 PI3K 活性降低,并最终导致死亡。这揭示了突变体 NRAS 作为有效癌蛋白发挥作用的形态学要求。
  • 此外,虽然一些 BRAF 突变的黑色素瘤细胞在基础状态下不依赖于这种生存途径,但抑制 BRAF 和 MEK 会使它们对 bleb 和 septin 抑制作用强烈敏感。此外,经过改造以维持起泡的成纤维细胞获得与癌细胞相同的失巢凋亡抗性,即使没有携带致癌突变。
  • 因此,泡是有效的信号细胞器,能够将无数的细胞信息流整合到一致的细胞反应中,在这种情况下赋予强大的失巢凋亡抗性。

msedge_QLPnRK1aZO

细菌劫持脑膜神经免疫轴以促进脑部入侵

Bacteria hijack a meningeal neuroimmune axis to facilitate brain invasion | Nature

  • 脑膜由介导疼痛和头痛的伤害性感觉神经元密集支配。细菌性脑膜炎会导致危及生命的脑膜和中枢神经系统感染,每年影响超过 250 万人。疼痛和神经免疫相互作用如何影响脑膜抗菌宿主防御尚不清楚
  • 在这里,我们显示 Nav1.8+ 伤害感受器在感染期间通过神经肽降钙素基因相关肽 (CGRP) 向脑膜中的免疫细胞发出信号。这种神经免疫轴抑制宿主防御并加剧细菌性脑膜炎。伤害感受器神经元消融减少了两种细菌病原体对脑膜和大脑的侵袭:肺炎链球菌和无乳链球菌
  • 肺炎链球菌通过其成孔毒素肺炎球菌溶血素激活伤害感受器,从神经末梢释放 CGRP。 CGRP 通过脑膜巨噬细胞上的受体活性修饰蛋白 1 (RAMP1) 发挥作用,使其转录反应极化,抑制巨噬细胞趋化因子表达、中性粒细胞募集和硬脑膜抗菌防御。巨噬细胞特异性 RAMP1 缺陷或 RAMP1 的药理学阻断增强了脑膜和大脑中的免疫反应和细菌清除。
  • 因此,细菌劫持脑膜巨噬细胞中的 CGRP-RAMP1 信号以促进脑侵袭。针对脑膜中的这种神经免疫轴可以增强宿主防御能力,并可能产生细菌性脑膜炎的治疗方法。

TBM清除凋亡细胞碎片的免疫调节作用

Apoptotic cell fragments locally activate tingible body macrophages in the germinal center. Cell

  • 抗体反应期间在淋巴滤泡内形成的生发中心 (GC) 是大量细胞死亡的部位。易染体巨噬细胞 (Tingible body macrophages, TBM) 的任务是清除凋亡细胞,以防止细胞内自身抗原引起的继发性坏死和自身免疫激活。
  • 我们通过多种冗余和互补方法表明,TBM 源自位于卵泡中的淋巴结驻留、CD169 谱系、CSF1R 阻断抗性前体。非迁移 TBM 使用细胞质过程来使用“惰性”搜索策略追逐和捕获迁移的死细胞碎片。被附近凋亡细胞激活的滤泡巨噬细胞可以在没有 GC 的情况下成熟为 TBM
  • 单细胞转录组学在免疫淋巴结中鉴定出一个 TBM 细胞簇,该细胞簇上调了参与凋亡细胞清除的基因。因此,早期 GCs 中的凋亡 B 细胞触发滤泡巨噬细胞的激活和成熟成为经典的 TBM,以清除凋亡碎片并预防抗体介导的自身免疫性疾病。

南极磷虾适应自然的基因基础

The enormous repetitive Antarctic krill genome reveals environmental adaptations and population insights. Cell

这是类似物种间的基因组存在巨大差异?很特别的发现 (ฅ´ω`ฅ)

  • 南极磷虾 (Euphausia superba) 是地球上数量最多的野生动物,其巨大的生物量对南大洋生态系统至关重要。
  • 在这里,我们报告了一个 48.01-Gb 染色体水平的南极磷虾基因组,其较大的基因组大小似乎是由基因间转座因子扩展引起的。我们的组装揭示了南极磷虾生物钟的分子结构,并揭示了与蜕皮和能量代谢相关的扩展基因家族,为适应寒冷和高度季节性的南极环境提供了见解。
  • 来自南极大陆周围四个地理区域的种群水平基因组重新测序显示没有明确的种群结构,但突出了与环境变量相关的自然选择。 10 万年前磷虾种群规模的明显急剧减少和随后的反弹与气候变化事件同时发生。
  • 我们的发现揭示了南极磷虾适应南大洋的基因组基础,并为未来的南极研究提供了宝贵的资源。

肽标签驱动的小分子配体发现

Abiotic peptides as carriers of information for the encoding of small-molecule library synthesis | Science

挺特别的发现。对于靶向药物的发现十分重要。

  • 在 DNA 中编码小分子信息已被用来加速发现治疗靶点(如蛋白质)的配体。然而,基于寡核苷酸的编码受到信息稳定性和密度的固有限制的阻碍
  • 在这项研究中,我们建立了用于下一代信息存储的非生物肽,并将其应用于多种小分子合成的编码。基于肽的标签的化学稳定性允许使用钯介导的反应来有效合成具有广泛化学多样性和高纯度的肽编码库 (PEL)
  • 我们通过针对碳酸酐酶 IX 和致癌蛋白靶标 BRD4(1) 和 MDM2 的亲和力选择,展示了从 PEL 中成功从头发现小分子蛋白配体。
  • 总的来说,这项工作确立了非生物肽作为小分子合成编码信息的载体,本文利用它来发现蛋白质配体。

免疫受体-纳米抗体融合物与植物泛免疫

NLR immune receptor–nanobody fusions confer plant disease resistance | Science

  • 植物病原体引起反复流行,威胁作物产量和全球粮食安全。重组植物免疫系统的努力仅限于修改天然成分,并且可能因新病原体菌株的出现而失效。定制的合成植物免疫受体提供了一个机会来定制对田间存在的病原体基因型的抗性。
  • 在这项工作中,我们展示了植物核苷酸结合、富含亮氨酸的重复免疫受体 (NLR) 可以用作结合荧光蛋白 (FP) 的纳米抗体(单域抗体片段)融合的支架。这些融合在相应 FP 存在的情况下触发免疫反应,并赋予对表达 FP 的植物病毒的抗性
  • 由于可以针对大多数分子培养纳米抗体,因此免疫受体-纳米抗体融合物有可能产生对植物病原体和害虫的抗性,这些病原体和害虫会在宿主细胞内传递效应子。

齿鲸的发声定位系统

Toothed whales use distinct vocal registers for echolocation and communication | Science

  • 回声定位齿鲸 (odontocetes) 在黑暗的海洋环境中捕获快速移动的猎物,这在很大程度上取决于它们产生强大的超声波点击的能力。他们所谓的空气驱动声源如何能够在超过 1000 米的深度产生生物声纳咔嗒声,同时还能产生丰富的声音曲目来调解复杂的社会交流,仍然未知。
  • 我们表明,齿鲸拥有基于通过鼻道驱动的空气的发声系统,其功能类似于喉部和注射器发声。不同音域中的组织振动在所有主要的齿鲸类进化枝中产生不同的回声定位和通信信号,从而为对它们的发声曲目进行分类提供了生理学基础。
  • 从海豚到抹香鲸的物种都使用发声鱼苗寄存器来产生强大的、高空气效率的回声定位咔哒声。

全球演化模型

Hundred million years of landscape dynamics from catchment to global scale | Science. Science

  • 我们重建过去景观的能力以及塑造它们的过程巩固了我们对古地球(paleo-Earth)的理解。
  • 我们利用全球范围的景观演化模型,吸收了过去 1 亿年的古高程和古气候重建。该模型提供了对理解地球系统至关重要的指标的连续量化,从全球地理学到沉积物通量和地层结构。
  • 我们重新评估了地表过程在控制沉积物输送到海洋中所起的作用,并发现整个新生代的沉积速率稳定,沉积物从陆地到海洋盆地的转移具有不同的阶段。
  • 我们的模拟提供了一种工具,用于识别先前对沉积地层中保存的地质记录的解释以及可用的古海拔和古气候重建中的不一致之处。

USB1是一种调节造血发育的miRNA 去腺苷酶

USB1 is a miRNA deadenylase that regulates hematopoietic development | Science. Science

奠定了PN的分子机制,为治疗该疾病指明方向,意义重大!

  • 3′ 到 5′ RNA 核酸外切酶 USB1 的突变导致皮肤异色伴中性粒细胞减少症 (PN) 的造血功能衰竭。尽管已知 USB1 可调节 U6 小核 RNA 成熟,但 PN 的分子机制仍未确定,因为前体 mRNA 剪接在患者中未受影响。
  • 我们生成了在 USB1 中携带 PN 相关突变 c.531_delA 的人类胚胎干细胞,并表明该突变会损害人类造血功能。血液发育过程中 USB1 突变体中失调的 microRNA (miRNA) 水平导致造血功能衰竭,因为未能去除 PAPD5/7 添加的 3′-末端腺苷酸化尾巴
  • 通过遗传或化学抑制 PAPD5/7 调节 miRNA 3′-末端腺苷酸化可挽救 USB1 突变体的造血功能。
  • 这项工作表明 USB1 充当 miRNA 去腺苷酶,并表明 PAPD5/7 抑制作为 PN 的潜在疗法。

Ricca因子是电信号的移动蛋白质效应物

Ricca’s factors as mobile proteinaceous effectors of electrical signaling – ScienceDirect. Cell

  • 食叶昆虫触发高振幅、诱导防御的电信号,称为慢波电位 (SWP)。这些信号被认为是由称为 Ricca 因子的低分子量诱导子的长距离传输触发的。
  • 我们在拟南芥中寻找叶间电信号转导的介质,并将它们鉴定为 β-硫代葡糖苷葡萄糖水解酶 1 和 2(TGG1 和 TGG2)。来自昆虫取食点的 SWP 传播在 tgg1 tgg2 突变体中被强烈减弱,并且在这些植物中伤口反应细胞溶质 Ca2+ 增加减少。进入木质部的重组 TGG1 引发了类似野生型的膜去极化和 Ca2+ 瞬变。此外,TGGs 催化硫代葡萄糖苷的脱糖苷作用。
  • 代谢物分析揭示了原发静脉中脂肪族芥子油苷的快速伤口诱导分解。使用体内化学捕获,我们发现了硫代葡萄糖苷水解产生的短寿命糖苷配基中间体在 SWP 膜去极化中的作用的证据。
  • 我们的研究结果揭示了一种机制,即器官间蛋白质转运在电信号传导中起主要作用。

呼吸介导的生物物理力维持肺泡上皮细胞的命运

Biophysical forces mediated by respiration maintain lung alveolar epithelial cell fate. Cell

由染色质结构变化介导的物理-生物效应传导

  • 肺部在呼吸过程中会受到机械应变,但这些生物物理力如何影响细胞命运和组织稳态尚不清楚
  • 我们表明,正常呼吸运动的生物物理力可以积极维持肺泡 1 型 (AT1) 细胞身份,并限制这些细胞重新编程为成人肺中的 AT2 细胞。 AT1 细胞命运通过 Cdc42 和 Ptk2 介导的肌动蛋白重塑和细胞骨架应变维持在稳态,并且这些途径的失活导致快速重新编程为 AT2 细胞命运。
  • 这种可塑性诱导染色质重组和核层-染色质相互作用的变化,这可以区分 AT1 和 AT2 细胞身份。卸载呼吸运动的生物物理力导致 AT1-AT2 细胞重编程,表明正常呼吸对于维持肺泡上皮细胞命运至关重要。
  • 这些数据证明了机械转导在维持肺细胞命运方面的不可或缺的功能,并将 AT1 细胞确定为肺泡生态位中重要的机械传感器。

msedge_c0Z8csxzxX

细菌cGAS的泛素样结合增强抗噬菌体防御

Ubiquitin-like Conjugation by Bacterial cGAS Enhances Anti-phage Defence | Nature. Nature

  • cGAS 是一种进化上保守的酶,在针对感染的免疫防御中起着关键作用。在脊椎动物中,cGAS 被 DNA 激活以产生环状 GMP-AMP (cGAMP),从而导致抗菌基因的表达。在细菌中,已经发现了基于环状二核苷酸 (CDN) 的抗噬菌体信号系统 (CBASS)。这些系统由 cGAS 样酶和各种效应蛋白组成,它们在噬菌体感染后杀死细菌,从而阻止噬菌体传播。
  • 在报告的 CBASS 系统中,约 39% 包含 Cap2 和 Cap3,它们编码的蛋白质分别与泛素结合 (E1/E2) 和去结合 (DUB) 酶具有同源性。虽然这些蛋白质是防止某些噬菌体感染所必需的,但酶活性发挥抗噬菌体作用的机制尚不清楚
  • 在这里,我们表明 Cap2 与 cGAS 的 C 末端甘氨酸形成硫酯键,并在类似于泛素结合的过程中促进 cGAS 与靶蛋白的结合。 cGAS 的共价结合增加了 cGAMP 的产生。
  • 通过遗传筛选,我们发现噬菌体蛋白 Vs.4 通过与 cGAMP (Kd ~30 nM) 紧密结合并隔离它来拮抗 cGAS 信号。与 cGAMP 结合的 Vs.4 的晶体结构表明,Vs.4 形成了一个六聚体,与三个 cGAMP 分子结合。
  • 这些结果揭示了一种泛素样结合机制,可调节细菌中的 cGAS 活性,并通过控制 CDN 水平说明细菌和病毒之间的军备竞赛。

肿瘤免疫类

抑制p38MAPKa使转移性乳腺癌对免疫疗法敏感

p38MAPKa stromal reprogramming sensitizes metastatic breast cancer to immunotherapy. Cancer Discov

  • 转移性乳腺癌是一种对免疫疗法反应不佳的顽固性疾病。我们表明p38MAPKa抑制 (p38i) 通过以 CD4+ T 细胞、IFN-γ 和巨噬细胞依赖性方式重新编程转移性肿瘤微环境来限制肿瘤生长。
  • 为了确定进一步提高 p38i 功效的目标,我们使用了基质标记方法单细胞RNA测序。因此,我们结合了 p38i 和 OX40 激动剂,协同减少转移性生长并增加总体存活率。
  • 有趣的是,具有 p38i 转移性间质特征的患者具有更好的总体存活率,并且由于存在增加的突变负荷而进一步改善,这让我们不禁要问我们的方法是否对抗原性乳腺癌有效。 p38i、抗 OX40 和细胞毒性 T 细胞参与的组合治愈了小鼠的转移性疾病并产生了长期免疫记忆
  • 我们的研究结果表明,对间质隔室的详细了解可用于设计有效的抗转移疗法。

Socs3highCD11bCD27 未成熟NK细胞亚群通过Wnt信号激活肿瘤细胞

Immature natural killer cells promote progression of triple-negative breast cancer. Sci Transl Med

有点意外的发现。

  • 自然杀伤 (NK) 细胞是在肿瘤微环境中积累的细胞毒性淋巴细胞,通常被认为具有抗肿瘤作用。
  • 使用单细胞 RNA 测序和多个三阴性乳腺癌 (TNBC) 和基础肿瘤样本的功能分析,我们观察到一个独特的 Socs3highCD11bCD27 未成熟 NK 细胞亚群,仅存在于 TNBC 样本中。这些肿瘤浸润性 NK 细胞表达了减少的细胞毒性颗粒酶特征,并且在小鼠中负责通过 Wnt 信号激活癌症干细胞。 NK 细胞介导的这些癌症干细胞的激活随后增强了小鼠的肿瘤进展,而 LGK-974 消耗 NK 细胞或从 NK 细胞分泌 Wnt 配体则减少了肿瘤进展。
  • 此外,NK 细胞耗竭或抑制其功能可改善 TNBC 小鼠的抗程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 抗体或化疗反应。此外,来自 TNBC 和非 TNBC 患者的肿瘤样本显示,TNBC 肿瘤中存在数量增加的 CD56bright NK 细胞,并且与 TNBC 患者的总生存期较差相关。
  • 总之,我们的研究结果确定了一个可用于诊断和治疗策略以改善 TNBC 患者预后的致癌性 NK 细胞群。

TREM2+ 巨噬细胞抑制肝细胞癌经动脉化疗栓塞后 CD8+ T 细胞浸润

TREM2+ macrophages suppress CD8+ T cell infiltration after transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma. J Hepatol

中山大学附属第一医院肿瘤介入科

  • 背景与目的:经动脉化疗栓塞术 (TACE) 后肝细胞癌 (HCC) 的免疫状况仍有待阐明。本研究旨在描述 TACE 后的免疫状况和 HCC 进展的潜在机制。
  • 方法:收集 5 名初治 HCC 患者和 5 名接受 TACE 治疗的患者的肿瘤样本,并进行单细胞 RNA 测序。使用免疫荧光染色和流式细胞术验证了另外 22 个配对样本。为了阐明潜在机制,使用了体外共培养实验和两种类型的 TREM2-KO/WT 小鼠模型,包括 HCC 细胞原位注射模型和自发性 HCC 模型。
  • 结果:在 TACE 后微环境中观察到 CD8+ T 细胞数量减少和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 数量增加。 TACE 疗法减少了 CD8_C4 簇,该簇高度富含具有预耗尽表型的肿瘤特异性 CD8+ T 细胞。发现 TREM2 在 TACE 后的 TAM 中高表达,这与不良预后相关。与 TREM2- TAM 相比,TREM2+ TAM 分泌较少的 CXCL9,但分泌更多的 Galectin-1(Gal-1)。 Gal-1 促进 PD-L1 在血管内皮细胞中的过度表达,阻碍 CD8+ T 细胞募集。 TREM2 缺陷还增加了 CD8+ T 细胞浸润,从而抑制了两种体内 HCC 模型中的肿瘤生长。更重要的是,TREM2 缺陷增强了抗 PD-L1 阻断的治疗效果。
  • 结论:本研究表明 TREM2+ TAM 在抑制 CD8+ T 细胞方面发挥着重要作用。 TREM2 缺陷通过增强 CD8+ T 细胞的抗肿瘤活性来增加抗 PD-L1 阻断的治疗效果。这些发现解释了 TACE 后复发和进展的原因,并为 TACE 治疗后的 HCC 免疫治疗干预提供了新的靶点。

ga1_lrg

细胞间HIF1α重新编程乳腺祖细胞和骨髓免疫逃避以驱动高风险乳腺病变

Intercellular HIF1a reprogams mammary progenitors and myeloid immune evasion to drive high-risk breast lesions. J Clin Invest

  • 乳腺癌的起源,无论是原发性的还是复发性的,都是未知的。
  • 在这里,我们发现暴露于缺氧环境的浸润性乳腺癌细胞释放小细胞外囊泡 (sEV),破坏正常乳腺上皮细胞的分化,扩大干细胞和管腔祖细胞,并诱导非典型导管增生和上皮内瘤变。这伴随着系统性免疫抑制,骨髓细胞释放“alarmin”、S100A9 增加,以及体内 EMT、血管生成和局部和弥散性管腔细胞侵袭的致癌特征。在存在乳腺驱动致癌基因 (MMTV-PyMT) 的情况下,缺氧 sEV 会加速双侧乳腺癌的发生和进展。
  • 从机制上讲,包装在缺氧 sEV 中的缺氧诱导因子 1α (HIF1α) 的遗传或药理学靶向,或 S100A9 的纯合缺失使乳腺分化正常化,恢复了 T 细胞功能并防止了非典型增生。 sEV 诱导的乳腺病变的转录组类似于 luminal 乳腺癌,并且在 luminal 乳腺癌患者的血浆循环 sEV 中检测到 HIF1α 与疾病复发相关。因此,sEV-HIF1α 信号可驱动乳腺转化的局部和全身机制,从而有高风险演化为多灶性乳腺癌。
  • 该途径可以提供一种容易获得的管腔乳腺癌进展的生物标志物。

可溶性 CTLA-4 变体治疗ICI免疫相关不良事件

Soluble CTLA-4 mutants ameliorate immune-related adverse events but preserve efficacy of CTLA-4- and PD-1-targeted immunotherapy. Sci Transl Med

  • 免疫检查点抑制剂 (ICI),如 nivolumab 和 ipilimumab,不仅在广泛的人类癌症中引发抗肿瘤反应,而且还会引起严重的免疫相关不良事件 (irAE),包括死亡。在很大程度上未满足的医疗需求是在不消除 ICI 的免疫治疗效果的情况下治疗 irAE。尽管阿巴西普已用于治疗 irAE,但它存在中和用于癌症治疗的抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 单克隆抗体的风险,从而降低抗 CTLA-4 免疫疗法的疗效。
  • 为了避免这种警告,我们比较了野生型阿巴西普和 CTLA-4-Ig 突变体与临床批准的抗 CTLA-4 抗体的结合,以及它们对抗 CTLA-4 和抗PD-1抗体。
  • 虽然阿巴西普中和了抗 CTLA-4 抗体的治疗效果,但与 B7-1 和 B7-2 结合但不与临床抗 CTLA-4 抗体结合的突变体(包括临床使用的贝拉西普)消除了 irAE不影响癌症免疫治疗。
  • 我们的数据表明,抗 CTLA-4 诱导的 irAE 可以通过提供可溶性 CTLA-4 变体来纠正,并且临床上可用的 belatacept 可能会成为一种广泛适用的药物来消除 irAE,同时保持 CTLA-4 靶向的治疗效果ICI。

肿瘤细胞来源CCL20调节PMN-MDSCs并通过 CXCL2-CXCR2途径增强乳腺癌细胞干性

PMN-MDSCs modulated by CCL20 from cancer cells promoted breast cancer cell stemness through CXCL2-CXCR2 pathway. Signal Transduct Target Ther

有望成为PAD的研究背景之一。

  • 我们之前的研究表明,C-C 基序趋化因子配体 20 (CCL20) 通过正向调节乳腺癌干细胞 (BCSC) 的自我更新来促进肿瘤进展并增强癌细胞的化学抗性。然而,尚不清楚 CCL20 是否通过重塑肿瘤微环境 (TME) 来影响乳腺癌进展。
  • 在这里,我们观察到多形核髓源性抑制细胞 (PMN-MDSCs) 在 CCL20 过表达癌细胞原位移植瘤的 TME 中显着富集。从机制上讲,CCL20 通过其受体 C-C 基序趋化因子受体 6 (CCR6) 激活粒细胞-单核细胞祖细胞 (GMP) 的分化,从而导致 PMN-MDSC 扩增
  • 来自 CCL20 过表达细胞原位同种异体移植肿瘤(CCL20 调节的 PMN-MDSCs)的 PMN-MDSCs 分泌大量 C-X-C 基序趋化因子配体 2 (CXCL2) 并通过激活 CXCR2/NOTCH1/HEY1 信号通路增加 ALDH+ BCSCs。此外,C-X-C 基序趋化因子受体 2 (CXCR2) 拮抗剂 SB225002 通过减少 CCL20high 表达肿瘤中的 BCSC,增强了多西他赛 (DTX) 对肿瘤生长的影响。
  • 这些发现阐明了 CCL20 如何调节 TME 以促进癌症发展,表明了一种新的治疗策略,即通过干扰 PMN-MDSCs 和 BCSCs 在乳腺癌中的相互作用,尤其是在 CCL20 高表达乳腺癌中。

人胰腺癌类器官形态学引导的转录组学分析揭示了增强侵袭的TME信号

Morphology-guided transcriptomic analysis of human pancreatic cancer organoids reveals microenvironmental signals that enhance invasion. J Clin Invest

美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院病理学系。

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 经常出现转移,但人类 PDAC 细胞中驱动侵袭的分子程序尚不清楚。使用基于侵入表型实现 PDAC 类器官分离和收集的实验管道,我们评估了与我们的类器官模型中的侵入相关的转录组学程序。
  • 来自同一患者的匹配非侵入性类器官相比,我们确定了侵入性类器官中差异表达的基因,并且我们证实编码蛋白质在类器官侵入性突起中得到增强。我们在侵入性类器官中确定了三个不同的转录组型,其中两个与形态学侵入模式直接相关,并以不同的上调途径为特征。
  • 利用公开的单细胞 RNA 测序数据,我们将我们的转录组映射到人类 PDAC 组织样本上,突出了转录组之间肿瘤微环境的差异,并表明肿瘤微环境中的非肿瘤细胞可以调节肿瘤细胞侵袭
  • 为了进一步解决这种可能性,我们进行了计算配体-受体分析,并验证了多个配体(TGFB1、IL6、CXCL12、MMP9)对独立的新鲜人类 PDAC 类器官队列中侵袭和基因表达的影响。
  • 我们的结果确定了驱动形态学定义的入侵模式的独特分子程序,并强调肿瘤微环境是这些程序的潜在调节剂。

SLFN11 缺陷诱导的 CCL2 信号和巨噬细胞 M2 极化的破坏增强了抗 PD-1 治疗肝细胞癌的疗效

Disruption of SLFN11 deficiency-induced CCL2 signaling and macrophage M2 polarization potentiates anti-PD-1 therapy efficacy in hepatocellular carcinoma. Gastroenterology

经典研究思路

  • 背景与目的:免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)对肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的治疗效果较差,且个体差异较大。 Schlafen (SLFN) 家族成员在免疫和肿瘤学中具有重要功能,但它们在癌症免疫生物学中的作用仍不清楚。在此,我们旨在研究 SLFN 家族在针对 HCC 的免疫反应中的作用。
  • 方法:在对 ICIs 有反应或无反应的人 HCC 组织中进行转录组分析。构建人源化原位 HCC 小鼠模型和共培养系统,并采用飞行时间 (CyTOF) 技术进行细胞计数,探讨 SLFN11 在 HCC 免疫环境中的功能和机制。
  • SLFN11 在对 ICI 有反应的肿瘤中显着上调。肿瘤特异性 SLFN11 缺陷增加了免疫抑制性巨噬细胞的浸润并加剧了 HCC 进展。敲低 SLFN11 的 HCC 细胞以 CCL2 依赖性方式促进巨噬细胞迁移和 M2 样极化,进而通过激活 NF-κB 通路提高自身 PD-L1 表达。
  • 从机制上讲,SLFN11 通过与 TRIM21 竞争性结合 RBM10 的 RRM2 结构域来抑制 Notch 通路和 CCL2 转录,从而抑制 TRIM21 介导的 RBM10 降解以稳定 RBM10 并促进 NUMB 外显子 9 跳跃。 CCR2 的药理学拮抗作用增强了抗 PD-1 在携带 SLFN11 敲低肿瘤的人源化小鼠中的抗肿瘤作用。 ICIs 在血清 SLFN11 水平高的 HCC 患者中更有效。
  • 结论:SLFN11 是微环境免疫特性的关键调节因子,也是 HCC 中 ICIs 反应的有效预测生物标志物。阻断 CCL2/CCR2 信号使 SLFN11low HCC 患者对 ICI 治疗敏感。

DC介导肠道微生物群对ICI反应的促进作用

Immune checkpoint blockade induces gut microbiota translocation that augments extraintestinal antitumor immunity. Sci Immunol

  • 肠道微生物群,特别是肠道细菌,对于有效的癌症免疫检查点阻断疗法 (ICT) 至关重要。然而,肠道微生物群增强肠外抗癌免疫反应的机制在很大程度上是未知的
  • 在这里,我们发现 ICT 诱导特定内源性肠道细菌易位到次级淋巴器官和皮下黑色素瘤。从机制上讲,ICT 诱导淋巴结重塑和树突状细胞 (DC) 激活,这有助于将一部分肠道细菌转移到肠外组织,从而促进肿瘤引流淋巴结 (TDLN) 和原发性淋巴结中的最佳抗肿瘤 T 细胞反应瘤。
  • 抗生素治疗导致肠道微生物群向肠系膜淋巴结 (MLN) 和 TDLN 的易位减少,DC 和效应 CD8+ T 细胞反应减弱,以及对 ICT 的反应减弱。
  • 我们的研究结果阐明了肠道微生物群促进肠外抗癌免疫的关键机制。

结构识别促进CAR-T性能调整

CD19 CAR antigen engagement mechanisms and affinity tuning. Sci Immunol

  • 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法依赖于由合成受体引导的 T 细胞靶向和裂解癌细胞。 CAR 通过 scFv(结合剂)与细胞表面抗原结合,其亲和力是决定 CAR T 细胞功能和治疗成功的关键。靶向 CD19 的 CAR T 细胞是第一个在复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤患者中取得显着临床反应并获得美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的细胞。
  • 我们报告了 CD19 抗原与结合剂 FMC63 的冷冻电镜结构,结合剂 FMC63 用于四种 FDA 批准的 CAR T 细胞疗法(Kymriah、Yescarta、Tecartus 和 Breyanzi),结合剂 SJ25C1 也广泛用于多种治疗临床试验。我们将这些结构用于分子动力学模拟,指导低或高亲和力结合物的产生,并最终产生具有独特肿瘤识别敏感性的 CAR T 细胞。CAR T 细胞表现出不同的抗原密度要求以触发细胞溶解,并且它们在接触肿瘤细胞后促进胞吞作用的倾向也不同。
  • 我们的工作展示了如何应用结构信息来调整 CAR T 细胞的性能以适应特定的靶抗原密度。

临床类

GET FIT:太极拳与力量训练在老年、绝经后女性癌症幸存者化疗后预防跌倒的随机临床试验

GET FIT: A Randomized Clinical Trial of Tai Ji Quan Versus Strength Training for Fall Prevention After Chemotherapy in Older, Postmenopausal Women Cancer Survivors. J Clin Oncol

  • 目的:比较太极拳与力量训练预防老年绝经后妇女化疗后跌倒的效果。
  • 方法:我们进行了一项三臂单盲的随机对照试验,其中年龄较大(50 岁以上)的绝经后女性癌症幸存者两次参加了三个受监督的团体锻炼计划(太极拳、力量训练或拉伸控制)之一每周一次,持续 6 个月,并在训练停止后 6 个月进行随访。主要结果是跌倒发生率。次要结果包括跌倒相关损伤、腿部力量(最多重复 1 次;公斤)和平衡(感觉组织 [平衡评分] 和稳定性极限 [LOS;%] 测试)。
  • 结果:462 名女性被纳入研究(平均年龄 62 ± 6.3 岁)。保留率为 93%,平均遵守率为 72.9%。在初步分析中,训练 6 个月后和 6 个月随访期间,两组之间的跌倒发生率没有差异。一项事后分析发现,太极拳组在前 6 个月内跌倒相关伤害的发生率显着降低,从基线时的每 100 人月 4.3 次跌倒(95% CI,2.9 至 5.6)下降到每 100 人月 2.4 次跌倒人-月(95% CI,1.2 至 3.5)。在 6 个月的随访期间没有发生显着变化。在干预期间,与对照组相比,力量组的腿部力量显着提高,太极拳组的平衡 (LOS) 得到改善 (P < .05)。
  • 结论:我们发现在接受化疗的绝经后妇女中,与拉伸控制相比,太极拳或力量训练的跌倒没有显着减少。

PD-1 阻断联合放化疗作为 BRPC/LAPC 患者的术前治疗:一项生物分子探索性 II 期试验

PD-1 blockade plus chemoradiotherapy as preoperative therapy for patients with BRPC/LAPC: A biomolecular exploratory, phase II trial. Cell Rep Med

  • 这是一项关于 PD-1 阻断联合放化疗作为局部晚期或临界可切除胰腺癌(分别为 LAPC 或 BRPC)患者术前治疗的 II 期研究。二十九名患者参加了这项研究。
  • 客观缓解率(ORR)为60%,R0切除率为90%(9/10)。 12个月无进展生存(PFS)率和12个月总生存(OS)率分别为64%和72%。 3 级或更高级别的不良事件是贫血 (8%)、血小板减少症 (8%) 和黄疸 (8%)。
  • 循环肿瘤 DNA 分析显示,在第一次临床评估和基线之间,最大体细胞变异等位基因频率 (maxVAF) 下降 >50% 的患者比那些没有的患者具有更长的生存结果、更高的反应率和手术率。
  • PD-1 阻断加放化疗作为术前治疗显示出有前途的抗肿瘤活性,并且确定了多组学潜在预测性生物标志物并需要进一步验证。

基于人工智能的膀胱癌全切片图像淋巴结转移检测模型

Artificial intelligence-based model for lymph node metastases detection on whole slide images in bladder cancer: a retrospective, multicentre, diagnostic study. Lancet Oncol

  • 背景:准确的淋巴结分期对于膀胱癌患者的诊断和治疗具有重要意义。我们的目标是在整个切片图像上开发淋巴结转移诊断模型 (LNMDM),并评估人工智能辅助 (AI) 工作流程的临床效果。
  • 方法:在这项在中国进行的回顾性、多中心、诊断性研究中,我们纳入了连续的膀胱癌患者,这些患者进行了根治性膀胱切除术盆腔淋巴结清扫术,并从中获得了淋巴结切片的完整切片图像,用于模型开发。我们排除了患有非膀胱癌和并发手术或低质量图像的患者。来自两家医院(中山大学孙逸仙纪念医院和南方医科大学珠江医院,中国广东省广州市)的患者在截止日期之前被分配到训练集,在截止日期之后被分配到内部验证集每个医院。来自其他三家医院(中山大学第三附属医院、南方医科大学南方医院和南方医科大学第三附属医院,中国广东省广州市)的患者被纳入外部验证集。来自五个验证集的具有挑战性病例的验证子集用于比较 LNMDM 和病理学家以及其他两个数据集(来自 CAMELYON16 数据集的乳腺癌和来自中山大学孙逸仙纪念医院的前列腺癌)之间的性能) 被收集为多癌症测试。主要终点是四个预先指定的组(即,五个验证集、一个单淋巴结测试集、多癌症测试集,以及用于 LNMDM 和病理学家之间性能比较的子集)的诊断敏感性。
  • 2013 年 1 月 1 日至 2021 年 12 月 31 日期间,1012 名膀胱癌患者接受了根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术并被纳入(8177 张图像和 20954 个淋巴结)。我们排除了 14 名并发非膀胱癌的患者(165 张图像),还排除了 21 张低质量图像。我们纳入了 998 名患者和 7991 张图像(881 名 [88%] 男性;117 名 [12%] 女性;中位年龄 64 岁 [IQR 56-72];种族数据不可用;268 [27%] 有淋巴结转移)以开发LNMDM。在五个验证集中,准确诊断 LNMDM 的曲线下面积 (AUC) 范围为 0·978 (95% CI 0·960-0·996) 至 0·998 (0·996-1·000)。
  • LNMDM 和病理学家之间的性能比较表明,该模型的诊断灵敏度 (0·983 [95% CI 0·941-0·998]) 大大超过了两位初级病理学家 (0·906 [0·871-0· 934]) 和高级病理学家 (0·947 [0·919-0·968]),AI 帮助提高了初级(从没有 AI 的 0·906 到有 AI 的 0·953)和高级(从 0· 947 至 0·986) 病理学家。在多癌症测试中,LNMDM 在乳腺癌图像中保持 AUC 为 0·943 (95% CI 0·918-0·969),在前列腺癌图像中保持 AUC 为 0·922 (0·884-0·960)。在 13 名患者中,LNMDM 检测到肿瘤微转移,而病理学家之前将这些患者的结果归类为阴性,而忽略了这些微转移。ROC曲线表明,LNMDM 将使病理学家能够排除 80-92% 的阴性载玻片,同时在临床应用中保持 100% 的敏感性。
  • 我们开发了一种基于 AI 的诊断模型,该模型在检测淋巴结转移,尤其是微转移方面表现良好。 LNMDM 在提高病理学家工作的准确性和效率方面显示出巨大的临床应用潜力。

液体活检助力胃癌早诊

A liquid biopsy signature for the early-detection of patients with gastric cancer – PubMed. Gastroenterology

第四军医大学西京医院消化外科、第四军医大学空军第986医院内镜外科、中国人民解放军总医院普通外科。堆资源型研究。

PAD背景-PADi讨论部分

  • 背景和目的:在胃癌 (GC) 仍符合手术切除条件的情况下对其进行诊断具有挑战性。鉴于这一临床挑战,需要用于早期检测从而改善 GC 预后的新型且稳健的生物标志物。本研究旨在开发一种基于血液的 lncRNA (LR) 特征,用于胃癌的早期检测。
  • 方法:本三步研究纳入了 2141 名患者的数据,包括 888 名 GC、158 名慢性萎缩性胃炎(CAG)、193 名肠化生(IM)、501 名健康供体(HD)和 401 名其他胃肠道癌症患者。在发现阶段通过转录组学分析分析 I 期 GC 组织样本的 LR 概况。细胞外囊泡 (EV) 衍生的 LR 特征在训练队列 (n=554) 中被识别,并在两个外部队列 (n=429 和 n=504) 和补充队列 (n=69) 中得到验证。
  • 结果:在发现阶段,发现一个 LR (GClnc1) 在组织和循环 EV 样本中都被上调,早期 GC 的曲线下面积 (AUC) 为 0.9369 (95% CI=0.9073-0.9664) ( EGC,I/II 期)。该生物标志物的诊断性能在两个外部验证队列中得到进一步证实(西安队列,AUC=0.8839,95% CI=0.8336-0.9342;北京队列,AUC=0.9018,95% CI=0.8597-0.9439)。此外,EV 衍生的 GClnc1 可将 EGC 与癌前病变(CAG 和 IM)以及具有阴性传统胃肠道生物标志物(CEA、CA72-4 和 CA19-9)的 GC 区分开来。这种生物标志物在手术后和其他胃肠道肿瘤血浆样本中的低水平表明其 GC 特异性。
  • 结论:EV 衍生的 GClnc1 可作为胃癌早期检测的循环生物标志物,从而为治愈性手术和改善生存结果提供机会。

对高危人群进行胰腺癌监测可改善预后:倾向得分匹配分析

Surveillance for pancreatic cancer in high-risk individuals leads to improved outcomes: a propensity score-matched analysis. Gastroenterology

观察政策对临床预后的影响

  • 背景和目的:最近针对高危人群的胰腺癌监测计划报告了改善的结果。本研究评估了与在监测外诊断的 PDAC 患者相比,在监测下诊断出 CDKN2A/p16 致病性变异 (PV) 的患者,胰腺导管腺癌 (PDAC) 的结局在多大程度上更好。
  • 方法:在使用来自荷兰癌症登记处 (NCR) 的数据的倾向评分匹配队列中,我们比较了在监测下诊断的患者与非监测 PDAC 患者之间的可切除性、分期和生存率。针对提前期的潜在影响调整了生存分析
  • 结果:2000 年 1 月至 2020 年 12 月期间,从 NCR 中确定了 43762 名 PDAC 患者。根据诊断时的年龄、性别、诊断年份和肿瘤位置,将 31 名接受监测的 PDAC 患者以 1:5 的比例与 155 名非监测患者进行匹配。在监测之外,5.8% 的病例患有 I 期癌症,而监测 PDAC 患者中这一比例为 38.7%(OR 0.09;95% CI,0.04 – 0.19)。总共有 18.7% 的非监测患者和 71.0% 的监测患者接受了手术切除(OR 10.62;95% CI,4.56 — 26.63)。接受监测的患者预后更好,反映为 5 年生存率为 32.4%,中位总生存期 (OS) 为 26.8 个月,而非监测患者的 5 年生存率为 4.3%,中位 OS 为 5.2 个月(HR 0.31 , 95% 置信区间 0.19 – 0.50)。对于所有调整后的提前期,接受监测的患者的生存期仍明显长于未接受监测的患者。
  • 结论:与非监测 PDAC 患者相比,对 CDKN2A/p16 PV 携带者进行 PDAC 监测可更早发现、提高可切除性并改善生存期。

Regorafenib、Ipilimumab 和 Nivolumab 用于微卫星稳定结直肠癌和既往化疗后疾病进展的患者:I期非随机临床试验

Regorafenib, Ipilimumab, and Nivolumab for Patients With Microsatellite Stable Colorectal Cancer and Disease Progression With Prior Chemotherapy: A Phase 1 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol

潜在的PAD的研究背景

  • 重要性:需要确定在微卫星稳定 (MSS) 转移性结直肠癌患者中具有活性的免疫疗法组合。
  • 目的:确定瑞戈非尼、易普利姆玛和纳武单抗 (RIN) 的推荐 2 期剂量 (RP2D),并评估其在 MSS 转移性结直肠癌患者扩展队列中的活性。
  • 设计、设置和参与者:这项非随机临床试验是一项单中心 3 + 3 剂量递减研究,在 RP2D 进行有效性扩展队列。在确定 RP2D 后,执行了一项研究修正案,以探索瑞戈非尼剂量优化策略,以减轻皮肤相关的毒性作用。研究招募发生在 2020 年 5 月 12 日至 2022 年 1 月 21 日之间。试验在一个学术中心进行。总共纳入了 39 名 MSS 转移性结直肠癌患者,这些患者在标准化疗后疾病进展并且之前未接受过瑞戈非尼或抗程序性细胞死亡蛋白 1 治疗。
  • 干预措施:患者每 4 周每天接受瑞戈非尼治疗 21 天;固定剂量 ipilimumab,1 mg/kg,每 6 周静脉注射一次;和固定剂量纳武利尤单抗,每 2 周静脉注射 240 毫克。患者接受治疗直至出现进展、不可接受的毒性作用或完成 2 年的治疗。主要结果和措施:主要终点是 RP2D 选择。次要终点是根据 RP2D 水平的实体瘤反应评估标准的安全性和总体反应率 (ORR)。
  • 结果:共纳入 39 名患者,其中女性 23 名(59.0%),中位年龄为 54 岁(范围 25-75 岁),黑人 3 名(7.7%),白人 26 名(66.7%)。前 9 名患者在 RIN 的起始剂量中没有发现剂量限制性毒性作用,瑞戈非尼的剂量为每天 80 毫克。不需要剂量递减。该剂量被宣布为 RP2D。在这个水平上又招募了 20 名患者。 RP2D 队列的 ORR、中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为 27.6%、4 个月(IQR,2-9 个月)和 20 个月(IQR,7 个月至不可估计),分别。对于 22 名无肝转移的患者,ORR、PFS 和 OS 分别为 36.4%、5 个月(IQR,2-11)和大于 22 个月。瑞戈非尼第 1 周期 40 mg/d 和第 2 周期 80 mg/d 及以后的剂量优化队列与较低的皮肤和免疫毒性作用相关,但 10 名患者中有 5 名患者的活性有限,疾病稳定为最佳反应。
  • 结论和相关性:这项非随机临床试验的结果表明,RP2D 的 RIN 在无肝转移的晚期 MSS 结直肠癌患者中表现出有趣的临床活性。这些发现应该在随机临床试验中得到证实。

晚期黑色素瘤中的新辅助或辅助Pembrolizumab

Neoadjuvant-Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma – PubMed. N Engl J Med

非常重要的研究

  • 背景:与单独作为辅助治疗的派姆单抗相比,在手术前(新辅助治疗)和手术后(辅助治疗)给予派姆单抗是否会增加可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者的无事件生存期尚不清楚
  • 方法:在一项 2 期试验中,我们将临床可检测、可测量的 IIIB 期患者随机分配到适合手术切除的下腔静脉黑色素瘤,接受三剂新辅助帕博利珠单抗、手术和 15 剂帕博利珠单抗辅助治疗(新辅助辅助组)或手术后接受帕博利珠单抗(每 3 周静脉注射 200 毫克,共 18 剂)大约 1 年或直到疾病复发或出现不可接受的毒性作用(仅辅助组)。主要终点是意向治疗人群的无事件生存期。事件定义为无法进行手术的疾病进展或毒性作用;无法切除所有严重疾病;疾病进展、手术并发症或治疗的毒性作用导致无法在手术后 84 天内开始辅助治疗;手术后黑色素瘤复发;或因任何原因死亡。还评估了安全性。
  • 结果:在中位随访 14.7 个月时,新辅助辅助组(154 名患者)的无事件生存期明显长于仅辅助组(159 名患者)(时序检验 P = 0.004)。在一项具有里程碑意义的分析中,新辅助辅助组的 2 年无事件生存率为 72%(95% 置信区间 [CI],64 至 80),辅助辅助组为 49%(95% CI,41 至 59)唯一的组。治疗期间出现 3 级或更高级别治疗相关不良事件的患者百分比在新辅助辅助组中为 12%,在仅辅助组中为 14%。
  • 结论:在可切除的 III 期或 IV 期黑色素瘤患者中,术前和术后均接受 pembrolizumab 治疗的患者的无事件生存期明显长于仅接受 pembrolizumab 辅助治疗的患者。没有发现新的毒性作用。 (由国家癌症研究所和 Merck Sharp and Dohme 资助;S1801 ClinicalTrials.gov 编号,NCT03698019。)。

PSA水平与补救性放疗的全因死亡风险

Prostate-Specific Antigen Level at the Time of Salvage Therapy After Radical Prostatectomy for Prostate Cancer and the Risk of Death. J Clin Oncol

  • 目的:随着前列腺特异性抗原 (PSA) 水平的升高,前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描的性能特征和保险审批都会提高,导致一些医生在 PSA 失败后延迟根治性前列腺切除术后的补救性放射治疗 (sRT)。然而,对于至多有一个高危因素(即 pT3/4 或前列腺切除术 [p] Gleason 评分 8-10)的男性,尚不清楚 PSA 水平是否存在,高于该水平开始 sRT 与全因死亡率增加相关(ACM)-风险并进行了调查。
  • 方法:使用包含 25,551 名 pT2-4N0 或 NXM0 前列腺癌患者的多国数据库,多变量 Cox 回归分析评估了当 sRT 高于预设 PSA 水平(从 0.10 ng/mL 开始)时是否与 ACM 风险显着增加有关并以 0.05 的增量增加到 0.50 ng/mL 与等于或低于该水平。该模型根据根治性前列腺切除术的年龄和年份、确定的前列腺癌预后因素、机构以及雄激素剥夺疗法的时间依赖性使用进行了调整。
  • 结果:中位随访 6.00 年后,在 PSA 水平 >0.25 ng/mL 时接受 sRT 的患者有显着更高的 ACM 风险(AHR,1.49;95% CI,1.11 至 2.00;P = .008)与 PSA ≤ 0.25 mg/mL 时接受 sRT 的男性相比。这种升高的 ACM 风险对于高达 0.50 ng/mL 的所有 PSA 切点仍然显着,但在 PSA 切点值低于 0.25 ng/mL 时并不显着。
  • 结论:在至多有一个高危因素的患者中,PSA 水平高于 0.25 ng/mL 时开始 sRT 与 ACM 风险增加相关。

PANGEA 模型预测多发性骨髓瘤的发病风险

Personalised progression prediction in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance or smouldering multiple myeloma (PANGEA): a retrospective, multicohort study. Lancet Haematol

  • 背景:根据单克隆蛋白浓度或骨髓浆细胞百分比,多发性骨髓瘤前体患者分为意义未明的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型多发性骨髓瘤。目前的风险分层在诊断时使用实验室测量,不包含随时间变化的生物标志物。我们的目标是开发一种意义未明的单克隆丙种球蛋白病和smouldering多发性骨髓瘤分层算法,该算法利用可访问的、随时间变化的生物标志物来模拟进展为多发性骨髓瘤的风险。
  • 方法:在这项回顾性、多队列研究中,我们纳入了 18 岁或以上患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型多发性骨髓瘤的患者。我们使用训练队列(美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所的患者;从 2019 年 11 月 13 日到 2022 年 4 月 13 日注释)评估了几种预测疾病进展为多发性骨髓瘤的建模方法。我们创建了 PANGEA 模型,该模型使用有关生物标志物的数据(单克隆蛋白浓度游离轻链比率年龄肌酐浓度骨髓浆细胞百分比)和医疗记录中的血红蛋白轨迹来预测从前体疾病到多发性骨髓瘤的进展。这些模型在雅典国立大学和 Kapodistrian 大学(希腊雅典;2020 年 1 月 26 日至 2022 年 2 月 7 日;验证队列 1)、伦敦大学学院(英国伦敦;6 月 9 日起)的两个独立验证队列中进行了验证2020 年至 2022 年 4 月 10 日;验证队列 1),以及单克隆丙种球蛋白病登记处(捷克共和国;2004 年 1 月 5 日至 2022 年 3 月 10 日;验证队列 2)。我们将 PANGEA 模型(有骨髓 [BM] 数据和无骨髓 [无 BM] 数据)与当前标准(国际骨髓瘤工作组 [IMWG] 意义未明的单克隆丙种球蛋白病和 20/2/20 冒烟多发性骨髓瘤风险标准进行了比较)。
  • 结果:我们纳入了 6441 名患者,其中 4931 名 (77%) 患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病,1510 名 (23%) 患有smouldering多发性骨髓瘤。 6441 名参与者中有 3430 名 (53%) 是女性。与 20/2/20 模型相比,PANGEA 模型 (BM) 改进了从smouldering多发性骨髓瘤进展为多发性骨髓瘤的预测,C 统计量从 0·533 (0·480-0·709) 增加到 0·756 (0·629-0·785) 在患者就诊 1 时,0·613 (0·504-0·704) 至 0·720 (0·592-0·775) 在就诊 2,以及 0·637 (0·386-0·841) 至 0·756 (0·547-0·830) 在验证队列 1 中的第三次访视。PANGEA 模型(无 BM)与20/2/20 模型,访问 1 时 C 统计量从 0·534 (0·501-0·672) 增加到 0·692 (0·614-0·736),0·573 (0·518-访问 2 时为 0·647) 至 0·693 (0·605-0·734),访问 3 时为 0·560 (0·497-0·645) 至 0·692 (0·570-0·708)在验证队列 1 中。与验证队列 2 中访问 1 时的 IMWG 滚动模型相比,PANGEA 模型改进了单克隆丙种球蛋白病的未确定显着性进展为多发性骨髓瘤的预测,C 统计量从 0·640(0·5 18-0·718) 至 0·729 (0·643-0·941) 对于 PANGEA 模型 (BM) 和 0·670 (0·523-0·729) 至 0·879 (0·586-0· 938)用于 PANGEA 模型(无 BM)。
  • 解释:在临床实践中使用 PANGEA 模型将使患有前驱疾病的患者能够更准确地测量其进展为多发性骨髓瘤的风险,从而促使采取更合适的治疗策略。

健康相关生活质量评估的III期临床

Health-related quality of life with pembrolizumab or placebo plus chemotherapy with or without bevacizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (KEYNOTE-826): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol

  • 背景:在 KEYNOTE-826 研究中,将抗 PD-1 单克隆抗体 pembrolizumab 添加到联合或不联合贝伐珠单抗的化疗中,与安慰剂联合化疗联合或不联合贝伐珠单抗相比,改善了总生存期和无进展生存期(主要终点),且可控毒性,在患有持续性、复发性或转移性宫颈癌的患者中。在本文中,我们报告了 KEYNOTE-826 的患者报告结果 (PRO)。
  • 方法KEYNOTE-826 是一项多中心、随机、3 期试验,在 19 个国家的 151 个癌症治疗中心进行。符合条件的患者年龄在 18 岁或以上,患有持续性、复发性或转移性宫颈癌,之前未接受过全身化疗(允许接受过放射增敏化疗)并且不适合治愈性治疗,并且东部肿瘤合作组的体能状态为 0 或 1。通过交互式语音应答系统以双盲方式将患者集中随机分配 (1:1),每 3 周静脉注射派姆单抗 200 mg 或安慰剂,最多 35 个周期,外加化疗(紫杉醇 175 mg/m2 加顺铂 50 mg/m2 或卡铂曲线下面积 5 mg/mL 每分钟,静脉内)有或没有贝伐珠单抗 15 mg/kg 每 3 周静脉内。随机化(区组大小为 4)按诊断时的转移性疾病、计划使用贝伐单抗和 PD-L1 综合阳性评分进行分层。参与研究治疗给药或患者临床评估的患者、研究者和其他研究人员不知道治疗组分配。 PRO 仪器是 EORTC 生活质量核心 30 (QLQ-C30)、EORTC 宫颈癌模块 (QLQ-CX24) 和 EuroQol-5 维度 5 水平 (EQ-5D-5L) 视觉模拟量表,每个在第 1-14 周期治疗前收集,此后每隔一个周期收集。主要终点是根据研究者审查的 RECIST 1.1 版的总生存期和无进展生存期。 QLQ-C30 总体健康状况 (GHS)-生活质量 (QoL) 相对于基线的变化是预先指定的次要终点,并在 PRO 全面分析人群(接受至少一剂研究治疗并至少完成至少一项基线后 PRO 评估)。其他 PRO 分析是协议指定的探索性终点。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03635567,并且正在进行中。
  • 结果:2018 年 11 月 20 日至 2020 年 1 月 31 日期间,在筛选的 883 名患者中,617 名被随机分配(派姆单抗组,n=308;安慰剂组,n=309)。 617 名患者中有 587 名 (95%) 接受了至少一剂研究治疗并完成了至少一项基线后 PRO 评估,因此被纳入 PRO 分析(派姆单抗组,n=290;安慰剂组,n=297)。中位随访时间为 22·0 个月 (IQR 19·1-24·4)。在第 30 周,派姆单抗组 290 名患者中有 199 名(69%)完成 QLQ-C30,安慰剂组 297 名患者中有 168 名(57%)完成;合规性分别为 211 人中的 199 人(94%)和 186 人中的 168 人(90%)。 QLQ-C30 GHS-QoL 评分从基线到第 30 周的最小二乘平均变化在帕博利珠单抗组为 -0·3 分(95% CI -3·1 至 2·6)和 -1·3 分(-4 ·2 至 1·7) 在安慰剂组中,最小二乘平均变化的组间差异为 1·0 点(95% CI -2·7 至 4·7)。派姆单抗组未达到 GHS-QoL 真正恶化的中位时间(NR;95% CI 13·4 个月-NR),安慰剂组为 12·9 个月(6·6-NR)(风险比 0· 84 [95% 置信区间 0·65-1·09])。帕博利珠单抗组 290 名患者中有 122 名 (42%) 与安慰剂组 297 名患者中的 85 名 (29%) 在研究期间的任何时间改善了 GHS-QoL (p=0·0003)。
  • 解读在有或没有贝伐珠单抗的化疗中加入派姆单抗不会对健康相关的生活质量产生负面影响。连同 KEYNOTE-826 已经报告的疗效和安全性结果,这些数据支持派姆单抗的益处以及免疫疗法在复发性、持续性或转移性宫颈癌患者中的价值。

同步双侧乳腺癌的分子异质性与病理缓解

Evolution of synchronous female bilateral breast cancers and response to treatment. Nat Med

这个发现有点意外

  • 同步双侧乳腺癌 (sBBC) 在双侧乳房受到相同种系遗传学和环境暴露的影响后发生。关于 sBBC 的免疫浸润和治疗反应的证据很少。
  • 在这里,我们显示乳腺癌亚型对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL,n = 277)水平和病理完全缓解 (pCR) 率 (n = 140) 的影响因乳腺癌的一致或不一致亚型而异对侧肿瘤:具有不一致对侧肿瘤的管腔乳腺肿瘤比具有一致对侧肿瘤的肿瘤具有更高的 TIL 水平和更高的 pCR 率
  • 肿瘤测序显示左右肿瘤 (n = 20) 在体细胞突变、拷贝数改变和克隆系统发育方面是独立的,而原发肿瘤和残留疾病从体细胞突变和转录组学的角度来看都密切相关。
  • 我们的研究表明,肿瘤固有特征可能在肿瘤免疫和 pCR 的关联中发挥作用,并证明对侧肿瘤的特征也与免疫浸润和治疗反应相关。

Evinacumab治疗sHTG的初步证据

Evinacumab in severe hypertriglyceridemia with or without lipoprotein lipase pathway mutations: a phase 2 randomized trial. Nat Med

  • 严重高甘油三酯血症 (sHTG) 是急性胰腺炎的既定危险因素。目前的 sHTG 治疗方法通常不足以降低甘油三酯和预防急性胰腺炎。
  • 该 2 期试验 (NCT03452228) 在三个 sHTG 患者队列中评估了 evinacumab(血管生成素样 3 抑制剂):队列 1,具有双等位基因功能丧失脂蛋白脂肪酶 (LPL) 通路突变的家族性乳糜微粒血症综合征(n = 17 );队列 2,具有杂合功能丧失 LPL 通路突变的多因素乳糜微粒血症综合征 (n = 15);和队列 3,无 LPL 通路突变的多因素乳糜微粒血症综合征 (n = 19)。
  • 有急性胰腺炎住院史的 51 名患者(男性,n = 27;女性,n = 24)在为期 12 周的双-盲法治疗期,随后是 12 周的单盲治疗期。主要终点是队列 3 中暴露于 evinacumab 12 周后甘油三酯相对于基线的平均百分比降低。Evinacumab 将队列 3 中的甘油三酯平均(s.e.m.)降低 -27.1% (37.4)(95% 置信区间 -71.2 至84.6),但未达到预设的主要终点。在双盲治疗期间,evinacumab 和安慰剂治疗组之间的不良事件没有显着差异。
  • 尽管甘油三酯降低的主要终点未达到预先设定的显着性水平,但观察到的安全性以及脂质和脂蛋白水平的变化支持在更大规模的 sHTG 患者试验中进一步评估 evinacumab。

NSCLC生物标志物的临床转化

Acquiring tissue for advanced lung cancer diagnosis and comprehensive biomarker testing: A National Lung Cancer Roundtable best-practice guide. CA Cancer J Clin. full html

非常重要的综述,要通读!

  • 针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生物标志物驱动疗法的进展既为改善患者的治疗(以及结果)提供了机会,也为公平提供医疗服务带来了新的挑战。
  • 在过去十年中,新的生物标志物驱动疗法的持续发展及其使用适应症的不断发展,加强了跨学科交流和协调对肺癌患者或疑似肺癌患者的重要性。多学科团队面临着完成全面和及时的生物标志物测试以及为复杂且时间敏感的疾病导航不断发展的证据基础的挑战。
  • 本指南提供了 NSCLC 综合生物标志物检测现状的背景,回顾了生物标志物检测如何整合到患者的诊断连续体中,并使用一系列案例说明了影响生物标志物检测成功和及时性的最佳实践和常见陷阱。

糖尿病风险因子

Data-driven subgroups of prediabetes and the associations with outcomes in Chinese adults – PubMed. Cell Rep Med

了解一下分类的方法学

  • 糖尿病前期及其病理生理学仍然是重要的问题。我们的目的是检查前驱糖尿病的集群特征,并根据代表身体脂肪、血糖测量、胰腺 β 细胞功能、胰岛素抵抗、血脂和肝酶12 个变量探索它们与糖尿病及其并发症的关联。
  • 来自中国心血管代谢疾病和癌症队列 (4C) 的总共 55,777 名糖尿病前期患者在基线时被分为六组。在中位 3.1 年的随访期间,观察到集群之间糖尿病及其并发症风险的显着差异。糖尿病的比值比从第 1 组逐渐增加到第 6 组。第 1、4 和 6 组增加了慢性肾脏疾病的风险,而第 4 组中以肥胖和胰岛素抵抗为特征的前驱糖尿病与心血管疾病相比具有更高的心血管疾病风险其他的。
  • 这种子分类在制定更精确的糖尿病前期预防和治疗策略方面具有潜在价值。

BMI预测黑色素瘤ICIs相关预后的价值有限

Obesity and immune-checkpoint inhibitors in advanced melanoma: a meta-analysis of survival outcomes from clinical studies – PubMed. Semin Cancer Biol

  • 肥胖是一种慢性炎症,与不同类型的癌症有关。然而,它在黑色素瘤发病率、进展和对免疫检查点抑制剂 (ICI) 的反应中的作用仍然存在争议。一方面,脂质和脂肪因子水平升高可促进肿瘤增殖,并且已发现与脂肪酸代谢相关的几种基因在黑色素瘤中上调。另一方面,免疫疗法似乎在肥胖动物模型中更有效,这可能是由于肿瘤微环境中 CD8+ 的增加和随后 PD-1+ T 细胞的减少。
  • 在人类中,一些研究调查了 BMI(体重指数)和其他肥胖相关参数作为接受 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者生存的潜在预后标志物的作用。本研究的目的是系统地回顾有关评估接受 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者超重/肥胖与生存结果之间关系的研究的科学文献,并对具有共同特征的患者进行荟萃分析。
  • 在筛选通过文献检索确定的 1070 条记录后,我们的综述中包括了 18 篇评估 BMI 相关暴露对 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者生存结果的作用的文章。在对超重(定义为 BMI>25 或 BMI 25-30)、总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 之间关联的荟萃分析中,纳入了 7 项研究,得出的汇总 HR 为 0.87 (95 % CI:0.74 – 1.03)和 0.96(95% CI:0.86 – 1.08)
  • 我们的结果表明,尽管很少有提示性发现,但由于可用证据有限,目前不应推荐使用 BMI 作为黑色素瘤患者 PFS 和 OS 生存期的有价值预测指标

基于液体活检的蛋白质生物标志物

Liquid biopsy-based protein biomarkers for risk prediction, early diagnosis and prognostication of cholangiocarcinoma – PubMed. J Hepatol

比较经典的研究思路,可以了解下

  • 背景和目的:胆管癌 (CCA) 是一种预后不良的异质性胆管肿瘤,缺乏准确的早期诊断方法,对于高危人群(即原发性硬化性胆管炎 (PSC))尤其重要。在这里,我们搜索了血清细胞外囊泡 (EV) 中的蛋白质生物标志物
  • 方法:来自孤立 PSC (n=45)、伴随 PSC-CCA (n=44)、随访期间发生 CCA 的 PSC(PSC 到 CCA;n=25)、非 PSC 病因的 CCA(n =56)、肝细胞癌 (HCC; n=34) 和健康个体 (n=56) 通过质谱法表征。 PSC-CCA、非 PSC CCA 或不考虑病因的 CCAs (Pan-CCAs) 的诊断生物标志物由 ELISA 定义和验证。它们的表达在单细胞水平的 CCA 肿瘤中进行了评估。研究了 CCA 的预后 EV 生物标志物。
  • 结果:EV 的高通量蛋白质组学鉴定了 PSC-CCA、非 PSC CCA 或 Pan-CCA 的诊断生物标志物,以及用于肝内 CCA 和 HCC 鉴别诊断的生物标志物,这些标志物通过 ELISA 使用总血清进行了交叉验证。基于机器学习的算法揭示了 CRP/FIBRINOGEN/FRIL 用于诊断 PSC-CCA(局部疾病 (LD))与孤立的 PSC(AUC=0.947;OR=36.9),并与 CA19-9 结合,优于单独使用 CA19-9 . CRP/PIGR/VWF 允许诊断 LD 非 PSC CCA 与健康个体(AUC=0.992;OR=387.5)。值得注意的是,CRP/FRIL 准确诊断了 LD Pan-CCA (AUC=0.941;OR=89.4)。 CRP/纤维蛋白原/FRIL/PIGR 的水平显示出在出现恶性肿瘤临床证据之前预测 PSC 中 CCA 发展的能力。多器官转录组学分析显示,血清 EV 生物标志物主要在肝胆组织中表达,CCA 肿瘤的 scRNA-seq 和免疫荧光分析显示它们主要存在于恶性胆管细胞中。多变量分析揭示了 EV 预后生物标志物,COMP/GNAI2/CFAI 和 ACTN1/MYCT1/PF4V 分别与患者的生存呈负相关或正相关。
  • 结论:血清 EVs 含有蛋白质生物标志物,可用于使用总血清检测的 CCA 的预测、早期诊断和预后评估,代表了用于个性化医疗的肿瘤细胞衍生液体活检工具。
    影响和意义:目前用于胆管癌 (CCA) 诊断的影像学检查和循环肿瘤生物标志物的准确性远不能令人满意。大多数 CCA 被认为是散发性的,尽管高达 20% 的原发性硬化性胆管炎 (PSC) 患者在其一生中会发生 CCA,这是 PSC 相关死亡的主要原因。这项国际研究通过结合 2-4 种循环蛋白质生物标志物,提出了具有预测、诊断或预后能力的基于蛋白质和病因学相关的逻辑模型,向个性化医疗迈出了一步。这些新型液体活检工具可能允许:i)对散发性 CCA 进行简单且非侵入性的诊断,ii)识别具有较高 CCA 发展风险的 PSC 患者,iii)建立具有成本效益的早期检测 CCA 的监测计划在高风险人群(例如,PSC)中,以及 iv)CCA 患者的预后分层,这可能会增加符合潜在治疗选择或接受更成功治疗的病例数量,从而降低与 CCA 相关的死亡率。

其它类

磷酸化蛋白质组学定义KMT2A重排AML亚型

Integrative phosphoproteomics defines two biologically distinct groups of KMT2A rearranged acute myeloid leukaemia with different drug response phenotypes. Signal Transduct Target Ther

药物反应表型是如何测量的?

  • 携带某些染色体异常的急性髓性白血病 (AML) 患者预后特别差。对于这些患者,靶向治疗尚未产生显着的临床影响。为了了解预后不良的 AML 的分子景观,我们在蛋白质组学磷酸化蛋白质组学药物反应表型水平上分析了来自两个不同中心(英国和芬兰)的 74 名患者。这些数据与 39 个病例的转录组学分析相辅相成。
  • 数据整合突出了一个磷酸化蛋白质组学特征,它定义了两个生物学上不同的 KMT2A 重排白血病组,我们称之为 MLLGA 和 MLLGB。与 MLLGB 和无 KMT2A 重排样本相比,MLLGA 呈现出 DOT1L 磷酸化、HOXA 基因表达、CDK1 活性以及参与 RNA 代谢、复制和 DNA 损伤的蛋白质磷酸化增加。
  • 相对于其他病例,MLLGA 对 15 种化合物特别敏感,包括基因毒性药物和有丝分裂激酶抑制剂和肌苷 5-单磷酸脱氢酶 (IMPDH)。中等风险 KMT2A-MLLT3 病例主要出现在第三组中,更接近 MLLGA 而不是 MLLGB。 MLLGA 中 IMPDH2 和多种核仁蛋白的表达较高,并且与 KMT2A 重排白血病中 IMPDH 抑制的反应相关,表明核仁活性在治疗敏感性中的作用。
  • 总之,我们对预后不良的 AML 和 KMT2A-MLLT3 核型进行的多层分子分析确定了磷酸化蛋白质组学特征,该特征定义了两个生物学和表型不同的 KMT2A 重排白血病组。这些数据为以本研究中确定的 MLLGA 磷酸化蛋白质组学特征为特征的 AML 患者的特定疗法的潜在发展提供了基本原理。

肠道微生物通过脂类代谢途径调节CD8+ T 细胞活性

Tissue-resident Lachnospiraceae family bacteria protect against colorectal carcinogenesis by promoting tumor immune surveillance. Cell Host Microbe

  • 肠道菌群在结直肠癌 (CRC) 的进展中起着重要作用。然而,组织常驻共生细菌对 CRC 免疫监视的影响仍然知之甚少。
  • 在这里,我们分析了来自 CRC 患者结肠组织的组织内细菌。我们发现属于 Lachnospiraceae 家族的共生细菌,包括 Ruminococcus gnavus (Rg)、Blautia producta (Bp) 和 Dorea formicgenerans (Df)在正常组织中富集,而具核梭杆菌 (Fn) 和 Peptostreptococcus anaerobius (Pa) 在肿瘤组织中含量丰富。组织驻留的 Rg 和 Bp 减少了结肠肿瘤的生长并促进了免疫活性小鼠中 CD8+ T 细胞的活化。
  • 从机制上讲,组织内 Rg 和 Bp 降解了抑制 CD8+ T 细胞活性并维持 CD8+ T 细胞免疫监视功能的溶血甘油磷脂。单独的溶血甘油磷脂促进肿瘤生长,而这种生长被 Rg 和 Bp 注射所抑制。
  • 总的来说,组织内毛螺菌科细菌可促进 CD8+ T 细胞的免疫监视功能并控制结直肠癌的进展。

一种治疗靶向的TAZ-TEAD2通路通过ANLN和KIF23驱动肝细胞癌的生长

A therapeutically targetable TAZ-TEAD2 pathway drives the growth of hepatocellular carcinoma via ANLN and KIF23. Gastroenterology

  • 背景和目的:尽管最近取得了进展,但肝细胞癌 (HCC) 的长期生存率仍然很低。最有效的 HCC 疗法靶向肿瘤免疫微环境 (TIME),几乎没有直接靶向肿瘤细胞的疗法。在这里,我们研究了 HCC 中肿瘤细胞表达的 YAP 和 TAZ 的调节和功能。
  • 方法:通过睡美人介导的 MET、CTNNB1-S45Y 或 TAZ-S89A 表达,或通过二乙基亚硝胺加 CCl4,在小鼠中诱导 HCC。通过 AAV8-TBG-Cre 在 floxed 小鼠中删除肝细胞 TAZ 和 YAP。 TAZ 靶基因是从 RNA-seq 中鉴定出来的,通过 ChIP 确认并在 CRISPRi 筛选中进行评估。 TEAD、Anln、Kif23 和 PD-L1 在死的 Cas9 敲入小鼠中被引导 RNA 击倒。
  • 结果:YAP 和 TAZ 在小鼠和人类 HCC 中上调,但只有 TAZ 的缺失持续降低 HCC 生长和死亡率。相反,活化的 TAZ 的过表达足以引发 HCC。 HCC 中的 TAZ 表达受胆固醇合成的调节,通过HMGCR、FPPS、FDFT1 或 SREBP2 的药理学或遗传抑制可证明。 TAZ 和 MET/CTNNB1-S45Y 驱动的 HCC 需要 TEAD2 的表达,并且在较小程度上需要 TEAD4。因此,TEAD2 对 HCC 患者的生存显示出最深远的影响。 TAZ 和 TEAD2 通过增加肿瘤细胞增殖促进 HCC,由 TAZ 靶基因 ANLN 和 KIF23 介导。 HCC 的治疗靶向,使用泛 TEAD 抑制剂或他汀类药物与索拉非尼或抗 PD-1 的组合,可减少肿瘤生长。
  • 结论:我们的结果表明,胆固醇-TAZ-TEAD2-ANLN/KIF23 通路作为 HCC 增殖和肿瘤细胞内在治疗靶点的介质,可以与 TIME 靶向疗法协同组合。

状态依赖进化模型揭示了实体瘤的生长模式

State-dependent evolutionary models reveal modes of solid tumour growth. Nat Ecol Evol. full html

美国华盛顿州西雅图市华盛顿大学基因组科学系

这个研究看上去挺有趣。了解下方法学。

  • 肿瘤生长的空间特性对癌症进展、治疗耐药性和转移具有深远的影响。然而,空间位置如何控制肿瘤细胞分裂仍然难以在临床肿瘤中进行评估。
  • 在这里,我们证明肿瘤外围的更快分裂会留下特征性遗传模式,当从空间采样细胞重建系统发育树时,这变得明显。快速分裂的外围谱系比缓慢分裂的中心谱系分支更广泛并且获得更多突变
  • 我们开发了一种贝叶斯状态依赖的进化系统动力学模型 (SDevo),该模型量化这些模式以推断外周细胞和中央细胞之间的差异分裂率。我们证明,这种方法可以准确地推断出在一系列生长条件和采样策略中模拟肿瘤的空间变化出生率。然后,我们证明 SDevo 优于忽略差异序列进化的最先进的非癌症多状态系统动力学方法。
  • 最后,我们将 SDevo 应用于临床肝细胞癌的单时间点、多区域测序数据,并发现肿瘤边缘分裂率高出三到六倍的证据。随着高分辨率、多区域测序的可用性不断提高,我们预计 SDevo 将有助于审问空间生长限制,并且可以扩展到模拟影响肿瘤进展的非空间因素。

msedge_zl8Dbox4Ll

交互式增强子中枢iHUB介导胰腺癌的转录重编程和适应性耐药

Interactive enhancer hubs (iHUBs) mediate transcriptional reprogramming and adaptive resistance in pancreatic cancer. Gut

  • 目的:胰腺导管腺癌 (PDAC) 显示出显着的治疗耐药性倾向。然而,人们对实现这一点的分子表观遗传和转录机制知之甚少。在这项研究中,我们旨在确定克服或预防 PDAC 耐药性的新机制方法。
  • 设计:我们使用了抗性 PDAC 的体外和体内模型,并整合了表观基因组、转录组、新生 RNA 和染色质拓扑数据。我们确定了一个 JunD 驱动的增强子亚组,称为交互中枢 (iHUB),它在 PDAC 中介导转录重编程和化学抗性。
  • 结果:iHUB 在治疗敏感和耐药状态下都显示出活性增强子(H3K27ac 富集)的典型特征,但在耐药状态下表现出增强子 RNA (eRNA) 的相互作用和产生增加。值得注意的是,单个 iHUB 的删除足以降低靶基因的转录并使耐药细胞对化疗敏感。重叠基序分析和转录分析将激活蛋白 1 (AP1) 转录因子 JunD 鉴定为这些增强子的主要转录因子。 JunD 耗尽降低了 iHUB 相互作用频率和靶基因的转录。此外,使用经过临床测试的小分子抑制剂靶向 iHUB 激活上游的 eRNA 产生或信号通路可降低 eRNA 产生和相互作用频率,并恢复体外和体内化疗反应。与有反应的患者相比,代表性的 iHUB 靶基因在对化疗反应差的患者中表达更多。
  • 结论:我们的研究结果确定了高度连接的增强子 (iHUB) 亚组在调节化疗反应中的重要作用,并证明了化疗敏感性的靶向性。

lncRNA编码蛋白驱动肿瘤发展

CRISPR/Cas9 screen uncovers functional translation of cryptic lncRNA-encoded open reading frames in human cancer. J Clin Invest

  • 新出现的证据表明,长链非编码 RNA (lncRNA) 中的隐性翻译可能会产生具有重要发育/生理功能的新型蛋白质。然而,这种神秘翻译在复杂疾病(例如癌症)中的作用仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们应用了一种综合策略,将核糖体分析和 CRISPR/Cas9 筛选与乳腺癌 (BC) 分子/临床数据的大规模分析相结合,并确定了雌激素受体 α 阳性 (ER+) BC 对 lncRNA 编码的神秘 ORF 的依赖性在管腔肿瘤中上调的基因。我们证实了由 LINC00992 编码的未注释蛋白 GATA3 相互作用隐性蛋白 (GT3-INCP) 的体内肿瘤促进功能,其表达与管腔肿瘤的不良预后相关。 GTE-INCP 被雌激素/ER 上调并调节雌激素依赖性细胞生长。
  • 从机制上讲,GT3-INCP 与 GATA3 相互作用,GATA3 是乳腺发育/BC 细胞增殖的关键转录因子,并共同调节涉及许多 BC 易感性/风险基因并影响雌激素反应/细胞增殖的基因表达程序。 GT3-INCP/GATA3 与常见的顺式调节元件结合并上调肿瘤促进和雌激素调节的 BC 易感性/风险基因 MYB 和 PDZK1 的表达。
  • 我们的研究表明,隐性 lncRNA 编码的蛋白质可能是驱动癌症异常转录的主转录调控网络的重要组成部分,并表明“隐藏的”lncRNA 编码的蛋白质组可能是发现治疗靶点的新空间。

SK2通道设置了一个信号中枢,支持胰腺癌中 CAF触发的致瘤过程

SK2 channels set a signalling hub bolstering CAF-triggered tumourigenic processes in pancreatic cancer. Gut

  • 目的:胰腺导管腺癌 (PDAC) 内的细胞间通讯极大地促进了转移过程。对潜在机制知之甚少,导致缺乏靶向治疗来抵消基质诱导的癌细胞侵袭性。在这里,我们研究了在癌症生物学中仍未得到充分研究的离子通道是否有助于 PDAC 中的细胞间通讯。
  • 设计:我们评估了源自患者的癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的条件培养基对胰腺癌细胞 (PCC) 电学特征的影响。在细胞系和人体样本中结合电生理学、生物信息学、分子和生物化学技术破译了分子机制。共注射 CAF 和 PCC 的正交各向异性小鼠模型用于评估肿瘤生长和转移扩散。在 Pdx1-Cre、Ink4afl/fl LSL-KrasG12D (KICpdx1) 小鼠模型中进行了药理学研究。
  • 结果:我们报告 PCC 中表达的 K+ 通道 SK2 受到 CAF 分泌信号(8.84 对 2.49 pA/pF)的刺激,通过整合素-表皮生长因子受体 (EGFR)-AKT(蛋白激酶 B)促进通道磷酸化) 轴。 SK2 刺激对信号通路产生正反馈,增加体外侵袭性(三倍)和体内转移形成。与 SK2 和 AKT 相关的信号中枢的 CAF 依赖性形成需要 sigma-1 受体伴侣。 Sig-1R 的药理学靶向消除了 CAF 诱导的 SK2 激活,减少了肿瘤进展并延长了小鼠的总生存期(11.7 周对 9.5 周)。
  • 结论:我们建立了一个新的范例,其中离子通道改变信号通路的激活水平以响应基质信号,打开一个新的治疗窗口,靶向离子通道依赖性信号中枢的形成。

NAT10 的赖氨酸2-羟基异丁酰化以ac4C依赖性方式促进癌症转移

Lysine 2-hydroxyisobutyrylation of NAT10 promotes cancer metastasis in an ac4C-dependent manner. Cell Res

  • 翻译后修饰极大地增加了蛋白质组的复杂性;然而,关于新发现的赖氨酸酰化修饰的功能和调节机制的知识仍然存在差距。
  • 在这里,我们比较了转移模型和临床样本中的一组非组蛋白赖氨酸酰化模式,并重点关注 2-羟基异丁酰化 (Khib),因为它在癌症转移中的显着上调。通过将 20 对原发性食管肿瘤和转移性肿瘤组织中的系统 Khib 蛋白质组分析与 CRISPR/Cas9 功能筛选相结合,我们将 N-乙酰转移酶 10 (NAT10) 鉴定为 Khib 修饰的底物。我们进一步表明,NAT10 中赖氨酸 823 处的 Khib 修饰在功能上有助于转移。
  • 从机制上讲,NAT10 Khib 修饰增强了它与去泛素化酶 USP39 的相互作用,从而提高了 NAT10 蛋白的稳定性。 NAT10 又通过以 N4-乙酰胞苷依赖性方式增加 NOTCH3 mRNA 的稳定性来促进转移。此外,我们发现了一种先导化合物 #7586-3507,它可以抑制 NAT10 Khib 修饰,并在低浓度的体内肿瘤模型中显示出疗效。
  • 总之,我们的研究结果将新发现的赖氨酸酰化修饰与 RNA 修饰联系起来,从而为人类癌症的表观遗传调控提供了新的见解。我们建议 NAT10 K823 Khib 修饰的药理学抑制构成潜在的抗转移策略。

AMPK磷酸化 PHF2 释放抑制性H3K9me2并抑制癌症转移

Phosphorylation of PHF2 by AMPK releases the repressive H3K9me2 and inhibits cancer metastasis – PubMed. Signal Transduct Target Ther

  • 上皮间充质转化 (EMT) 在癌症转移中起着至关重要的作用,并伴随着巨大的表观遗传变化。 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是一种细胞能量传感器,在多种生物过程中发挥调节作用。尽管一些研究揭示了 AMPK 调节癌症转移的机制,但其内部的表观遗传机制仍然未知。
  • 在本文中,我们表明二甲双胍激活 AMPK 可减轻 EMT 过程中 H3K9me2 介导的抑制性上皮基因(例如 CDH1)沉默,并抑制肺癌转移。 PHF2 是一种 H3K9me2 去甲基化酶,被鉴定为与 AMPKα2 相互作用。 PHF2 的基因缺失加剧了肺癌转移并消除了二甲双胍的 H3K9me2 下调和抗转移作用。
  • 从机制上讲,AMPK 在 S655 位点磷酸化 PHF2,增强 PHF2 去甲基化活性并触发 CDH1 的转录。此外,模拟 AMPK 介导的磷酸化状态的 PHF2-S655E 突变体进一步降低 H3K9me2 并抑制肺癌转移,而 PHF2-S655A 突变体呈现相反的表型并逆转二甲双胍的抗转移作用。 PHF2-S655 磷酸化在肺癌患者中显着降低,较高的磷酸化水平预示着更好的存活率。
  • 总之,我们揭示了 AMPK 通过 PHF2 介导的 H3K9me2 去甲基化抑制肺癌转移的机制,从而促进了二甲双胍的临床应用,并突出了 PHF2 作为癌症转移的潜在表观遗传靶点。

cGAS-线粒体作用抑制肿瘤细胞铁死亡

Mitochondria-localized cGAS suppresses ferroptosis to promote cancer progression. Cell Res

  • 环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 的一个公认作用是识别胞质 DNA,这与通过干扰素基因刺激物 (STING) 依赖性先天免疫反应激活宿主防御程序以抵抗病原体有关。
  • 最近的进展还表明,cGAS 可能通过定位到胞质溶胶以外的亚细胞区室而参与几种非感染性环境。然而,cGAS 在不同生物条件下的亚细胞定位和功能尚不清楚;特别是,它在癌症进展中的作用仍然知之甚少。
  • 在这里,我们表明 cGAS 定位于线粒体,并在体外和体内保护肝细胞癌细胞免受铁死亡。 cGAS 锚定到线粒体外膜,在那里它与动力蛋白相关蛋白 1 (DRP1) 结合以促进其寡聚化。在没有 cGAS 或 DRP1 寡聚化的情况下,线粒体 ROS 积累和铁死亡增加,抑制肿瘤生长。
  • 总的来说,cGAS 在协调线粒体功能和癌症进展方面的这种先前未被认识到的作用表明,线粒体中的 cGAS 相互作用可以作为新癌症干预的潜在目标。

靶向NONO抑制促癌转录网络

Remodeling oncogenic transcriptomes by small molecules targeting NONO. Nat Chem Biol

  • 大部分人类蛋白质组都参与 mRNA 稳态,但大多数 RNA 结合蛋白缺乏化学探针。
  • 在这里,我们确定了亲电子小分子,这些小分子可以快速和立体选择性地降低编码雄激素受体及其剪接变体的转录物在前列腺癌细胞中的表达。我们通过化学蛋白质组学表明,这些化合物与 RNA 结合蛋白 NONO 的 C145 结合。
  • 更广泛的分析表明,共价 NONO 配体可抑制一系列癌症相关基因并损害癌细胞增殖。令人惊讶的是,在针对 NONO 进行基因破坏的细胞中没有观察到这些效应,这些细胞反而对 NONO 配体具有抗性。重新引入野生型 NONO,而不是 C145S 突变体,恢复了 NONO 破坏细胞中的配体敏感性。配体促进核灶中的 NONO 积累并稳定 NONO-RNA 相互作用,支持可能阻止旁系同源蛋白 PSPC1 和 SFPQ 补偿作用的捕获机制
  • 这些发现表明,共价小分子可以选择 NONO 来抑制致癌转录网络。

41589_2023_1270_Figa_HTML.webp

HPV整合相关超级增强子作为ecDNA 调节全基因组转录

HPV integration generates a cellular super-enhancer which functions as ecDNA to regulate genome-wide transcription – PubMed. Nucleic Acids Res

  • 人乳头瘤病毒 (HPV) 整合是宫颈癌发展的关键步骤;然而,对全基因组转录水平的致癌机制仍知之甚少
  • 在这项研究中,我们对六种 HPV 阳性和三种 HPV 阴性细胞系的多组学数据进行了综合分析。通过 HPV 整合检测、超级增强子 (SE) 鉴定、SE 相关基因表达和染色体外 DNA (ecDNA) 调查,我们旨在探索 HPV 整合对全基因组转录的影响
  • 我们总共鉴定了 7 个由 HPV 整合产生的高级细胞 SE(HPV 断点诱导的细胞 SE,BP-cSE),导致染色体基因的染色体内和染色体间调节。通路分析显示失调的染色体基因与癌症相关通路相关。重要的是,我们证明了 BP-cSEs 存在于 HPV-人杂交 ecDNA 中,解释了上述转录改变。
  • 我们的研究结果表明,HPV 整合产生的细胞 SE 作为 ecDNA 调节不受约束的转录,扩展了 HPV 整合的致瘤机制,并为开发新的诊断和治疗策略提供了见解。

衰老样中性粒细胞的免疫抑制作用

Apolipoprotein E induces pathogenic senescent-like myeloid cells in prostate cancer – PubMed. Cancer Cell

  • 肿瘤细胞促进免疫抑制性中性粒细胞的募集,这是驱动免疫抑制、肿瘤增殖和治疗抵抗的骨髓细胞的一个子集。在生理学上,已知嗜中性粒细胞具有短的半衰期。
  • 在这里,我们报告了一部分嗜中性粒细胞的鉴定,这些嗜中性粒细胞具有上调细胞衰老标记物的表达并持续存在于肿瘤微环境中。衰老样中性粒细胞表达在骨髓细胞 2 (TREM2) 上表达的触发受体,并且比典型的免疫抑制性中性粒细胞更具免疫抑制和肿瘤促进作用。衰老样中性粒细胞的遗传和药理学消除减少了不同前列腺癌小鼠模型的肿瘤进展。
  • 从机制上讲,我们发现前列腺肿瘤细胞分泌的载脂蛋白 E (APOE) 与中性粒细胞上的 TREM2 结合,促进它们的衰老。 APOE 和 TREM2 表达在前列腺癌中增加并与不良预后相关。
  • 总的来说,这些结果揭示了肿瘤免疫逃避的另一种机制,并支持开发针对衰老样中性粒细胞的免疫衰老药物用于癌症治疗。

msedge_XoMyDHwYwx

gRNA体外筛选系统

Development of a selection assay for small guide RNAs that drive efficient site-directed RNA editing. Nucleic Acids Res

  • 定点 RNA 编辑 (SDRE) 临床应用面临的一个主要挑战是设计可以驱动高效编辑的小向导 RNA (gRNA)。尽管许多 gRNA 设计已经有效地招募了作用于 RNA (ADAR) 的内源性腺苷脱氨酶,但它们中的大多数超过了目前 FDA 批准的反义寡核苷酸的大小。
  • 我们开发了一种无偏体外选择测定法鉴定促进过早终止密码子的高级 RNA 编辑的短 gRNA。选择测定依赖于发夹底物,其中目标序列与同一分子中部分随机化的 gRNA 相连,因此可以通过测序识别促进编辑的 gRNA 序列。
  • 这些 RNA 底物在体外与 ADAR2 一起孵育,并使用扩增难治性突变系统 PCR 选择编辑的产物,并用于再生底物以进行新一轮的选择。九次重复后,确定了驱动高级编辑的发夹。当这些发夹的 gRNA 以反式传递时,前十名短 gRNA 中的八个在体外和细胞中都推动了卓越的编辑。
  • 这些结果表明,使用我们的方法可以选择有效的小 gRNA,这是 SDRE 临床应用的重要进步。

机器学习/组学类

cfDNA突变的灵敏检测方法cfSNV

cfSNV: a software tool for the sensitive detection of somatic mutations from cell-free DNA. Nat Protoc. From 美国加利福尼亚州加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院病理学和检验医学系、加州大学洛杉矶分校生物信息学跨部门研究生项目、定量与计算生物科学研究所

似乎不错!算法的优缺点在哪

  • 血液游离 DNA (cfDNA) 被视为肿瘤活检的替代物,具有许多临床应用,包括诊断癌症、指导癌症治疗和监测治疗反应。所有这些应用都依赖于一项不可或缺但尚未开发的任务:检测 cfDNA的体细胞突变。由于 cfDNA 中的肿瘤分数较低,因此这项任务具有挑战性。
  • 最近,我们开发了计算方法 cfSNV,这是第一种综合考虑 cfDNA 特性的方法用于灵敏检测 cfDNA 突变。 cfSNV 大大优于主要为从实体瘤组织中识别突变而开发的传统方法。即使采用中等覆盖(例如,≥200×)测序,cfSNV 也可以准确检测 cfDNA 中的突变,这使得 cfDNA 的全外显子组测序 (WES) 成为各种临床应用的可行选择。
  • 在这里,我们展示了一个用户友好的 cfSNV 包,它具有快速计算和方便的用户选项。我们还为其构建了一个 Docker 镜像,旨在使计算背景有限的研究人员和临床医生能够轻松地在高性能计算平台和本地计算机上进行分析。
  • 来自标准预处理 WES 数据集(~250× 和~7000 万碱基对目标大小)的突变调用可以在具有八个虚拟 CPU 和 32 GB 随机存取存储器的服务器上在 3 小时内执行。

胶质母细胞瘤中存在CAFs

Single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomics reveal cancer-associated fibroblasts in glioblastoma with protumoral effects. J Clin Invest

  • 鉴于缺乏脑成纤维细胞,推测胶质母细胞瘤中不存在癌症相关成纤维细胞 (CAF)。胶质母细胞瘤标本的连续胰蛋白酶消化产生具有 CAF 形态和单细胞转录组学特征的细胞,基于它们缺乏拷贝数变异 (CNV) 和升高的个体细胞 CAF 概率评分,这些评分源自 9 个 CAF 标记物的表达和 5 个非标记物的缺失CAF 基质细胞与 CAF 共享特征。
  • 在 12 名胶质母细胞瘤患者的单细胞 RNA-Seq 中鉴定出没有 CNV 且具有高 CAF 概率评分的细胞。伪时间重建表明,未成熟的 CAF 进化为亚型,成熟的 CAF 表达肌动蛋白 alpha 2,平滑肌 (ACTA2)。
  • 来自 16 名胶质母细胞瘤患者的空间转录组学证实 CAF 与间充质胶质母细胞瘤干细胞 (GSC)、内皮细胞和 M2 巨噬细胞接近。 CAF 被 GSC 趋化吸引,并且 CAF 丰富了 GSC。我们通过将受体的表达映射到它们的同源配体、确定 PDGF 和 TGF-β 作为 GSC 对 CAF 的影响的介质以及骨桥蛋白和 HGF 作为 CAF 诱导的 GSC 富集的介质来创建推断串扰的资源。 CAF 通过产生结合巨噬细胞 TLR4 的额外结构域 A (EDA) 纤连蛋白变体诱导 M2 巨噬细胞极化。用 CAF 补充 GSC 衍生的异种移植物可增强体内肿瘤生长。
  • 这些发现是最早识别胶质母细胞瘤 CAF 及其 GSC 相互作用的发现之一,使它们成为一个有趣的目标。

高通量位点特异性 N-糖蛋白组学

High-throughput site-specific N-glycoproteomics reveals glyco-signatures for liver disease diagnosis. Natl Sci Rev

  • 糖蛋白组已成为筛选生物标志物的重要目标,因为改变的糖基化是癌细胞的标志。在这项工作中,我们通过开发用于完整 N-糖肽多重分析的化学标记辅助互补解离方法,将串联质量标签标记纳入定量糖蛋白组学
  • 受益于两种不同的质谱解离方法的互补性,用于鉴定和多重标记用于定量完整的 N-糖肽,我们对人血清免疫球蛋白 G (IgG) 进行了最全面的位点特异性和亚类特异性 N-糖基化分析。
  • 通过分析 90 名不同严重程度的肝病患者和健康对照者的血清,我们发现 IgG1-H3N5F1 和 IgG4-H4N3 的组合可用于区分肝病的不同阶段。
  • 最后,我们使用靶向平行反应监测在包括 45 个血清样本的不同样本队列中成功验证了肝脏疾病中糖基化的表达变化。

细菌基因组中的噬菌体卫星

Identification and characterization of thousands of bacteriophage satellites across bacteria. Nucleic Acids Res

  • 噬菌体-细菌相互作用受噬菌体卫星的影响,噬菌体卫星是利用噬菌体在细菌之间转移的元素。卫星可以编码防御系统、抗生素抗性基因和毒力因子,但它们的数量和多样性是未知的。
  • 我们开发了 SatelliteFinder 来识别细菌基因组中的卫星,检测四个描述最好的家族:P4 样、噬菌体诱导染色体岛 (PICI)、衣壳形成 PICI 和 PICI 样元件 (PLE)。我们将描述元素的数量大大增加到 ~5000,发现细菌基因组具有多达三个不同的卫星家族。大多数卫星是在变形菌门和厚壁菌门中发现的,但有些卫星是在新的分类群中发现的,例如放线菌门。
  • 我们描述了大小和组成可变的卫星基因库及其非常保守的基因组组织。 PICI 和 cfPICI 中核心基因的系统发育表明它们的劫持模块是独立进化的。其他卫星家族之间几乎没有其他同源核心基因,与噬菌体同源的就更少了。
  • 因此,噬菌体卫星是古老的、多样的,并且可能独立进化了多次。鉴于仍然缺乏已知卫星的噬菌体感染的许多细菌,以及最近关于新家族的提议,我们推测我们正处于发现大量和类型卫星的开端。

gkad123fig1

从long-read中识别结构变异的免对齐算法Linear

Linear: a framework to enable existing software to resolve structural variants in long reads with flexible and efficient alignment-free statistical models. Brief Bioinform

  • 比对是许多long-read流程的基石,在解决结构变异 (SV) 方面起着至关重要的作用。然而,长读长中嵌入的 SV 的强制对齐、集成新 SV 模型的不灵活性和计算效率低下仍然是问题。
  • 在这里,我们研究了使用无对齐算法解决长读 SV 的可行性。我们问:(1)是否有可能用无对齐方法解决长读 SV? (2) 与现有方法相比,它是否具有优势?
  • 为此,我们实现了名为 Linear 的框架,它可以灵活地集成免对齐算法,例如用于长读 SV 检测的生成模型。此外,Linear 还解决了免对齐方法与现有软件的兼容性问题。它将长读作为输入,并输出现有软件可以直接处理的标准化结果
  • 我们在这项工作中进行了大规模评估,结果表明 Linear 的灵敏度和灵活性优于基于对齐的流程。此外,计算效率要快几个数量级。

sciPENN集成scRNA-Seq和蛋白组学

A multi-use deep learning method for CITE-seq and single-cell RNA-seq data integration with cell surface protein prediction and imputation. Nat Mach Intell. full html

  • CITE-seq 是一种单细胞多组学技术,可同时测量单细胞中的 RNA 和蛋白质表达,已广泛应用于生物医学研究,尤其是免疫相关疾病和其他疾病,如流感和 COVID-19。尽管 CITE-seq 数量激增,但生成此类数据的成本仍然很高。尽管数据集成可以增加信息量,但这也带来了计算方面的挑战。
  • 首先,组合多个数据集容易产生需要解决的批次效应。其次,很难合并多个 CITE-seq 数据集,因为不同数据集中的蛋白质组可能只是部分重叠。整合多个 CITE-seq 和单细胞 RNA-seq (scRNA-seq) 数据集很重要,因为这允许利用尽可能多的数据来揭示细胞群的异质性。
  • 为了克服这些挑战,我们提出了 sciPENN,这是一种多用途深度学习方法,支持 CITE-seq 和 scRNA-seq 数据集成、scRNA-seq 的蛋白质表达预测、CITE-seq 的蛋白质表达插补、预测的量化和插补不确定性,以及从 CITE-seq 到 scRNA-seq 的细胞类型标签转移。
  • 跨越多个数据集的综合评估表明 sciPENN 优于其他当前最先进的方法。

msedge_o9A0tkvMXU

CustOmics:一种基于深度学习的多功能多组学整合策略

CustOmics: A versatile deep-learning based strategy for multi-omics integration. PLoS Comput Biol. full html

法国巴黎萨克莱大学数学和信息学实验室 (MICS)。经典研究思路。

  • 具有多种组学数据的患者队列的可用性为探索疾病的潜在生物学过程和开发预测模型开辟了新的视角。在以捕获多个基因及其功能之间相互关系的方式整合高维和异构数据方面,它还带来了计算生物学的新挑战。深度学习方法为整合多组学数据提供了有前途的前景。
  • 在本文中,我们回顾了现有的基于自动编码器的集成策略,并提出了一种新的可定制策略,其原理依赖于两阶段方法。在第一阶段,我们在第二阶段学习跨模态交互之前独立地调整训练以适应每个数据源。通过考虑每个来源的奇异性,我们表明这种方法比其他策略更有效地利用所有来源。此外,通过调整我们的架构以适应 Shapley Additive 解释的计算,我们的模型可以在多源设置中提供可解释的结果。
  • 使用来自不同 TCGA 队列的多个组学来源,我们证明了所提出的癌症方法在几个任务的测试用例上的性能,例如肿瘤类型和乳腺癌亚型的分类,以及生存结果预测。我们通过实验展示了我们的架构在七个不同大小的不同数据集上的出色性能,并提供了对所获得结果的一些解释。
  • 我们的代码可在 (https://github.com/HakimBenkirane/CustOmics) 上找到。

基于物理学的组织模拟器模拟多细胞系统:肝再生和肝细胞癌复发的研究

Physics-based tissue simulator to model multicellular systems: A study of liver regeneration and hepatocellular carcinoma recurrence. PLoS Comput Biol

听上去很唬人。了解一波 (ฅ´ω`ฅ)

  • 我们提出了一个基于多代理的模型,该模型捕获不同类型细胞与其微环境之间的相互作用,并能够分析组织再生和肿瘤发展过程中出现的全局行为。
  • 使用这个模型,我们能够重现正常健康细胞和癌细胞的时间动态,以及它们三维空间分布的演变。通过根据个体患者的特征调整系统,我们的模型再现了组织再生和肿瘤生长的各种空间模式,类似于临床成像或活检中发现的那些。
  • 为了校准和验证我们的模型,我们研究了不同程度的肝切除术后肝再生过程。在临床背景下,我们的模型能够预测 70% 部分肝切除术后肝细胞癌的复发
  • 我们的模拟结果与实验和临床观察结果一致。通过将模型参数拟合到特定的患者因素,它很可能成为治疗方案中假设检验的有用平台。

image-20230308092548597

使用新的表型机器学习方法预测离子通道变异的功能效应

Predicting functional effects of ion channel variants using new phenotypic machine learning methods. PloS Comput Biol

德国图宾根图宾根大学赫尔蒂临床脑研究所神经病学和癫痫学系的工作,确实也比较像临床人的研究。经典的研究框架,可参考借鉴下。了解一下multi-kernel是啥意思。SCION项目

  • 编码离子通道的基因中的错义变异与一系列严重疾病有关。变异对生物物理功能的影响与临床特征相关,可归类为功能获得或丧失。这些信息有助于及时诊断,促进精准治疗,并指导预后。功能表征是转化医学的瓶颈。机器学习模型可能能够通过预测不同的功能效应来快速生成支持证据。
  • 在这里,我们描述了一个多任务多内核学习框架,能够协调功能结果和结构信息与临床表型。这种新颖的方法将人类表型本体扩展到基于内核的监督机器学习。
  • 我们的功能增益或功能损失分类器实现了高性能(平均精度 0.853 SD 0.016,平均 AU-ROC 0.912 SD 0.025),优于传统基线和最先进的方法。性能在不同的表型相似性度量中都很稳健,并且在很大程度上对表型噪声或稀疏性不敏感。
  • 局部多核学习通过突出显示具有隐式基因型-表型相关性或下游分析的潜在任务相似性的通道,提供了生物学洞察力和可解释性。

具有模板化乳化的无微流体单细胞基因组学

Microfluidics-free single-cell genomics with templated emulsification. Nat Biotechnol

美国加州大学伯克利分校生物工程系的团队。前景较好的scRNA-Seq新技术

  • 当前的单细胞 RNA 测序方法存在局限性,这些局限性源于样品处理所需的微流体装置或流体处理步骤
  • 我们开发了一种不需要专门的微流体设备、专业知识或硬件的方法。我们的方法基于粒子模板化乳化,它允许单细胞封装和 cDNA 的条形码在均匀的液滴乳液中,只有一个涡流器。粒子模板化即时分配测序 (PIP-seq) 适用于多种乳化形式,包括微孔板和大容量锥形管,可在数分钟内处理数千个样品或数百万个细胞
  • 我们证明 PIP-seq 在小鼠-人类混合研究中产生高纯度的转录组,与多组学测量兼容,并且与商业微流体平台相比可以准确地表征人类乳腺组织中的细胞类型。
  • 使用 PIP-seq 对混合表型急性白血病进行单细胞转录分析揭示了标准免疫表型分析隐藏的化疗耐药细胞亚群中异质性的出现。
  • PIP-seq 是一种简单、灵活且可扩展的下一代工作流程,可将单细胞测序扩展到新应用。

将单细胞从scRNA-Seq映射至空间表达谱的方法CytoSPACE

High-resolution alignment of single-cell and spatial transcriptomes with CytoSPACE. Nat Biotechnol. full html

  • 最近的研究强调了单细胞空间生物学的重要性,但可用的空间转录组学检测方法的基因恢复有限或空间分辨率低。
  • 在这里,我们介绍了 CytoSPACE,这是一种将单个细胞从单细胞 RNA 测序图谱映射到空间表达谱的优化方法
  • 在不同的平台和组织类型中,我们表明 CytoSPACE 在噪声容限和准确性方面优于以前的方法,从而能够以单细胞分辨率进行组织制图。

msedge_OLCHY80g8N

多组学揭示破坏性新生变异与蛛网膜囊肿的相关性

Multiomic analyses implicate a neurodevelopmental program in the pathogenesis of cerebral arachnoid cysts. Nat Med

罕见数据和多模态数据

  • 脑蛛网膜囊肿 (AC) 是最常见且知之甚少的发育性脑损伤类型之一。为了阐明 AC 的发病机制,我们对 617 个患者-父母(三重体)外显子组、152,898 个人脑和小鼠脑膜单细胞 RNA 测序转录组和患者医疗记录的自然语言处理数据进行了综合分析
  • 我们发现,与健康个体相比,AC 患者的破坏性新生变异 (DNV) 高度丰富 (P = 1.57 × 10-33)。七个基因在外显子组范围内具有显着的 DNV 负担。 AC 相关基因因染色质修饰符而富集,并汇聚在对神经和脑膜发育至关重要的妊娠中期转录网络中。
  • 患者表型的无监督聚类确定了四种 AC 亚型,临床严重程度与破坏性 DNV 的存在相关。这些数据提供了对大脑和脑膜发育协调调节的见解,并暗示了 AC 发病机制中由于 DNV 导致的表观基因组失调。
  • 我们的结果初步表明,在适当的临床背景下,AC 可被视为神经发育病理学的影像学先兆,需要进行基因检测和神经行为随访。这些数据突出了系统级多组学方法在阐明散发性结构性脑病方面的实用性。

基因和突变特征关联算法GENESIGNET

Influence network model uncovers relations between biological processes and mutational signatures. Genome Med

这对基因共表达网络有何启示?

  • 背景:最近人们越来越认识到可以通过突变特征的视角来研究诱变过程,突变特征代表了归因于单个诱变剂的特征突变模式。然而,诱变剂与观察到的突变模式之间的因果关系以及诱变过程和分子途径之间的其他类型的相互作用尚未完全了解,从而限制了突变特征的效用。
  • 方法:为了深入了解这些关系,我们开发了一种名为 GENESIGNET 的基于网络的方法,该方法在基因和突变特征之间构建了一个影响网络。该方法利用其他统计技术之间的稀疏偏相关来揭示网络节点活动之间的主导影响关系。
  • 结果:将 GENESIGNET 应用于癌症数据集,我们发现了突变特征与几种细胞过程之间的重要关系,这些关系可以阐明癌症相关过程。我们的结果与之前的发现一致,例如同源重组缺陷对乳腺癌聚集 APOBEC 突变的影响。 GENESIGNET 确定的网络还表明 APOBEC 超突变与调节性 T 细胞 (Treg) 激活之间存在相互作用,以及 APOBEC 突变与 DNA 构象变化之间的关系。 GENESIGNET 还揭示了未知病因的 SBS8 特征与核苷酸切除修复 (NER) 通路之间的可能联系。
  • 结论:GENESIGNET 提供了一种新的强大方法来揭示突变特征与基因表达之间的关系。 GENESIGNET 方法是在 python 中实现的,可安装包、源代码和本研究中使用和生成的数据集可在 Github 站点 https://github.com/ncbi/GeneSigNet 上获得。

生物数据的FAIR原则

FAIR data station for lightweight metadata management and validation of omics studies. Gigascience

了解一下FAIR指导原则

  • 背景:生命科学是最大的科学数据供应商之一。重用和连接这些数据可以发现隐藏的见解并产生新概念。当这些数据集与足够数量的机器可操作元数据相互关联时,这些数据集的有效重用将得到大力促进。虽然 FAIR(可查找、可访问、可互操作、可重用)指导原则已被所有利益相关者接受,但在实践中,只有有限数量的易于采用的实现可以满足数据生产者的需求。
  • 结果:我们开发了 FAIR 数据站,这是一个用 Java 编写的轻量级应用程序,旨在支持研究人员根据 FAIR 原则管理研究元数据。它实现了 ISA 元数据框架,并使用最少的信息元数据标准来捕获实验元数据。 FAIR 数据站由 3 个模块组成。基于用户选择的最小信息模型,“表单生成模块”创建一个元数据模板 Excel 工作簿,其中包含机器可操作属性名称的标题行。 Excel 工作簿随后被数据制作者用作样本元数据注册的熟悉环境。在此过程中的任何时候,都可以使用“验证模块”检查记录值的格式。最后,“资源模块”可用于将记录在 Excel 工作簿中的元数据集转换为 RDF 格式,启用(跨项目)(元)数据搜索,并在欧洲核苷酸档案中发布序列数据-兼容的 XML 元数据文件。
  • 结论:将 FAIR 变为现实需要易于采用的数据 FAIRification 工作流的可用性,这些工作流也可直接用于数据生产者。因此,FAIR 数据站除了提供正确 FAIRify(组学)数据的方法外,还提供了构建类似项目的可搜索元数据数据库的方法,并可以协助 ENA 提交序列数据的元数据。 FAIR 数据站可在 https://fairbydesign.nl 获取。

难治性转移性肿瘤的分子特征

Integrative pan-cancer genomic and transcriptomic analyses of refractory metastatic cancer – PubMed. Cancer Discov. full pdf & data source.

法国-维勒瑞夫-古斯塔夫鲁西癌症中心。数据能公开获取吗?

  • 治疗后转移性复发(metastatic relapse after treatment)是导致癌症死亡的主要原因,并且大多数患者接受的治疗都缺乏已知的耐药机制。
  • 为了弥合这一差距,我们分析了通过全外显子组和转录组测序分析的 1,031 个难治性转移性肿瘤的泛癌队列 (META-PRISM)。
  • 与原发性未治疗肿瘤相比,META-PRISM 肿瘤,尤其是前列腺、膀胱和胰腺类型,显示出最多的基因组转化。仅在肺癌和结肠癌中发现了标准护理耐药生物标志物——占 META-PRISM 肿瘤的 9.6%,这表明获得临床验证的耐药机制太少。
  • 相比之下,我们验证了与未接受治疗的患者相比,接受治疗的患者的多种研究和假设耐药机制的丰富性,从而证实了它们在治疗耐药中的推定作用。此外,我们证明分子标记物可以改善六个月的生存预测,特别是对于晚期乳腺癌患者。
  • 我们的分析确立了META-PRISM队列在研究耐药机制和进行癌症预测分析方面的效用。

新辅助免疫治疗的TME改变

Tumor microenvironment remodeling after neoadjuvant immunotherapy in non-small cell lung cancer revealed by single-cell RNA sequencing – PubMed. Genome Med

  • 背景:免疫疗法彻底改变了癌症治疗,但大多数患者对免疫疗法难以治疗或获得耐药性,其潜在机制仍有待探索。
  • 方法:我们对来自 3 名治疗前和 12 名接受新辅助 PD-1 阻断联合化疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的约 92,000 个单细胞的转录组进行了表征。 12 个治疗后样本根据病理反应分为两组:主要病理反应(MPR;n = 4)和非 MPR(NMPR;n = 8)。
  • 不同的治疗诱导的癌细胞转录组与临床反应相关。来自 MPR 患者的癌细胞通过主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 表现出活化抗原呈递的特征。此外,FCRL4+FCRL5+ 记忆 B 细胞和 CD16+CX3CR1+ 单核细胞的转录特征在 MPR 患者中丰富,是免疫治疗反应的预测因子。来自 NMPR 患者的癌细胞表现出雌激素代谢酶的过度表达和升高的血清雌二醇。
  • 在所有患者中,治疗促进了细胞毒性 T 细胞和 CD16+ NK 细胞的扩增和激活、免疫抑制性 Treg 的减少以及记忆 CD8+T 细胞激活成为效应表型。组织驻留巨噬细胞在治疗后得到扩增,肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 被重塑为中性而非抗肿瘤表型。
  • 我们揭示了免疫治疗期间中性粒细胞的异质性,并确定了 MPR 患者中老年 CCL3+ 中性粒细胞亚群减少。预计老化的 CCL3+ 中性粒细胞会通过正反馈回路与 SPP1+ TAM 相互作用,从而导致治疗反应不佳。
  • 结论:新辅助 PD-1 阻断联合化疗导致与治疗反应相关的不同 NSCLC 肿瘤微环境转录组。尽管受到接受联合治疗的患者样本量小的限制,这项研究提供了新的生物标志物来预测治疗反应,并提出了克服免疫治疗耐药性的潜在策略。

早发性结直肠癌的遗传易感性

Identification of specific susceptibility loci for the early-onset colorectal cancer – PubMed. Genome Med

GWAS研究

  • 背景:早发性结直肠癌(EOCRC;患者 < 50 岁)的发病率一直在迅速上升,而 EOCRC 的遗传易感性仍未得到完全研究。在这里,我们旨在系统地识别 EOCRC 的特定易感遗传变异。
  • 方法:对 17,789 例 CRC 病例(包括 1490 例 EOCRC 病例)和 19,951 例健康对照者进行了两次平行 GWAS多基因风险评分 (PRS) 模型是通过使用 UK Biobank 队列基于已识别的 EOCRC 特定易感性变异构建的。我们还解释了优先风险变异的潜在生物学机制。
  • 结果:我们确定了 49 个独立的易感位点,这些位点与 EOCRC 的易感性和 CRC 的诊断年龄显着相关(均 P < 5.0×10-4),复制了之前的 3 个 CRC GWAS 位点。有 88 个指定的易感基因参与染色质组装和 DNA 复制途径,主要与癌前息肉有关。此外,我们通过开发 PRS 模型评估了已识别变体的遗传效应。与低遗传风险组中的个体相比,高遗传风险组中的个体具有更高的 EOCRC 风险,并且这些结果在 UKB 队列中得到复制,风险为 1.63 倍(95% CI:1.32-2.02,P = 7.67×10-6).与源自先前 GWAS 识别位点的 PRS 模型相比,添加已识别的 EOCRC 风险位点显着提高了 PRS 模型的预测准确性。从机制上讲,我们还阐明了 rs12794623 可能通过等位基因特异性调节 POLA2 的表达而促进 CRC 癌变的早期阶段。
  • 结论:这些发现将拓宽对 EOCRC 病因学的理解,并可能有助于早期筛查和个体化预防。

跨平台和物种的单细胞多模分析

Confident multimodal analysis of single cells across platforms and species | Nature Methods

仔细地了解一下该算法的设计!

  • 当每个实验通常只测量有限范围的特征时,很难对齐来自不同来源的单细胞蛋白质组学数据,尤其是当这些特征很少在不同实验之间重叠时。许多数据集成工具专为高参数单细胞测量而设计,这一特性使其不适合解决此问题。
  • 因此,我们开发了部分重叠匹配 (MARIO),这是一种细胞匹配算法,可以解释来自不同来源的数据中的共享和不同特征。 MARIO 基于一种新颖的单向匹配算法2,包括质量控制步骤,以避免次优和生物学无关的匹配。 MARIO 支持对单细胞蛋白质数据进行综合、跨模态和跨物种(例如非人类灵长类动物到人类)分析,从而揭示新的生物学特征并生成可检验的假设。
  • MARIO 利用不同数据集的共享和不同特征来优化全局目标。我们的算法使用线性分配匹配而不是最近邻方法来查找局部相似性。我们还开发了匹配性测试和联合正则化过滤步骤,以防止无法解释的过度整合。
  • 匹配性测试揭示了连接数据集的基础信息的强度,而联合正则化过滤步骤即使在没有先验知识的情况下也能消除次优的细胞配对。 MARIO 在多个单细胞蛋白质组学平台上的基准测试——通过飞行时间进行细胞计数 (CyTOF)、通过测序对转录组和表位进行细胞索引 (CITE-seq) 以及通过索引联合检测 (CODEX)——揭示了一致的首创性现有方法的类性能。

41592_2022_1713_Fig1_HTML.webp

染色质网络层次结构的细胞状态特异性

Characterization of network hierarchy reflects cell state specificity in genome organization. Genome Res

  • 动态染色质结构在包括癌症和细胞发育在内的关键过程中充当转录程序的调节器,但仍有待建立表征染色质结构进化的统一框架。
  • 在这里,我们对 Hi-C 数据集进行了图推理并推导出染色质接触网络。通过图表统计,我们发现与相应的正常对照相比,结直肠癌 (CRC) 和 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 染色质的信息传递效率显着降低
  • 使用庞加莱圆盘中的网络嵌入,发现与正常对照相比,来自 CRC 和 T-ALL 患者的染色质层次深度明显更浅。在早期胚胎发育过程中观察到染色质结构变化的相反趋势。
  • 我们在染色质接触网络中发现了层次顺序的组织特异性守恒。我们的研究结果揭示了染色质组织的自上而下的层次结构,这在癌症中显着减弱。

组织特异性密码子偏好

Using protein-per-mRNA differences among human tissues in codon optimization – PubMed. Genome Biol

富集或耗尽 enriched or depleted。挺特别的发现。

  • 背景:编码序列的密码子使用和核苷酸组成对蛋白质表达有深远的影响。然而,虽然人们认识到不同组织在其转录组中具有不同的 tRNA 图谱和密码子使用,但组织特异性密码子最优性对蛋白质合成的影响仍然难以捉摸
  • 结果:我们利用来自 GTEx 项目和人类蛋白质图谱的现有最先进的转录组学和蛋白质组学数据集来计算 36 种人体组织的蛋白质与 mRNA 的比率。使用它作为翻译效率的代表,我们建立了一个机器学习模型来识别特定组织中富集或耗尽的密码子。我们检测到两组具有相反密码子偏好模式的组织。
  • 然后,我们使用这些已识别的模式来开发 CUSTOM,这是一种密码子优化算法,它建议同义密码子设计,以便以组织特异性方式优化蛋白质生产。在人类细胞系模型中,我们提供的证据表明,密码子优化应考虑表达靶蛋白的组织翻译机制的特殊性,并且我们的方法可以设计具有组织优化表达谱的基因。
  • 结论:我们提供了密码子偏好存在于组织特异性蛋白质合成中的概念验证证据,并展示了其在合成基因设计中的应用。我们表明,CUSTOM 可以在生物学和生物技术应用中发挥作用,例如组织靶向疗法和疫苗的设计。

13059_2023_2868_Fig1_HTML.webp

基因突变引入方法DIMPLE

DIMPLE: deep insertion, deletion, and missense mutation libraries for exploring protein variation in evolution, disease, and biology. Genome Biol

  • 插入和缺失 (indels) 促进进化并导致疾病。由于技术挑战,插入缺失被排除在大多数突变扫描之外,限制了我们对它们在疾病、生物学和进化方面的理解。
  • 我们开发了一种低成本和偏差方法 DIMPLE,用于系统地生成基因中的缺失、插入和错义突变,我们在一系列目标(包括 Kir2.1)上对其进行了测试。
  • 我们使用 DIMPLE 研究插入缺失如何影响钾通道结构、疾病和进化。我们发现删除总体上最具破坏性,beta 表对插入缺失最敏感,灵活的循环对删除敏感但容忍插入。
  • The source code used in this publication is available in the github repository https://github.com/odcambc/DIMPLE/ under the MIT license

东非人QTL分析

The genetic and evolutionary basis of gene expression variation in East Africans – PubMed. Genome Biol

  • 背景:绘制与分子表型相关的数量性状基因座 (QTL) 是识别人类特征和疾病背后的基因和分子机制的有力方法,尽管大多数研究都集中在欧洲血统的个体上。虽然在研究更多样化的人群方面取得了重要进展,但许多群体仍未得到研究,特别是在非洲的土著人口中。
  • 为了更好地了解东非人基因调控的遗传学,我们对来自埃塞俄比亚和坦桑尼亚的 162 名不同非洲人的全血进行了表达和剪接 QTL 作图。我们评估了这些 QTL 在主要是欧洲血统的队列中的复制,并确定了在人群中选择的候选基因。
  • 我们发现非洲和非非洲人群的基因调控结构是广泛共享的,尽管不同人群的个体位点存在相当大的差异。将我们的分析与同等规模的欧洲美国人队列进行比较,我们发现非洲人的 QTL 作图提高了表达 QTL 的检测和因果变异的精细作图。将我们的 QTL 扫描与自然选择的特征相结合,我们发现了几个与免疫和新陈代谢相关的基因,这些基因在非洲人和非非洲人之间存在高度差异,以及一个与色素沉着相关的基因
  • 结论:将 QTL 作图研究扩展到欧洲血统之外,特别是不同的土著人群,对于全面了解人类特征的遗传结构至关重要,并且可以揭示人类特征和疾病背后的新功能变异。

用于稳健比率基因表达响应的非相干合并网络

Incoherent merger network for robust ratiometric gene expression response. Nucleic Acids Res

这种研究属于什么范畴,计算生物学?

  • 比率响应(ratiometric response)给出的输出与两个输入的幅度之间的比率成正比。比率计算(Ratio computation)已在自然界中被观察到,并且在智能益生菌和类器官的开发中也需要。
  • 在这里,我们通过不连贯的合并网络在大肠杆菌中实现比率基因表达反应。在这个网络中,一个输入分子激活输出蛋白的表达,而另一个分子激活一种中间蛋白,从而增强输出的降解。当降解速率为一阶且快于稀释时,输出对输入分子水平之间的比率在很宽的范围内线性响应,R2 接近 1。可以通过改变输出的转换速率来定量调整响应灵敏度。此外,比率响应对影响基因表达的细胞成分中的全局扰动是稳健的,因为这种扰动通过不相干的前馈回路影响输出。
  • 这项工作展示了一种新的分子信号处理机制,用于对细胞内环境具有鲁棒性的多重感知和响应电路。

综述类

肿瘤代谢

What is cancer metabolism? . Cell

作者Lydia W S Finley是肿瘤代谢领域的大牛。

  • 营养物质的摄取和代谢支持从生物能量学到生物质生产和细胞命运调节的基本细胞过程。虽然许多细胞代谢研究都集中在癌细胞上,但在癌细胞中阐明的代谢原理适用于范围广泛的哺乳动物细胞
  • 这篇综述的目的是讨论癌症代谢领域如何提供一个框架来揭示细胞代谢的原理和剖析允许细胞满足其特定需求的代谢网络。了解特定背景下的代谢偏好和负债将开启靶向癌细胞以改善患者护理的新方法。

靶向TP53的研究进展

Targeting p53 pathways: mechanisms, structures, and advances in therapy – PubMed. Signal Tranduct Target Ther

  • TP53 肿瘤抑制基因是人类癌症中最常改变的基因,一直是肿瘤学研究的主要焦点。 p53蛋白是一种转录因子,可以激活多个靶基因的表达,在调节细胞周期、细胞凋亡和基因组稳定性方面发挥着关键作用,被广泛认为是“基因组的卫士”。
  • 越来越多的证据表明,p53 还调节细胞代谢、铁死亡、肿瘤微环境、自噬等,所有这些都有助于抑制肿瘤。 TP53 中的突变不仅会损害其肿瘤抑制功能,还会赋予 p53 突变体致癌特性。由于 p53 在大多数恶性肿瘤中发生突变和失活,因此它一直是开发新抗癌药物的一个非常有吸引力的靶点。然而,直到最近,p53 仍被认为是一个“不可药性”的靶点,而且 p53 靶向治疗进展甚微。
  • 在这里,我们系统回顾了 p53 信号通路的不同分子机制以及 TP53 突变如何影响肿瘤进展。我们还讨论了 p53 蛋白的关键结构特征及其因致癌突变而失活。此外,我们回顾了在 p53 靶向治疗方面所做的努力,并讨论了临床开发中遇到的挑战。

PPI预测的机器学习进展

Machine learning on protein-protein interaction prediction: models, challenges and trends – PubMed. Brief Bioinform

  • 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI) 执行所有生物体的细胞过程。用于 PPI 检测的实验方法存在高成本和误报率的问题,因此非常需要有效的计算方法来促进 PPI 检测。近年来,受益于先进的高通量技术产生的海量蛋白质数据,机器学习模型在PPI预测领域得到了很好的发展。
  • 在本文中,我们对最近提出的基于机器学习的预测方法进行了全面调查。还概述了这些方法中应用的机器学习模型和蛋白质数据表示的详细信息。为了了解 PPI 预测的潜在改进,我们讨论了基于机器学习的方法的发展趋势。
  • 最后,我们强调了 PPI 预测的潜在方向,例如使用计算预测的蛋白质结构来扩展机器学习模型的数据源。这篇评论应该作为该领域进一步改进的伴侣。

运动参与肿瘤预防和预后

The role of exercise in obesity-related cancers: current evidence and biological mechanisms – PubMed. Semin Cancer Biol

  • 癌症在几乎所有国家中都位居五大死因之列,对个人和公共卫生、医疗保健系统和整个社会都有重要影响。肥胖会增加多种癌症的发病率,但越来越多的证据表明,体育锻炼可能会降低患多种肥胖相关癌症的风险,在某些情况下,还可以改善癌症的预后和死亡率
  • 这篇综述总结了最近关于体育活动对肥胖相关癌症预防和生存影响的证据。对于一些癌症,包括乳腺癌、结肠直肠癌和子宫内膜癌,有强有力的证据表明运动具有预防作用,但对于许多其他癌症,包括胆囊癌和肾癌,以及多发性骨髓瘤,证据不一致或基本上缺乏
  • 尽管已经提出了许多潜在的机制来解释运动的肿瘤保护作用,包括改善胰岛素敏感性、改变性激素可用性、改善免疫功能和炎症、肌因子分泌以及在 AMP 激酶水平调节细胞内信号,每种癌症亚型的确切作用机制仍未明确定义。
  • 总的来说,更深入地了解运动如何帮助抗癌以及可以调整运动参数以优化运动处方是必要的,并且应该成为未来研究的主题。

癌症中的自噬和自噬相关通路

Autophagy and autophagy-related pathways in cancer – PubMed. Nat Rev Mol Cell Biol

  • 维持蛋白质稳态和细胞器完整性和功能对于细胞稳态和细胞活力至关重要。自噬是介导将各种细胞货物运送到溶酶体以进行降解和回收的主要机制。大量研究表明自噬对疾病具有重要的保护作用。然而,在癌症中,自噬在预防早期肿瘤发展与已建立和转移性肿瘤的维持和代谢适应方面的作用看似相反
  • 最近的研究不仅涉及自噬的肿瘤细胞内在功能,还涉及自噬在肿瘤微环境和相关免疫细胞中的作用。此外,已经描述了各种与自噬相关的途径,它们不同于经典的自噬,它们利用部分自噬机制并可能导致恶性疾病。关于自噬和相关过程如何影响癌症发展和进展的越来越多的证据有助于指导人们努力设计基于抑制或促进自噬的抗癌治疗。
  • 在这篇综述中,我们讨论并剖析了自噬和自噬相关过程在肿瘤发展、维持和进展过程中的这些不同功能。我们概述了关于这些过程在肿瘤细胞和肿瘤微环境中的作用的最新发现,并描述了针对癌症自噬过程的治疗进展。

TME中的髓性细胞

Functional states of myeloid cells in cancer – PubMed. Cancer Cell

  • 骨髓细胞由巨噬细胞、树突细胞、单核细胞和粒细胞组成,是肿瘤微环境 (TME) 的主要组成部分,并且在肿瘤进展和转移的调节中起着关键作用。近年来,单细胞组学技术已经鉴定出多个表型不同的亚群。
  • 在这篇综述中,我们讨论了最近的数据和概念,这些数据和概念表明骨髓细胞的生物学主要由数量非常有限的功能状态定义,这些功能状态超越了狭义定义的细胞群。这些功能状态主要围绕激活的经典和病理状态,后一种状态通常定义为骨髓来源的抑制细胞。
  • 我们讨论了这样一个概念,即骨髓细胞的脂质过氧化代表了一种主要机制,该机制控制着它们在 TME 中的病理激活状态。脂质过氧化与介导这些细胞抑制活性的铁死亡有关,因此可以被认为是治疗干预的一个有吸引力的目标。

AI与食管癌

Towards Artificial Intelligence to Multi-omics Characterization of Tumor Heterogeneity in Esophageal Cancer – PubMed. Semin Cancer Biol

  • 食管癌是一种独特而复杂的异质性恶性肿瘤,具有显着的肿瘤异质性:在细胞水平上,肿瘤由肿瘤和间质细胞成分组成;在遗传水平上,它们包含遗传上不同的肿瘤克隆;在表型水平上,不同微环境生态位中的细胞获得不同的表型特征。这种异质性影响食管癌从发病到转移、复发等几乎每一个过程。瘤间和瘤内异质性是食管癌治疗的主要障碍,但也提供了操纵异质性本身作为一种新的治疗策略的潜力。食管癌基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等的高维、多方面表征为剖析肿瘤异质性开辟了新视野。
  • 人工智能,尤其是机器学习和深度学习算法,能够对来自多组学层的数据做出决定性的解释。迄今为止,人工智能已成为一种很有前途的计算工具,用于分析和剖析食管患者特异性多组学数据。这篇综述从多组学的角度全面回顾了肿瘤异质性。
  • 特别是,我们讨论了单细胞测序空间转录组学等新技术,它们彻底改变了我们对食管癌细胞组成的理解,并使我们能够确定新的细胞类型。我们专注于人工智能在整合食管癌多组学数据方面的最新进展。基于人工智能的多组学数据集成计算工具在肿瘤异质性评估中发挥关键作用,这将潜在地推动食管癌精准肿瘤学的发展。

CAFs综述

From gatekeepers to providers: regulation of immune functions by cancer-associated fibroblasts – PubMed

  • 癌症相关成纤维细胞 (CAF) 是实体癌中肿瘤微环境的主要致癌成分。 CAF 是异构的,由显示不同功能的多个子集组成。最近,CAF 已成为免疫逃避的主要推动者。 CAFs 有利于 T 细胞排斥和耗竭,促进髓源性抑制细胞的募集,并诱导巨噬细胞和嗜中性粒细胞的促肿瘤表型转变。随着对 CAF 异质性的日益了解,人们认识到不同的 CAF 亚群可能会产生不同的免疫调节作用,与不同的细胞类型相互作用,甚至可能对恶性肿瘤产生相反的影响
  • 在这篇综述中,我们讨论了目前对 CAF 免疫相互作用的理解、它们对肿瘤进展和治疗反应的影响,以及利用 CAF 免疫相互作用作为癌症治疗潜在靶点的可能性

人工智能的影响

The growing influence of industry in AI research | Science. Science

  • 几十年来,人工智能 (AI) 研究一直在学术界和工业界并存,但天平正在向工业界倾斜,因为深度学习是人工智能的数据和计算驱动子领域,已成为该领域的领先技术。
  • 行业在人工智能方面的成功在新闻中很容易看到,但这些头条新闻预示着一场更大、更系统的转变,因为行业越来越主导现代人工智能研究的三个关键要素:计算能力、大型数据集和高技能研究人员。
  • 这种对输入的主导正在转化为 AI 研究成果:行业在学术出版物、前沿模型和关键基准方面的影响力越来越大。尽管这些行业投资将使消费者受益,但随之而来的研究主导地位应该让世界各地的政策制定者感到担忧,因为这意味着重要人工智能工具的公共利益替代品可能会变得越来越稀缺

流行病学类

结直肠癌筛查

Colorectal cancer statistics, 2023 – PubMed. CA Cancer J Clin

  • 结直肠癌 (CRC) 是美国第二大癌症死亡原因。美国癌症协会每 3 年根据基于人口的癌症登记处的发病率和国家卫生统计中心的死亡率提供 CRC 统计数据的更新。
  • 到 2023 年,将有大约 153,020 人被诊断出患有 CRC,52,550 人将死于该疾病,其中 50 岁以下的人群中有 19,550 例病例和 3750 例死亡。 CRC 发病率的下降从 2000 年代的每年 3%-4% 放缓至 2011-2019 年的每年 1%,部分原因是自 1990 年代中期以来 55 岁以下的人每年增加 1%-2%。因此,55 岁以下人群中的病例比例从 1995 年的 11% 增加到 2019 年的 20%
  • 自 2010 年左右以来,65 岁以下人群的区域期疾病发病率每年增加约 2%-3%,并且远期疾病每年增加 0.5%-3%,扭转了 1995 年至 2005 年向早期诊断的整体转变。例如,2019 年所有新病例中有 60% 为晚期,而 2000 年代中期为 52%,57 % 于 1995 年,在广泛筛查之前。肿瘤也向左侧转移,直肠癌的比例从 1995 年的 27% 增加到 2019 年的 31%。CRC 死亡率从 2011-2020 年总体每年下降 2%,但每年增加 0.5%-3%在 50 岁以下的个体和 65 岁以下的美洲原住民中。
  • 总之,尽管整体持续下降,但 CRC 正在迅速转向更年轻、更晚期和左侧结肠/直肠的诊断。通过揭示自 1950 年以来出生的几代人发病率上升的病因,并增加所有人群(尤其是美洲原住民)获得高质量筛查和治疗的机会,可以加快对抗 CRC 的进展。

---------------
完结,撒花!如果您点一下广告,可以养活苯苯😍😍😍

感谢ZGOCLOUD友情赞助 (ฅ´ω`ฅ) 本博客基于m2w创作。版权声明:除特殊说明,博客文章均为Bensz原创,依据CC BY-SA 4.0许可证进行授权,转载请附上出处链接及本声明。VIP内容严禁转载!由于可能会成为AI模型(如chatGPT)的训练样本,本博客禁止将AI自动生成内容作为文章上传(特别声明时除外)。如有需要,请至学习地图系统学习本博客的教程。加Telegram群可获得更多帮助喔! | 博客订阅:RSS | 广告招租请留言 | 博客VPS | 致谢渺软公益CDN |
暂无评论

发送评论 编辑评论


				
|´・ω・)ノ
ヾ(≧∇≦*)ゝ
(☆ω☆)
(╯‵□′)╯︵┴─┴
 ̄﹃ ̄
(/ω\)
∠( ᐛ 」∠)_
(๑•̀ㅁ•́ฅ)
→_→
୧(๑•̀⌄•́๑)૭
٩(ˊᗜˋ*)و
(ノ°ο°)ノ
(´இ皿இ`)
⌇●﹏●⌇
(ฅ´ω`ฅ)
(╯°A°)╯︵○○○
φ( ̄∇ ̄o)
ヾ(´・ ・`。)ノ"
( ง ᵒ̌皿ᵒ̌)ง⁼³₌₃
(ó﹏ò。)
Σ(っ °Д °;)っ
( ,,´・ω・)ノ"(´っω・`。)
╮(╯▽╰)╭
o(*////▽////*)q
>﹏<
( ๑´•ω•) "(ㆆᴗㆆ)
😂
😀
😅
😊
🙂
🙃
😌
😍
😘
😜
😝
😏
😒
🙄
😳
😡
😔
😫
😱
😭
💩
👻
🙌
🖕
👍
👫
👬
👭
🌚
🌝
🙈
💊
😶
🙏
🍦
🍉
😣
Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
颜文字
Emoji
小恐龙
花!
上一篇
下一篇