前沿快讯 第43期 用于高速视觉任务的全模拟光电芯片等
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前言

本文是前沿快讯的第43期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

通过信号脂质转化来调节溶酶体功能的营养调节

Nutrient-regulated control of lysosome function by signaling lipid conversion. Cell

  • 溶酶体通过介导合成代谢生长信号和大分子的分解代谢周转在细胞中发挥双重拮抗功能。人们对这些两面性活动如何根据细胞营养状态进行调节的了解甚少。
  • 我们在这里表明,溶酶体的形态和功能是由营养调节的信号脂质开关可逆控制的,该开关触发聚集在细胞中心的外周运动mTOR复合物1(mTORC1)信号活性和静态mTORC1非活性降解溶酶体之间的转换
  • 饥饿触发的 4-磷酸磷脂酰肌醇 (PI(4)P) 代谢酶的重新定位会重塑溶酶体表面蛋白质组,以促进溶酶体蛋白水解并抑制 mTORC1 信号传导。与此同时,标记细胞外周运动信号活性溶酶体的溶酶体磷脂酰肌醇 3-磷酸 (PI(3)P) 被擦除。干扰这种 PI(3)P/PI(4)P 脂质开关模块会损害细胞对改变营养供应的适应性反应。
  • 我们的数据揭示了溶酶体磷酸肌醇代谢在重新连接细胞器膜动力学以响应细胞营养状态中的关键功能。

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利什曼原虫遗传交换由 IgM 天然抗体介导

Leishmania genetic exchange is mediated by IgM natural antibodies. Nature

听上去有点神奇

  • 介导利什曼原虫遗传交换的宿主因素尚未明确定义。在这里,我们证明天然 IgM (IgMn) 抗体通过诱导球形寄生虫簇的瞬时形成来介导寄生虫遗传交换,从而促进寄生虫融合和杂交形成。
  • 我们确定来自无利什曼原虫动物的 IgMn 与利什曼原虫寄生虫的表面结合,从而诱导寄生虫转录本和蛋白质表达的显着变化。糖苷酶处理后,利什曼原虫与 IgMn 的结合部分丧失,尽管 IgMn 诱导的寄生虫聚集不需要寄生虫表面磷酸聚糖(包括脂磷酸聚糖)。
  • 值得注意的是,寄生虫团块的瞬时形成对于利什曼原虫体外杂交至关重要。在体内,我们观察到,与对照组相比,提供含有 IgMn 的第二次血粉的白蛉的杂交形成增加了 12 倍。此外,仅在提供 IgMn 的白蛉中观察到交配杂种和亲本系产生重组后代。体外和体内 IgM 诱导的利什曼原虫杂交均产生全基因组杂交,显示出双亲贡献的相同模式。
  • 利什曼原虫通过选择宿主天然抗体来促进昆虫载体交配,建立了寄生虫-宿主-载体相互依赖的新范式,通过促进遗传交换,有助于寄生虫的多样性和适应性。

糖核苷酸清除途径可作为癌细胞的治疗靶点

Disruption of sugar nucleotide clearance is a therapeutic vulnerability of cancer cells. Nature

美国马萨诸塞大学陈医学院分子、细胞和癌症生物学系

这是一个很重要的发现。

  • 识别癌细胞生存所特别需要但在正常细胞中可有可无的代谢步骤仍然是一个挑战。
  • 在这里,我们报告了糖核苷酸生物合成途径中的治疗漏洞,该漏洞可在癌细胞中利用,而对正常细胞的影响有限。
  • 对条件必需代谢酶的系统检查表明,UXS1 是一种高尔基体酶,可将一种糖核苷酸(UDP-葡萄糖醛酸,UDPGA)转化为另一种糖核苷酸(UDP-木糖),仅在紧邻上游表达高水平该酶的细胞中才是必需的。
  • 之所以存在这种条件关系,是因为需要 UXS1 来防止 UGDH 产生的 UDPGA 过度积累。 UXS1不仅清除了UDPGA,还通过对UGDH的负反馈限制了其生产。过量的 UDPGA 会破坏高尔基体的形态和功能,从而阻碍 EGFR 等表面受体运输至质膜,并削弱细胞的信号传导能力。
  • UGDH 表达在包括肺腺癌在内的多种癌症中升高,并且在化疗耐药选择过程中进一步增强。因此,这些癌细胞选择性地依赖 UXS1 进行 UDPGA 解毒,揭示了高水平 UGDH 肿瘤的潜在弱点。

用于高速视觉任务的全模拟光电芯片

All-analog photoelectronic chip for high-speed vision tasks. Nature

清华大学自动化系、清华大学北京国家信息科学技术研究中心

  • 光子计算能够更快、更节能地处理视觉数据。然而,由于复杂的光学非线性、用于下游数字处理的模数转换器 (ADC) 的相当大的功耗以及容易受到噪声和系统错误的影响,可部署系统的实验优势仍然是一个挑战。
  • 在这里,我们提出了一种结合电子和光计算的全模拟芯片(all-analog chip combining electronic and light computing, ACCEL)。它的系统能效为每瓦每秒 74.8 千万亿次运算,计算速度为每秒 4.6 千万亿次运算(99% 以上由光学实现),比目前最先进的计算处理器高出三又一个数量级以上。将衍射光学计算用作特征提取的光学编码器后,光生光电流直接在集成模拟计算芯片中进行进一步计算,无需模数转换器,从而实现72 ns的低计算延迟对于每一帧。
  • 通过光电计算和自适应训练的联合优化,ACCEL在Fashion-MNIST、3类ImageNet分类和延时视频识别任务中分别实现了85.5%、82.0%和92.6%的竞争性分类准确率,同时展示了优越的系统性能弱光条件下的鲁棒性(每帧 0.14 fJ μm−2)。
  • ACCEL 可用于广泛的应用,例如可穿戴设备、自动驾驶和工业检查。

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由电压和 cAMP 门控的精子特异性溶质载体的结构

Structures of a sperm-specific solute carrier gated by voltage and cAMP. Nature

  • 新鉴定的精子特异性 Na+/H+ 交换剂以其独特的三重结构域组成而脱颖而出。它将经典的溶质载体单元与离子通道中常见的调节域(即电压传感域和环核苷酸结合域)结合在一起,这使其成为机械嵌合体和严格由膜电压激活的次级活性转运蛋白。
  • 我们的海胆 SpSLC9C1 在不存在和存在配体的情况下的结构揭示了整体结构域排列和新的结构耦合元件。它们使我们能够提出一个门控模型,其中电压传感器的运动通过新表征的耦合螺旋传输的长距离变构效应间接导致交换单元从锁定状态释放
  • 我们进一步提出,其配体环 AMP 的调节是通过破坏胞质二聚体界面来实现的,这降低了电压传感域中 S4 运动的能垒。
  • 由于 SLC9C1 成员已被证明对男性生育能力至关重要,包括哺乳动物,因此我们的结构代表了开发新型按需避孕药具的潜在新平台。

电压门控Na+/H+交换器的结构和机电耦合

Structure and electromechanical coupling of a voltage-gated Na+/H+ exchanger | Nature. Nature. full html

  • 电压传感域控制电压门控离子通道的激活,但有一些例外。其中一个例外是精子特异性 Na+/H+ 交换器 SLC9C1,它是唯一已知受电压感应域调节的转运蛋白。精子鞭毛超极化后,SLC9C1 变得活跃,导致 pH 碱化和 CatSper Ca2+ 通道激活,从而驱动趋化性。 SLC9C1 的激活进一步受到 cAMP 的调节,cAMP 由可溶性腺苷酸环化酶 (sAC) 产生。因此,SLC9C1 是后生动物中 pH-sAC-cAMP 信号通路的重要组成部分,是精子活力和受精所必需的。尽管 SLC9C1 电压激活很重要,但其分子基础尚不清楚。
  • 在这里,我们报告了洗涤剂和纳米圆盘中海胆 SLC9C1 的冷冻电子显微镜 (cryo-EM) 结构。我们发现电压传感域的位置不寻常,夹在 SLC9C1 同二聚体的每一侧。 S4 片段非常长,长度为 90 Å,将电压传感结构域连接到细胞质环核苷酸结合结构域。 S4 段处于 up 配置 – SLC9C1 的非活动状态。一致地,尽管 Na+ 可通过带负电荷的空腔与 SLC9C1 的离子传输结构域结合,但与 S4 连接的细胞内螺旋限制了它们的运动。基于 cAMP 存在下 SLC9C1 冷冻电镜结构的差异,我们提出,在超极化时,S4 片段向下移动,消除了这种收缩并实现 Na+/H+ 交换。

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尽管产生不良后果,多巴胺能系统仍会寻求奖励

Dopaminergic systems create reward seeking despite adverse consequences. Nature

  • 资源寻求行为通常受到生理需求和危险威胁的限制,而这些控制的丧失与病态的奖励寻求有关。尽管众所周知,大脑多巴胺能评估系统的功能障碍会导致无限制的奖励寻求,但这种行为的根本原因尚不清楚。
  • 在这里,我们描述了果蝇中尽管产生不良后果但仍产生奖励寻求的多巴胺能神经机制。气味与奖励编码多巴胺能神经元的特定子集的光遗传学激活相结合,成为饥饿的果蝇在忽视食物和忍受电击惩罚时寻找的线索。在学习糖或其他多巴胺能神经元群的合成参与后,没有观察到不受限制的奖励寻求。奖励编码和惩罚编码多巴胺能神经元之间的对抗解释了尽管受到惩罚仍坚持寻求奖励的原因,而奖励编码多巴胺能神经元的综合参与也损害了对可用食物的普通需求依赖性多巴胺能评估。连接组分析表明,奖励编码多巴胺能神经元群体接收高度异质的输入,与不同奖励的并行表示一致,并且记录显示了状态特异性门控和饱腹感相关信号。
  • 我们认为,类似的多巴胺能评估系统功能障碍可能会导致哺乳动物对奖励的适应不良寻求。

人类胎儿大脑时空成熟度分析

Normative spatiotemporal fetal brain maturation with satisfactory development at 2 years. Nature. full html

  • 人类胎儿大脑的成熟应遵循精确安排的大脑皮层结构生长和折叠,以实现最佳的出生后功能。我们基于健康孕妇的前瞻性国际队列,提出了胎儿大脑成熟的规范性数字图谱,并根据世界卫生组织的生长标准建议进行选择。他们的胎儿在妊娠前三个月得到了准确的测定,从怀孕早期到两岁的生长和神经发育都令人满意。
  • 该图谱是使用来自 899 个胎儿的 1,059 个最佳质量的三维超声脑体积和自动分析流程 制作的。该图谱在结构上与已发表的磁共振图像相对应,但在深灰质中具有更精细的解剖细节。研究地点之间的变异性占所有大脑测量总方差的不到 8.0%,支持汇集来自八个研究地点的数据以产生规范成熟的模式。
  • 由此,我们生成了妊娠 14 至 31 周之间每个大脑半球的平均表示,并对颅内体积变异性和生长模式进行了量化。早在 14 周时就可以检测到新出现的不对称性,其中与语言发展和功能侧化相关的区域的不对称性在妊娠 20 至 26 周之间达到峰值。这些模式在同一队列中 1,295 个不同胎儿的 1,487 个三维脑体积中得到了验证。
  • 我们从具有规范的产后生长和神经发育的大型队列中提供了胎儿大脑成熟的独特时空基准。

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TMPRSS2 是人类冠状病毒 HKU1 的功能受体

TMPRSS2 is a functional receptor for human coronavirus HKU1. Nature

  • 引起普通感冒的四种流行性季节性人类冠状病毒:HKU1、229E、NL63 和 OC43 在全球范围内传播。与细胞受体结合后,冠状病毒刺突蛋白通过跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 或内体组织蛋白酶进行融合。 NL63 使用血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 作为受体,而 229E 使用人氨肽酶-N。 HKU1 和 OC43 刺突通过 9-O40 乙酰化唾液酸结合细胞,但它们的蛋白质受体仍然未知
  • 在这里,我们证明 TMPRSS2 是 HKU1 的功能受体。 TMPRSS2 触发 HKU1 刺突介导的 cell42 细胞融合和假病毒感染。催化失活的 TMPRSS2 突变体不会裂解 HKU1 刺突,但允许假病毒感染。此外,TMPRSS2 以高亲和力与 HKU1 受体结合域 (RBD) 结合(HKU1A 和 HKU1B 基因型的 Kd 为 334 和 137 nM),但不与 SARS-CoV-2 结合。 HKU1 RBD 内的保守氨基酸对于结合 TMPRSS2 和假病毒感染至关重要。新设计的抗 TMPRSS2 纳米抗体可有效抑制 HKU1 刺突与 TMPRSS2 的附着、融合和假病毒感染。纳米抗体还可以减少真正的 HKU-1 病毒对原代人类支气管细胞的感染。
  • 我们的研究结果说明了冠状病毒的各种进化策略,它们使用 TMPRSS2 直接结合靶细胞或启动其刺突以进行膜融合和进入。

定向蛋白复合物指导木质素聚合和根扩散屏障的组装

A dirigent protein complex directs lignin polymerization and assembly of the root diffusion barrier. Science

  • 功能上类似于动物肠道中存在的紧密连接,植物根已经进化出木质化的凯氏带作为内皮层中的细胞外扩散屏障,以密封根质外体并维持营养稳态。这种扩散屏障的结构已经部分确定,但其木质素聚合和组装步骤仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们描述了一个 Dirigent 蛋白 (DP) 家族,该蛋白对于细胞壁中凯氏带生物发生所需的木质素的局部聚合以及将带附着到质膜以密封质外体所必需。我们揭示了凯氏带木质化机制,需要 DP 和申根途径之间的合作。此外,我们证明DPs直接介导木质素聚合作为该机制的一部分。

无偏转录因子 CRISPR 筛选确定 ZNF800 是肠内分泌分化的主要抑制因子

Unbiased transcription factor CRISPR screen identifies ZNF800 as master repressor of enteroendocrine differentiation. Science

看上去挺普通

  • 肠内分泌细胞(Enteroendocrine cells, EEC)是存在于胃、小肠(SI)和结肠上皮中的产生激素的细胞。 EEC 调节代谢活动的各个方面,包括胰岛素水平、饱腹感、胃肠道分泌和运动。不同 EEC 谱系的产生尚不完全清楚。
  • 在这项工作中,我们报告了对成人 SI 类器官中所有转录因子 (TF) 的 CRISPR 敲除筛选,以鉴定控制 EEC 分化的显性 TF
  • 我们发现ZNF800是内分泌谱系定型的主要抑制因子,它通过直接控制以PAX4为中心的内分泌TF网络来特别限制肠嗜铬细胞的分化。
  • 因此,类器官模型允许对编程细胞命运的基因进行公正的功能性 CRISPR 筛选。

灵长类海马体中身份的跨模态表征

Cross-modal representation of identity in the primate hippocampus. Science

  • 面孔和声音是用于识别灵长类动物个体的主要社会信号。然而,目前尚不清楚这些信号如何整合到灵长类动物大脑中个体身份的跨模式表示中。
  • 我们发现,尽管狨猴海马中的单个神经元在面对特定个体的面部或声音时表现出选择性反应,但在单个神经元和群体水平上,表示多个个体的跨模式身份的并行机制是明显的
  • 流形预测同样显示了个体的可分离性以及其他家庭的聚集性,这表明多种习得的社会类别在海马体中被编码为身份的相关维度
  • 因此,海马体中身份的神经表征既是模态独立的,又反映了灵长类动物的社交网络。

靶向骨髓趋化性逆转前列腺癌治疗耐药

Targeting myeloid chemotaxis to reverse prostate cancer therapy resistance. Nature

这是否意味着CXCR2抑制剂具有泛癌抵抗效果?不知关于其临床研究的表现如何呢?

  • 炎症是癌症的一个标志。在癌症患者中,中性粒细胞与淋巴细胞比率 (NLR) 较高表明外周血骨髓扩张与恶性肿瘤和治疗方式的较短生存期和治疗耐药性相关。骨髓炎症是否会导致人类前列腺癌进展尚不清楚
  • 在此,我们表明,抑制骨髓趋化性可以减少肿瘤引起的骨髓炎症,并逆转转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的治疗抵抗
  • 我们发现较高的血液 NLR 反映了肿瘤骨髓浸润和衰老相关 mRNA 种类(包括骨髓趋化 CXCR2 配体)的肿瘤表达。为了确定骨髓细胞是否会加剧雄激素受体信号抑制剂 (ARSI) 耐药性,以及抑制 CXCR2 来阻断骨髓趋化性是否可以逆转这一现象,我们对 CXCR2 抑制剂 (AZD5069) 联合恩杂鲁胺进行了一项由研究者发起的概念验证临床试验。 ARSI 耐药的 mCRPC 患者。该组合具有良好的耐受性,无剂量限制性毒性,可减少循环中性粒细胞,减少瘤内 CD11b+HLA-DRloCD15+CD14- 骨髓细胞浸润,并在部分 mCRPC 患者中通过生化和放射学反应带来持久的临床益处。
  • 这项研究提供了第一个临床证据,证明衰老相关的骨髓炎症可以促进 mCRPC 进展和对 AR 阻断的抵抗。靶向骨髓趋化性值得在其他癌症中进行更广泛的评估。

血清素减少导致病毒感染的急性后遗症

Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection. Cell

  • COVID-19的急性后遗症(PASC,“Long COVID”)构成了重大的全球健康挑战。其病理生理学尚不清楚,迄今为止尚未发现有效的治疗方法。人们提出了几种假设来解释 PASC 的病因,包括病毒持续存在、慢性炎症、高凝状态和自主神经功能障碍。
  • 在这里,我们提出了一种机制,将所有四个假设连接在一个途径中,并为治疗干预提供可行的见解。我们发现 PASC 与血清素减少有关。病毒感染和 I 型干扰素驱动的炎症通过三种机制减少血清素: 肠道对血清素前体色氨酸的吸收减少;血小板过度活化和血小板减少症,这会影响血清素的储存;并增强 MAO 介导的血清素周转率。外周血清素减少反过来会阻碍迷走神经的活动,从而损害海马反应和记忆。
  • 这些发现为长新冠病毒持续存在相关的神经认知症状提供了可能的解释,这可能会扩展到其他病毒后综合症。

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精神分裂症相关非编码遗传变异的大规模并行功能剖析

Massively parallel functional dissection of schizophrenia-associated noncoding genetic variants. Cell

德国马普所

本研究所展示的方法似乎是一种不错的高通量分子生物学研究方案

  • 精神分裂症(SCZ)是一种高度遗传性的精神疾病,有数千个相关的遗传变异,大部分位于基因组的非编码空间。将这些关联转化为有关潜在病理机制的见解一直具有挑战性,因为因果变异、其作用机制及其靶基因在很大程度上仍然未知。
  • 我们实施了大规模并行变异注释管道 (massively parallel variant annotation pipeline, MVAP),以在疾病相关神经细胞类型中大规模执行 SCZ 变异到功能映射。这种方法识别出 620 个功能变异 (1.7%),这些变异在高度发育的背景下和神经元活动依赖的方式下运作。
  • 表观基因组和 CRISPRi 筛选数据的多模式整合使我们能够将这些功能变异与目标基因、生物过程以及最终神经元生理学的改变联系起来。
  • 这些结果提供了多阶段优先策略来绘制功能性单核苷酸多态性 (SNP) 到基因到内表型的关系,并为 SCZ 相关遗传变异调节的上下文相关分子过程提供生物学见解。

具有高克隆条形码多样性的小鼠模型,用于单细胞的联合谱系、转录组和表观基因组分析

A mouse model with high clonal barcode diversity for joint lineage, transcriptomic, and epigenomic profiling in single cells. Cell

这种bardcode是否可能通过液体活检的方式来检测?

这是真会起名字中 Σ( ° △ °|||)︴

  • 细胞谱系历史及其分子状态编码了组织发育和稳态的基本原理。目前的谱系记录小鼠模型的条形码多样性和单细胞谱系覆盖率不足以分析由数百万个细胞组成的组织。
  • 在这里,我们开发了 DARLIN,一种诱导型 Cas9 条形码小鼠品系,利用末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 和 30 个 CRISPR 靶位点。 DARLIN 是可诱导的,可在组织中生成大量谱系条形码,并能够在约 70% 的分析单细胞中检测编辑过的条形码。
  • 使用 DARLIN,我们检查了发育中的造血干细胞 (HSC) 的命运偏差,并揭示了 HSC 迁移的独特特征。此外,我们与 DARLIN 建立了联合转录组和表观基因组单细胞测量的方案,发现细胞克隆记忆与全基因组 DNA 甲基化相关,而不是与基因表达或染色质可及性相关
  • DARLIN 将能够对不同组织和生理环境中的谱系关系及其分子特征进行高分辨率研究。

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液体活检 + AI 识别体内眼睛衰老和疾病的细胞驱动因素

Liquid-biopsy proteomics combined with AI identifies cellular drivers of eye aging and disease in vivo. Cell

  • 对活人进行单细胞分析对于了解疾病机制至关重要,但对于眼睛和大脑等非再生器官来说是不切实际的,因为组织活检会造成严重损害
  • 我们通过将液体活检的蛋白质组学与所有已知眼细胞类型的单细胞转录组学相结合来解决这个问题,以追踪房水中检测到的 5,953 种蛋白质的细胞起源。
  • 我们鉴定了数百种细胞特异性蛋白质标记,包括针对单个视网膜细胞类型的蛋白质标记。令人惊讶的是,我们的结果表明,帕金森病中会发生视网膜变性,并且驱动糖尿病视网膜病变的细胞会随着疾病阶段的变化而变化。最后,我们开发了人工智能(AI)模型来评估个体细胞衰老,发现许多与实际年龄无关的眼部疾病会加速疾病特异性细胞类型的分子衰老。
  • 我们的方法可应用于其他器官系统,有可能改变分子诊断和预后,同时揭示新的细胞疾病和衰老机制。

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能量、空间和时间前沿的神经推理

Neural inference at the frontier of energy, space, and time. Science

美国 IBM 研究中心

  • 计算自诞生以来一直以处理器为中心,内存与计算分离。
  • 受有机大脑的启发并针对无机硅进行了优化,NorthPole 是一种神经推理架构,它通过消除片外存储器、将计算与片上存储器交织在一起以及在外部显示为主动存储器芯片来模糊这一边界
  • NorthPole 是一种低精度、大规模并行、密集互连、节能的空间计算架构,具有协同优化、高利用率的编程模型。
  • 在ResNet50基准图像分类网络上,相对于使用可比的12纳米技术工艺的图形处理单元(GPU),NorthPole实现了每瓦每秒帧数(FPS)能量指标高出25倍、空间高出5倍每个晶体管的 FPS 指标,以及低 22 倍的延迟时间指标。 Yolo-v4 检测网络也报告了类似的结果。
  • NorthPole 的性能优于所有流行的架构,甚至是那些使用更先进技术流程的架构。

上位性与番茄果实大小的阶跃变化

Idiosyncratic and dose-dependent epistasis drives variation in tomato fruit size. Science

挺有趣的发现

  • 传统上,基因之间的上位性是通过消除蛋白质活性的突变来研究的,但大多数自然遗传变异发生在顺式调控 DNA 中,并定量影响基因表达和功能
  • 在这项研究中,我们在植物干细胞回路中使用天然和工程顺式调控等位基因来系统地评估控制番茄果实大小的上位关系。将启动子等位基因系列与其他两个基因座相结合,我们收集了来自 46 个基因型的 30,000 多个表型数据点,以量化等位基因强度如何改变上位性。
  • 我们揭示了饱和的剂量依赖性关系,以及等位基因特异性的特殊相互作用,包括在驯化过程中驱动果实大小阶跃变化的等位基因之间的相互作用。
  • 我们的方法和发现揭示了上位性的一个未被充分探索的维度,其中基因调控网络内的顺式调控等位基因多样性引发了非线性、不可预测的相互作用,从而塑造了表型。

MCTS1 依赖性 JAK2 翻译介导了分枝杆菌的 IFN-γ 相关免疫

Human MCTS1-dependent translation of JAK2 is essential for IFN-γ immunity to mycobacteria. Cell

  • 人类遗传性干扰素-γ (IFN-γ) 免疫性疾病是严重分枝杆菌疾病的基础。我们报告了来自不同血统(来自中国、芬兰、伊朗和沙特阿拉伯)的分枝杆菌疾病男性的 X 连锁隐性 MCTS1 缺陷。这种翻译重新启动因子的完全缺乏会损害一部分蛋白质的翻译,包括所有测试的细胞类型(包括 T 淋巴细胞和吞噬细胞)中的激酶 JAK2。 JAK2 表达足够低,足以损害细胞对白细胞介素 23 (IL-23) 和部分 IL-12 的反应,但不会损害其他 JAK2 依赖性细胞因子。
  • 在分枝杆菌攻击后,对 IL-23 的缺陷反应优先损害先天性适应性粘膜相关不变 T 细胞 (MAIT) 和 γδ T 淋巴细胞产生 IFN-γ。令人惊讶的是,这些患者缺乏 MCTS1 依赖性翻译重新启动和核糖体回收似乎在生理上是多余的。
  • 这些发现表明,X 连锁隐性人类 MCTS1 缺陷通过损害先天样适应性 T 淋巴细胞中的 JAK2 翻译,从而损害 IL-23 依赖性的 IFN-γ 诱导,从而成为孤立性分枝杆菌疾病的基础。

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群体免疫预测 SARS-CoV-2 的进化轨迹

Population immunity predicts evolutionary trajectories of SARS-CoV-2. Cell

  • SARS-CoV-2 病毒的大规模进化以遗传进化枝的快速更替为标志。新的变体显示出内在的变化,特别是传播性的增加,以及减少先前感染或疫苗接种引起的交叉免疫的抗原变化。这种功能变异如何影响全球进化仍不清楚。
  • 在这里,我们建立了 SARS-CoV-2 的预测适应度模型,该模型整合了抗原选择和内在选择。该模型通过跟踪时间分辨序列数据、流行病学记录和病毒变体的交叉中和数据来提供信息。
  • 我们的推论表明,免疫压力,包括疫苗接种和既往感染的影响,已成为推动 SARS-CoV-2 近期进化的主导力量。适应模型可以通过两种方式服务于持续监控。首先,它成功地预测了流行菌株的短期进化,并标记了可能取代先前主要变体的新兴变体。其次,它在成功逃逸变体出现之前预测其可能的抗原特征。

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SARS-CoV-2 BA.2.86 刺突的抗原性和受体亲和力

Antigenicity and receptor affinity of SARS-CoV-2 BA.2.86 spike. Nature

  • SARS-CoV-2 Omicron 亚变体 BA.2.86 已出现并传播到全球许多国家,这引起了人们的警惕,因为与前身 BA.2 相比,其刺突蛋白包含 34 个额外突变。我们使用人血清和单克隆抗体 (mAb) 检查了其抗原性。
  • 令人欣慰的是,BA.2.86 对人类血清的抵抗力并不比目前占主导地位的 XBB.1.5 和 EG.5.1 更强,这表明新的亚变体在这方面不会具有生长优势。重要的是,来自 XBB 突破性感染的患者的血清对所有测试的病毒都表现出强大的中和活性,这表明即将推出的 XBB.1.5 单价疫苗可以提供额外的保护。
  • 虽然 BA.2.86 对亚结构域 1 (SD1) 和受体结合结构域 (RBD) 2 类和 3 类表位的 mAb 表现出更大的抗性,但它对 1 类和 4/1 类表位的 mAb 更敏感。仅当该域处于“向上”位置时才暴露的 RBD。
  • 我们还发现了六种介导抗体耐药性的新尖峰突变,包括威胁临床开发中 SD1 mAb 的 E554K。 BA.2.86 刺突还具有非常高的受体亲和力。这种新的 SARS-CoV-2 变种的最终轨迹将很快通过持续监测揭示,但其在全球范围内的传播令人担忧。

联想和预测海马代码支持记忆引导行为

Associative and predictive hippocampal codes support memory-guided behaviors. Science

  • 大脑生成用于指导灵活行为的环境模型。这个过程需要学习世界的状态(例如特定位置)以及这些状态之间的过渡关系(例如,沿着经常旅行的轨迹的连续位置)。海马认知图被认为是这样一种内部模型,支持多种行为,包括联想学习、导航规划和推理。不同行为需要海马编码的哪些方面以及它们如何支持联想和预测记忆功能仍然未知
  • 我们假设海马活动的两种模式分别支持世界状态和状态转换的学习。一方面,海马神经元组(细胞集合体)的同步协同活动可能编码各个状态的特征,形成关联代码。另一方面,这些细胞组装体有序激活为行为相关序列可以编码状态之间的关系结构,形成预测代码。先前的研究未能将这两种动态代码分开或提供其特定功能的证据。我们利用光遗传学方法来分离这两种编码方案,目的是破坏行为大鼠的预测代码(海马序列),同时保留关联代码(速率编码和共活动动态)。这种分离使我们能够检查这两个代码的不同记忆功能。当老鼠在一个新的迷宫中导航特定的空间轨迹时,我们用光遗传学方法扰乱了海马位置细胞放电的精细时间协调。这种操作破坏了预测代码的特性(例如时间压缩的位置单元序列和预期位置场移位),但全局网络动态和单细胞空间调谐和速率编码特性得以保留。
  • 在新体验后的睡眠期间,我们观察到编码离散迷宫位置的任务相关细胞组件在尖锐的波波纹(SWR)中被重新激活,而不受操作的影响。然而,它们的顺序结构并没有重现它们在任务中活跃的顺序,导致扰动轨迹的顺序重放受损。这一结果显示了装配重新激活和序列重放之间的分离,这两种现象以前被认为反映了相同的基础过程。相同的操作不会破坏熟悉轨迹的重播,这表明学习过程中位置细胞放电的精确时间协调介导了后续重播所需的初始可塑性。计算模拟表明,不同的赫布可塑性机制介导装配重新激活和序列重放。
  • 我们通过在两个不同的海马依赖性记忆任务中部署我们的光遗传学操作来测试预测代码的功能作用。条件性位置偏好任务中的情境奖励联想学习不受影响,因此不需要预测图或记忆重播。另一方面,觅食任务中灵活的记忆引导导航会受到操作的干扰,因此依赖于海马预测编码。
  • 总之,我们的结果提供了海马体中协同活动和序列代码之间的机制和功能分离。对行为变量具有相似反应的海马细胞会一起放电,在学习过程中形成功能组件,并在随后的睡眠期间在 SWR 中重新激活。这些细胞集合对环境中的离散状态进行编码,这是一种足以满足某些类型的情景记忆的关联代码。由于这些细胞集合在行为过程中以特定顺序激活,它们形成暂时压缩的海马序列并促进赫布可塑性。此过程可以在 SWR 期间重放行为相关的序列。因此,海马序列编码世界状态的过渡结构,在各个组件的关联代码之上生成预测模型。这个新框架有助于我们理解记忆关联如何发展成对世界的预测性表征,并有助于协调以前对海马功能的不同观点。

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溶酶体靶向嵌合体靶向膜蛋白降解的细胞决定因素

Elucidating the cellular determinants of targeted membrane protein degradation by lysosome-targeting chimeras. Science

研究方式相对来说比较传统,通过筛选锁定研究目标。研究方法上有一定创新。

  • 重新利用内源细胞机制来降解疾病驱动蛋白是一种有前途的治疗策略,过去二十年细胞内降解剂的快速发展就证明了这一点。细胞外降解剂,包括溶酶体靶向嵌合体 (LYTAC),已将蛋白质降解范围扩大到分泌和质膜靶标。 LYTAC 利用内源性细胞表面受体,例如独立于阳离子的甘露糖 6-磷酸受体 (CI-M6PR),在质膜和溶酶体之间运输特定蛋白质。然而,影响劫持溶酶体运输以实现膜蛋白降解的能力的细胞特征在很大程度上尚不清楚。为了进一步了解细胞外降解机制,需要一种绘制增强或减弱膜蛋白降解能力的特征的方法。
  • 影响膜蛋白降解的因素可以促进合理的治疗开发,并揭示对多种治疗方式至关重要的生物学见解。与可溶性分泌蛋白不同,膜蛋白可以通过内体系统保留其自身独特的运输行为,必须克服或增强细胞外降解剂的靶向降解。我们部署了一种无偏见的全基因组 CRISPR 敲除筛选方法,并辅以蛋白质组学来识别和表征调节 LYTAC 介导的膜蛋白降解的细胞成分。该方法结合了模块化化学定义的 LYTAC 配体、通过磁珠进行可扩展的细胞分离、免疫沉淀和细胞表面蛋白质组学来识别关键分子参与者
  • 这种全基因组筛选证实了几种内溶酶体基因对于 LYTAC 介导的降解的重要性。我们表征了与典型内溶酶体途径不同的其他基因或敲除可增强 LYTAC 活性的基因的作用。我们发现,在 LYTAC 从受体解离之前,retromer 复合物将 LYTAC-CI-M6PR 复合物从内体回收到细胞表面。逆转录酶复合体基因的破坏通过抑制这种竞争性回收途径来增强 LYTAC 介导的降解。
  • 参与 cullin 3 (CUL3) neddylation 的基因及其 E3 连接酶活性的激活对于 LYTAC 靶标复合物向溶酶体的运输至关重要。我们确定 neddylated CUL3 的水平与降解功效相关,从而可作为 LYTAC 活性的潜在预测标记
  • 此外,我们发现参与 6-磷酸甘露糖 (M6P) 生物合成途径的基因通过合成 CI-M6PR 的竞争性配体来抵消 LYTAC 活性。我们观察到细胞表面 CI-M6PR 受体被不同的 M6P 修饰的溶酶体糖蛋白占据。 M6P 生物合成的破坏增加了细胞表面未占据受体的比例,从而增强了 LYTAC 受体的结合和内化。
  • 总之,由细胞外降解剂驱动的机制研究可以揭示受体和内体生物学以前未知的方面。这项研究利用 CI-M6PR 作为溶酶体运输受体,揭示了细胞外降解的驱动因素。这项研究的结果激发了针对溶酶体的蛋白质降解剂的新设计策略。此外,基于磁性富集的基因组筛选方法可以扩展到任何其他细胞外降解剂,从而可以识别跨细胞外降解平台的常见和独特机制。我们预计,我们的工作中揭示的受体回收、占据和穿越内溶酶体系统的能力的影响将对依赖细胞表面到溶酶体运输的其他疗法产生更广泛的影响,例如酶替代疗法、核酸递送和抗体-药物缀合物。

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生物膜样结核分枝杆菌索的机械病理学

Mechanopathology of biofilm-like Mycobacterium tuberculosis cords. Cell

挺特别的

  • 结核分枝杆菌 (Mtb) 在无洗涤剂的情况下进行无菌培养,形成生物膜样条带,这是毒力的临床标志。
  • 在芯片肺(LoC)和小鼠模型中,肺泡细胞中的索通过核压缩有助于抑制先天免疫信号传导。此后,细胞外索导致接触依赖性吞噬细胞死亡,但在上皮细胞之间的细胞间生长。这些机械病理学机制的缺失解释了在绳索缺陷型结核分枝杆菌感染中,免疫浸润增加和传播缺陷的肺泡病变比例较高。结核分枝杆菌脂质单层的压缩会引起相变,从而实现机械能存储。
  • 基于代理的模拟表明,增加的能量存储容量足以形成绳索,尽管存在机械扰动,但仍能保持结构完整性。尽管接触抗生素,脊髓中的细菌仍保持翻译活性,并在治疗停止后迅速再生。
  • 这项研究为结核感染的生物物理学和功能以及独立于单一细菌机制的脊髓结构治疗提供了一个概念框架。

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使用原位冷冻电子断层扫描和 AlphaFold2 对接从头鉴定哺乳动物精子中的蛋白质

De novo protein identification in mammalian sperm using in situ cryoelectron tomography and AlphaFold2 docking. Cell. full html

  • 为了了解细胞通路的分子机制,当代工作流程通常需要多种技术来识别蛋白质、跟踪其定位并确定其体外结构。
  • 在这里,我们结合细胞冷冻电子断层扫描 (cryo-ET) 和 AlphaFold2 建模来解决这些问题并了解哺乳动物精子是如何在原位构建的。我们的细胞冷冻 ET 和次断层图平均提供了轴丝微管结构的 6.0-Å 重建。良好解析的三级结构使我们能够公正地将精子特异性密度与小鼠蛋白质组的 21,615 个 AlphaFold2 预测蛋白质模型进行匹配。
  • 我们将 Tektin 5、CCDC105 和 SPACA9 鉴定为新型微管相关蛋白。这些蛋白质形成了广泛的相互作用网络,交联轴丝双联微管的内腔,表明它们在调节细丝的机械性能中的作用。事实上,Tekt5 −/− 精子拥有更多变形的鞭毛,弯曲 180°。
  • 我们的研究共同提出了细胞视觉蛋白质组学工作流程,并阐明了 Tektin 5 的体内功能。

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Wnt 生物发生、分泌和Wnt7特异性信号的分子基础

Molecular basis of Wnt biogenesis, secretion, and Wnt7-specific signaling – ScienceDirect. Cell

  • Wnt 蛋白在 ER 中被豪猪 (PORCN) 酶促脂化,并与 Wntless (WLS) 结合以进行细胞内运输和分泌。控制低溶解度 Wnt 从 ER 转移到细胞外空间的机制仍不清楚
  • 通过对Wnt7a(参与中枢神经系统血管生成和血脑屏障维持的关键Wnt)的结构和功能分析,我们阐明了Wnt生物发生和Wnt7特异性信号传导的原理。 Wnt7a-WLS 复合物与钙网蛋白 (CALR) 结合,表明 CALR 在 Wnt 生物发生过程中充当伴侣,促进 Wnt 从 PORCN 转移到 WLS
  • 我们的结构、功能分析和分子动力学模拟表明,Wnt 结合的 WLS 核心中的磷脂调节 Wnt 和 WLS 之间的结合和解离,表明脂质介导的 Wnt 分泌机制。
  • 最后,Wnt7a 与细胞表面 Wnt7 共受体 RECK 结合的结构揭示了 RECKCC4 如何接合 Wnt7a 的 N 端结构域以激活 Wnt7 特异性信号传导。

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临床试验将溶瘤免疫激活与胶质母细胞瘤的生存联系起来

Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature

美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院神经外科-哈维库欣神经肿瘤实验室

  • 免疫治疗失败可能是由于高度抑制的肿瘤微环境造成的,这种微环境是侵袭性癌症的特征,例如复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。
  • 在此,我们报告了对 41 名 rGBM 患者进行的首次人体 I 期试验的结果,这些患者注射了 CAN-3110(一种溶瘤疱疹病毒 (oHSV))。与其他临床 oHSV 相比,CAN-3110 保留了由巢蛋白启动子转录的病毒神经毒力 ICP34.5 基因巢蛋白在 GBM 和其他侵袭性肿瘤中过度表达,但在成人大脑或健康分化组织中不表达。这些修饰赋予 CAN-3110 优先在肿瘤复制的能力。没有遇到剂量限制性毒性。
  • HSV1 血清学阳性与注射肿瘤中 CAN-3110 的存活率提高和清除显着相关。治疗后的存活率,尤其是 HSV1 血清阳性个体的存活率,与 (1) 肿瘤/PBMC T 细胞计数和克隆多样性的变化显着相关,(2) 特定 T 细胞克隆型的外周扩张/收缩; (3)免疫激活的肿瘤转录组特征。这些结果为人类提供了验证,即病灶内 oHSV 治疗即使在免疫抑制性肿瘤微环境中也能增强抗癌免疫反应,特别是在与注射病毒具有同源血清学的个体中。
  • 这为在对免疫疗法无反应的癌症中使用这种溶瘤方式提供了生物学原理(ClinicalTrials.gov:NCT03152318)。

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英国医院感染 SARS-CoV-2 的负担和动态

The burden and dynamics of hospital-acquired SARS-CoV-2 in England. Nature

这揭示咱们的新冠患者定点医疗单位对遏制疫情传播还是有很大意义的

  • 医院传播在中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV) 和严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 流行中起主导作用,但对其在 SARS-CoV-2 大流行中的作用进行了大规模研究缺乏。这种传播有可能将病毒传播给最脆弱的个人,并可能通过医院与社区的互动产生更广泛的影响
  • 利用来自英格兰急症医院的数据,我们量化了医院内的传播,评估了可能的传播途径和与传播风险升高相关的因素,并探索了更广泛的动态后果。我们估计,2020 年 6 月至 2021 年 3 月期间,有 95,000 至 167,000 名住院患者在医院感染了 SARS-CoV-2(占该时期所有住院患者的 1% 至 2%)。对时间序列数据的分析提供的证据表明,自己在医院感染 SARS-CoV-2 的患者是传播给其他患者的主要来源。住院患者的传播增加与医院单间较少和每张床位供暖量较低有关。此外,我们表明,减少医院传播可以大大提高间歇性封锁措施抑制社区传播的效率
  • 这些发现揭示了以前未被认识到的医院传播规模,对医院控制措施的针对性具有直接影响,并强调需要设计更好的设备来限制未来高后果病原体的传播。

高致病性禽流感H5病毒疫情反复爆发的生态和进化基础

The episodic resurgence of highly pathogenic avian influenza H5 virus. Nature

  • 自 2021 年以来,高致病性禽流感 (HPAI) H5N1 活动在全球范围内加剧,日益导致野生鸟类和家禽的大规模死亡以及哺乳动物的偶发感染。然而,强调未来缓解策略的生态和病毒学特性仍不清楚
  • 利用流行病学、空间和基因组方法,我们证明了复活的 HPAI H5 起源的变化,并揭示了病毒生态和进化的重大变化。疫情数据显示 2016 年至 2017 年和 2020 年至 2021 年出现了关键的复苏事件,导致 2021 年至 2022 年 H5N1 病毒的出现和大范围传播
  • 基因组分析表明,2016-2017 年的动物疫情起源于亚洲,其中 HPAI H5 宿主呈地方性流行。 2020-2021 年,非洲家禽中出现了 2.3.4.4b H5N8 病毒,其特征是突变改变了 HA 结构和受体结合。 2021-2022年,一种新的H5N1病毒通过在欧洲野生鸟类中的重配而进化,在全球传播过程中与低致病性禽流感在野生和家养鸟类中进一步重配。这些结果凸显了 HPAI H5 震中中心已转移至亚洲以外,并表明 HPAI H5 在野生鸟类中持续存在的增加正在促进地理和宿主范围的扩大,加速扩散速度并增加重组潜力。
  • 由于 H5N1 和 H5N8 的早期爆发是由更稳定的基因组引起的,最近的这些变化反映了家禽-野鸟界面的适应。因此,家禽的消灭策略仍然是限制未来动物流行的重中之重。

通过 ATP 和 SAM 结合的抗病毒 III 型 CRISPR 信号转导

Antiviral type III CRISPR signalling via conjugation of ATP and SAM. Nature

  • CRISPR 系统在原核世界中广泛存在,提供针对移动遗传元件的适应性免疫。 III 型 CRISPR 系统具有特征基因 cas10,使用 CRISPR RNA 检测非自身 RNA,激活酶 Cas10 亚基以直接或通过完整的组氨酸-天冬氨酸 (HD) 核酸酶结构域来保护细胞免受移动遗传元件的侵害或间接地,通过合成环状寡腺苷酸第二信使来激活不同的辅助效应器。 III 型 CRISPR 系统的一个子集编码未表征的 CorA 家族膜蛋白和相关的 NrN 家族磷酸二酯酶,预计它们在抗病毒防御中发挥作用。
  • 在这里,我们证明来自脆弱拟杆菌的 CorA 相关 III-B 型 (Cmr) CRISPR 系统在大肠杆菌中表达时可提供针对移动遗传元件的免疫力。然而,B. fragilis Cmr 在激活时不会合成环状寡腺苷酸物质,而是通过磷酸二酯键将 ATP 与 SAM 缀合来生成 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)-AMP(SAM 也称为 AdoMet)。一旦合成,SAM-AMP 就会与 CorA 效应器结合,可能会因膜完整性破坏而导致细胞休眠或死亡。 SAM-AMP 被 CRISPR 相关磷酸二酯酶或 SAM-AMP 裂解酶降解,可能提供类似于环状寡腺苷酸特异性环核酸酶的“关闭开关”。
  • 因此,SAM-AMP 代表了一类新型的抗病毒信号第二信使,它可能在不同的细胞环境中发挥不同的作用。

噬菌体使用基于 RNA 的抗 CRISPR 抑制 CRISPR-Cas 免疫

Bacteriophages suppress CRISPR–Cas immunity using RNA-based anti-CRISPRs. Nature

似乎是一个很自然地可以想出来的关于CRISPR-Cas9的课题

  • 许多细菌使用 CRISPR-Cas 系统来对抗移动遗传元件,例如噬菌体和质粒。反过来,这些入侵元素又进化出抗 CRISPR 蛋白来阻断宿主免疫。在这里,我们推出了一种独特类型的 CRISPR-Cas 抑制策略,该策略基于小型非编码 RNA 来拮抗 CRISPR (Racrs)
  • Racr 模仿 CRISPR 阵列中发现的重复,并在病毒基因组中编码为单独的重复单元。我们发现,前噬菌体编码的 Racr 通过与 Cas6f 和 Cas7f 特异性相互作用,强烈抑制 I-F 型 CRISPR-Cas 系统,导致异常 Cas 亚复合物的形成。
  • 我们鉴定了几乎所有由多种病毒和质粒编码的 CRISPR-Cas 类型的 Racr 候选者,通常在其他抗 CRISPR 基因的遗传背景下。对两个 CRISPR-Cas 类别的九个候选者的功能测试证实了它们强大的免疫抑制功能。
  • 我们的结果表明,CRISPR 重复的分子模拟是一种广泛的抗 CRISPR 策略,这为潜在的生物技术应用打开了大门。

氯胺酮通过 LHb 的 NMDAR 捕获发挥持续抗抑郁作用

Sustained antidepressant effect of ketamine through NMDAR trapping in the LHb. Nature

  • 氯胺酮是一种 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 拮抗剂,因其有效、快速和持续的抗抑郁作用而彻底改变了抑郁症的治疗。尽管氯胺酮在小鼠体内的消除半衰期仅为13分钟,但其抗抑郁活性至少可以持续24小时。这种巨大的差异提出了一个有趣的基本生物学问题,并具有很强的临床意义。
  • 在这里,我们证明,单次全身注射后,氯胺酮持续抑制爆发放电并阻断外侧缰核 (LHb) 中的 NMDAR 长达 24 小时。 NMDAR 的这种长期抑制并非由于内吞作用,而是取决于 NMDAR 中氯胺酮的使用依赖性捕获。解锁速率受神经活动调节。通过激活 LHb 并在不同血浆氯胺酮浓度下打开局部 NMDAR,利用氯胺酮与 NMDAR 相互作用的动态平衡,我们能够缩短或延长氯胺酮体内的抗抑郁作用。
  • 这些结果为氯胺酮持续抗抑郁作用的因果机制提供了新的见解。根据氯胺酮与 NMDAR 相互作用的生物物理特性调节氯胺酮作用持续时间的能力为氯胺酮的治疗用途开辟了新的机会。

高分子缩合缓冲细胞内水势

Macromolecular condensation buffers intracellular water potential. Nature. full html

英国剑桥 MRC 分子生物学实验室

挺有趣的研究

  • 最佳的蛋白质功能和生化活性很大程度上取决于水的可用性,因为溶剂热力学驱动蛋白质折叠和大分子相互作用。相反,大分子限制了“结构化”水分子在其水化层内的运动,减少了可用的“游离”本体溶剂,从而减少了水的总热力学势能或水势。
  • 在这里,在浓缩的大分子溶液(例如细胞质)中,我们发现温度的适度变化会极大地影响水势,并被渗透强度的相反变化所抵消。温度和渗透强度的这种二元性使得溶剂热力学的简单操作能够防止细胞在极冷或热休克后死亡
  • 从生理上来说,细胞必须在温度、压力和渗透强度波动的情况下维持其活性,这些波动会在几秒钟内影响水的可用性。然而,已建立的水稳态机制的作用时间要慢得多;因此,我们假设存在快速补偿反应。我们发现这一功能是由水势驱动的大分子组装变化来实现的,特别是本质上无序蛋白质的生物分子缩合。生物分子缩合物的形成和溶解分别释放和捕获游离水,快速抵消水势的热或渗透扰动,从而在细胞质中得到强有力的缓冲。
  • 我们的结果表明,生物分子凝聚构成了一种内在的生物物理反馈响应,可以快速补偿细胞内渗透压和热波动。我们认为,在浓缩的细胞质中保留水的可用性是蛋白质(紊乱)秩序和功能的一个被忽视的进化驱动因素

染色质区室化调节对 DNA 损伤的反应

Chromatin compartmentalization regulates the response to DNA damage. Nature

  • DNA 损伤反应对于保护基因组完整性至关重要。尽管染色质在 DNA 修复中的贡献已被研究,但染色体折叠对DNA 修复的贡献仍不清楚
  • 在这里,我们报道,在哺乳动物细胞中产生双链断裂(DSB)后,ATM通过受损的拓扑关联结构域的聚集(用γH2AX和53BP1装饰)驱动新的染色质区室(D区室)的形成该隔室的形成机制与聚合物-聚合物相分离而不是液-液相分离一致。 D 区室主要出现在 G1 期,独立于粘连蛋白,并且在 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 或 R 环积累的药理学抑制后增强。重要的是,富含 R 环的 DNA 损伤响应基因物理定位于 D 区室,这有助于它们的最佳激活,为 DNA 损伤响应中的 DSB 聚类提供功能。然而,DSB 诱导的染色体重组是以易位率增加为代价的,这也在癌症基因组中观察到。
  • 总的来说,我们描述了 DSB 诱导的区室化如何协调 DNA 损伤反应,并强调了染色体结构对基因组不稳定性的关键影响。

肿瘤免疫类

DGKα/ζ抑制剂联合PD-1检查点疗法促进T细胞介导的抗肿瘤免疫

DGKα/ζ inhibitors combine with PD-1 checkpoint therapy to promote T cell-mediated antitumor immunity. Sci Transl Med

  • 程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 免疫检查点阻断疗法彻底改变了癌症治疗。尽管 PD-1 阻断对一部分癌症患者有效,但许多患者由于原发性或获得性耐药而未能做出反应。因此,需要下一代策略来扩大临床反应的深度和广度。
  • 为此,我们设计了一种人类原代 T 细胞表型高通量筛选策略,以鉴定具有独特且互补的 PD-1 检查点阻断作用机制的小分子。通过这些努力,我们选择并优化了一系列化学物质,这些化学物质显示出 T 细胞活化的强大增强作用以及与 αPD-1 阻断的组合活性。使用基于脂质的光亲和探针进行化学蛋白质组学分析促进了靶点识别,在活性化合物存在的情况下,该探针显示出与二酰甘油激酶 α (DGKα) 的结合增强,这种现象与 DGKα 易位到质膜相关。
  • 我们进一步发现,该化学系列中的优化先导化合物是 DGKα 和 DGK z 的有效且选择性抑制剂,这两种脂质激酶构成细胞内 T 细胞检查点,通过二酰基甘油代谢削弱 T 细胞信号传导。我们发现,双重 DGKα/ζ 抑制放大了由低亲和力抗原呈递和肿瘤细胞上低主要组织相容性复合物 I 类表达介导的次优 T 细胞受体信号传导,这两个标志都是对 PD-1 阻断的抵抗。此外,DGKα/ζ 抑制剂与 αPD-1 疗法相结合,可在同基因小鼠肿瘤模型中引发强劲的肿瘤消退。
  • 总之,这些发现支持将 DGKα/ζ 作为下一代 T 细胞免疫检查点策略。

T 细胞耗竭和抗 PD-1 治疗期间转座元件表达的选择性控制

Selective control of transposable element expression during T cell exhaustion and anti-PD-1 treatment. Sci Immunol

  • 在慢性感染和癌症中,T 细胞长时间暴露于抗原刺激,导致功能丧失(或衰竭)并损害有效的免疫保护。耗竭的 T 细胞是异质的,包括早期祖细胞 (Tpex) 和终末耗竭细胞 (Tex)。
  • 在这里,我们使用批量和单细胞转录组学来分析小鼠和人类 CD8+ 肿瘤浸润 T 淋巴细胞 (TIL) 亚群中转座元件 (TE) 的表达。我们发现,在小鼠中,在肿瘤和病毒衰竭模型中,类病毒鼠类 VL30 TE 家族的成员(大部分是完整的、进化的年轻 ERV1)在最终衰竭的 CD8+ T 细胞中受到强烈抑制。这些 VL30 的 Tpex 表达主要是基因间的,并且独立于最接近的基因进行转录,由 Fli1 驱动,Fli1 是一种参与从 Tpex 到 Tex 进展的转录因子。小鼠和癌症患者中的免疫检查点阻断 (ICB) 都会增加 TE表达(包括小鼠中的 VL30),表明 TE 可用作 ICB 反应生物标志物。
  • 总之,在 ICB 建立耗竭和重编程过程中,TIL 中 TE 的表达受到严格调控。对单细胞和大量群体的 TE 表达进行分析,为了解免疫细胞身份和异质性以及定义细胞基因表达特征和疾病生物标志物提供了机会。

先前抗生素给药通过改变肠道微生物组和全身免疫反应破坏晚期胃癌的anti-PD-1 反应

Prior antibiotic administration disrupts anti-PD-1 responses in advanced gastric cancer by altering the gut microbiome and systemic immune response. Cell Rep Med

韩国首尔延世大学医学院延世癌症中心内科肿瘤内科

这研究挺简单

  • 关于先前服用抗生素 (pATB) 是否会调节程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 抑制剂治疗晚期胃癌 (AGC) 的结果的证据很少。
  • 在这项研究中,我们发现在由接受 PD-1 抑制剂治疗的 AGC 患者组成的多个队列中,pATB 给药始终与较差的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 相关。相比之下,pATB 不影响接受伊立替康治疗的患者的结果。
  • 对接受 PD-1 抑制剂治疗的总体患者的多变量分析证实,pATB 给药可独立预测较差的 PFS 和 OS。 pATB 的施用与肠道微生物组多样性减少、加氏乳杆菌丰度减少以及循环耗尽性 CD8+ T 细胞不成比例的富集有关,所有这些都与更差的结果相关。
  • 考虑到先给予 pATB 再进行 PD-1 阻断的治疗反应较差且生存结果较差,对于计划接受 PD-1 抑制剂的 AGC 患者应谨慎使用 ATB。

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胸腺改变和对ICI相关心肌炎的易感性

Thymus alterations and susceptibility to immune checkpoint inhibitor myocarditis. Nat Med

该研究要特别关注年龄与ICI相关肌肉毒性的相关性,因为胸腺脂肪化程度随年龄的增长而增加。

  • 免疫检查点抑制剂(ICI)改变了肿瘤学的治疗格局。然而,ICI 可诱发罕见的危及生命的自身免疫 T 细胞介导的肌肉毒性,包括心肌炎和肌炎。胸腺在 T 细胞成熟中起着至关重要的作用。
  • 在这里,我们证明胸腺改变与 ICI 肌肉毒性的发生率和严重程度增加有关。首先,利用国际药物警戒数据库 VigiBase、巴黎索邦大学公共医院援助数据库(法国巴黎)和临床试验的荟萃分析,我们表明 ICI 治疗胸腺上皮肿瘤(TET,特别是胸腺瘤)与其他 ICI 治疗的癌症相比,它更频繁地与 ICI 肌肉毒性相关。其次,在国际 ICI 心肌炎登记中,我们确定,与其他癌症相比,TET 患者(包括活动性或既往 TET 病史)在 ICI 开始后更早发生心肌炎,并且在危及生命的心律失常和并发肌炎方面更为严重。导致呼吸肌衰竭和死亡。最后,我们发现 ICI 心肌炎患者中抗乙酰胆碱受体抗体(胸腺相关自身免疫的生物代表)的存在比 ICI 治疗的对照患者更普遍。
  • 总而言之,我们的结果强调胸腺改变与 ICI 肌肉毒性的发生率和严重性相关。评估胸腺的临床放射生物学检查可能有助于预测 ICI 肌肉毒性。

临床类

用于结直肠癌筛查的多靶点粪便 RNA 检测

Multitarget Stool RNA Test for Colorectal Cancer Screening. JAMA

美国华盛顿大学医学院医学系

  • 重要性:结直肠癌筛查的无创检测必须包括对结直肠癌和癌前病变的灵敏检测。这些测试必须针对预期用途人群进行验证,其中包括 45 岁或以上的平均风险人群。
  • 目的:与结肠镜检查结果相比,评估非侵入性多靶点粪便 RNA (mt-sRNA) 检测 (ColoSense) 的敏感性和特异性。设计、设置和参与者:这项 3 期临床试验 (CRC-PREVENT) 是一项盲法、前瞻性、横断面研究,旨在支持 III 类医疗器械的上市前批准申请。 2021 年 6 月至 2022 年 6 月期间,通过社交媒体平台在线识别了总共 8920 名参与者,并通过分散的护士呼叫中心进行了登记。所有参与者均完成了 mt-sRNA 测试,其中包含市售的粪便免疫化学测试 (FIT)、8 个 RNA 转录本的浓度以及参与者报告的吸烟状况。在参与者在当地内窥镜中心完成结肠镜检查之前收集粪便样本。 mt-sRNA 测试结果(阳性或阴性)与结肠镜检查中观察到的指标病变进行比较。在 12 个月的时间里,45 岁及以上的个体使用分散招募策略参加了临床试验。参与者来自美国 49 个州,并在 3800 多个不同的内窥镜中心进行了结肠镜检查。主要结局和指标:主要结局包括 mt-sRNA 检测检测结直肠癌和晚期腺瘤的敏感性以及结肠镜检查无病变的特异性。
  • 结果:参与者的平均(范围)年龄为 55 (45-90) 岁,其中 4% 自认为是亚洲人,11% 是黑人,7% 是西班牙裔。在 8920 名符合资格的参与者中,36 名(0.40%)患有结直肠癌,606 名(6.8%)患有晚期腺瘤。 mt-sRNA检测检测结直肠癌的敏感性为94%,检测晚期腺瘤的敏感性为46%,结肠镜检查无病变的特异性为88%。与 FIT 结果相比,mt-sRNA 测试显示结直肠癌(94% vs 78%;McNemar P = .01)和晚期腺瘤(46% vs 29%;McNemar P < .001)的敏感性显着提高。
  • 结论和相关性:在 45 岁及以上的个体中,mt-sRNA 测试显示出对结直肠肿瘤(结直肠癌和晚期腺瘤)的高敏感性,相对于 FIT 其敏感性显着提高。结肠镜检查无病变的特异性与现有的分子诊断测试相当。试验注册:ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04739722。

新辅助 cemiplimab 和手术治疗 II-IV 期皮肤鳞状细胞癌

Neoadjuvant cemiplimab and surgery for stage II-IV cutaneous squamous-cell carcinoma: follow-up and survival outcomes of a single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol

  • 我们之前报告了新辅助西米普利单抗的病理完全缓解率(每次独立中央审查为 51% [95% CI 39-62],主要终点)和主要病理缓解率(每次独立中央审查为 13%,次要终点)。一种抗 PD-1 抑制剂)在 79 名局部晚期可切除皮肤鳞状细胞癌患者中进行。在这里,我们提供随访数据,包括无事件、无疾病和总生存率。
  • 这项单臂、多中心、2 期研究纳入了年龄为 18 岁或以上、患有可切除 II-IV 期 (M0) 皮肤鳞状细胞癌且东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1 的患者。患者接受了最多 4 项计划治疗每 3 周静脉注射 350 mg 新辅助 cemiplimab,然后进行根治性手术。手术后,根据研究者的判断,患者接受长达 48 周的 Cemiplimab 辅助治疗、放疗或单独观察。本次随访分析中包括的次要终点是无事件生存期、无病生存期和总生存期,所有这些均使用 Kaplan-Meier 方法进行总结。对所有接受至少一剂新辅助 cemiplimab 的入组患者的活性和安全性终点进行了分析。在本报告中,报告了所有接受至少一剂辅助剂 cemiplimab 的患者的安全性数据。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT04154943,已完成入组,后续工作正在进行中。
  • 2020年3月20日至2021年7月8日期间,共有79名患者入组。中位年龄为 73 岁(IQR 66-81),67 名患者(85%)为男性,12 名患者(15%)为女性,69 名患者(87%)为白人,1 名亚洲人(1%),1 名其他种族( 1%),有八人(10%)没有报告种族。截至数据截止(2022 年 12 月 1 日),所有 79 名患者的中位随访时间为 18·7 个月(IQR 15·6-22·1)。在 70 名接受手术的患者中,65 名(93%)有术后管理数据:65 名患者中有 32 名(49%)接受术后观察,16 名(25%)接受西米普利单抗辅助治疗,17 名(26%)接受辅助放疗。
  • 79 名患者中有 11 名 (14%) 发生无事件生存事件,所有患者的 12 个月无事件生存估计值为 89% (95% CI 79-94)。 40 名获得病理完全缓解的患者和 10 名获得主要病理缓解的患者中,无一人 (10%) 出现复发。完成手术的 70 名患者中有 6 名 (9%) 出现无病生存事件,预计 12 个月无病生存率为 92% (95% CI 82-97)。 79 名患者中有 9 名 (11%) 死亡,所有患者的 12 个月总生存率估计为 92% (95% CI 83-96)。
  • 接受西米普利单抗辅助治疗的 16 名患者中有 4 名 (25%) 出现 3 级不良事件,其中 1 名 (6%) 出现血钾升高,1 名 (6%) 出现外伤性截肢,以及 2 名出现严重不良事件。一名 [6%] 心肌病和一名 [6%] 垂体炎)。没有发生 4 级不良事件或治疗相关死亡。
  • 对于可切除的 II-IV 期皮肤鳞状细胞癌患者,新辅助西米普利单抗随后手术可能是一种潜在的治疗选择,解决了巨大的未满足的需求。

帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗治疗 HER2 阳性胃或胃食管交界腺癌:3 期 KEYNOTE-811 随机安慰剂对照试验的中期分析

Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心

  • PD-1 和 HER2 阻断联合化疗对 HER2 阳性胃食管癌无进展生存期和总生存期的疗效的证据很少。随机 3 期 KEYNOTE-811 研究的首次中期分析显示,当加入曲妥珠单抗加氟嘧啶和铂类化疗时,与安慰剂相比,派姆单抗具有更好的客观反应。在这里,我们报告了 KEYNOTE-811 协议指定的后续中期分析的结果。
  • 随机 3 期 KEYNOTE-811 试验涉及全球 20 个国家的 168 个医疗中心。年龄 18 岁或以上、患有局部晚期或转移性 HER2 阳性胃食管交界处腺癌且既往未接受过一线治疗的患者,通过集成交互式语音应答和网络应答系统被随机分配 (1:1) 接受静脉注射派姆单抗200 mg 或安慰剂,均与标准化疗(氟嘧啶和铂类疗法)联合曲妥珠单抗每 3 周一次,持续最多 35 个周期,或直至疾病进展、不可接受的毒性作用或研究者或参与者发起的退出。随机分组使用 4 组大小,并按区域、PD-L1 状态和化疗进行分层。双重主要终点是无进展生存期和总生存期,按意向治疗进行分析。根据所接受的治疗,对所有接受至少一剂研究治疗的随机分配的患者进行安全性评估。 KEYNOTE-811 已在 ClinicalTrials.gov (NCT03615326) 注册,目前处于活跃状态,但尚未招募。
  • 2018 年 10 月 5 日至 2021 年 8 月 6 日期间,698 名患者被分配至派姆单抗 (n=350) 或安慰剂 (n=348) 组。 564 名(81%)为男性,134 名(19%)为女性。在第三次中期分析中,接受治疗的派姆单抗组 350 名患者中有 286 名患者(82%)和安慰剂组 346 名患者中有 304 名患者(88%)停止了治疗,主要是由于疾病进展。在第二次中期分析时(派姆单抗组中位随访 28·3 个月 [IQR 19·4-34·3],安慰剂组中位随访 28·5 个月 [20·1-34·3]),中位进展派姆单抗组的无生存期为 10·0 个月 (95% CI 8·6-11·7),而安慰剂组为 8·1 个月 (7·0-8·5)(风险比 [HR] 0· 72,95% CI 0·60-0·87;p=0·0002)。中位总生存期为 20·0 个月 (17·8-23·2) 对比 16·9 个月 (15·0-19·8;HR 0·87 [0·72-1·06];p=0·084 )。在第三次中期分析时(派姆单抗组的中位随访时间为 38·4 个月 [IQR 29·5-44·4],安慰剂组的中位随访时间为 38·6 个月 [30·2-44·4]),中位进展无生存期为 10·0 个月 (8·6-12·2) 对比 8·1 个月 (7·1-8·6;HR 0·73 [0·61-0·87]),中位总生存期为 20·0 个月 (17·8-22·1) 与 16·8 个月 (15·0-18·7;HR 0·84 [0·70-1·01]),但不符合预先指定的标准意义重大,将继续进行最后的分析。
  • 派姆单抗组 350 名患者中有 204 名患者(58%)发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件,而安慰剂组 346 名患者中有 176 名患者(51%)发生了 3 级或更严重的治疗相关不良事件。派姆单抗组有 4 名患者 (1%) 发生了导致死亡的治疗相关不良事件,安慰剂组有 3 名患者 (1%) 发生了导致死亡的治疗相关不良事件。最常见的任何级别的治疗相关不良事件是腹泻(派姆单抗组为 165 [47%],安慰剂组为 145 [42%])、恶心(154 [44%] vs 152 [44%])、和贫血(109 [31%] vs 113 [33%])。
  • 与安慰剂相比,派姆单抗与一线曲妥珠单抗和化疗联合治疗转移性 HER2 阳性胃食管癌时,显着改善无进展生存期,特别是 PD-L1 综合阳性评分为 1 或以上的肿瘤患者。总体生存随访正在进行中,并将在最终分析时报告。

(~ ̄▽ ̄)~ 派姆单抗加化疗与安慰剂加化疗治疗 HER2 阴性晚期胃癌的比较 (KEYNOTE-859):一项多中心、随机、双盲 3 期试验

Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol

PD-1抑制剂联合化疗获益存在PD-L1 CPS梯度

  • 背景:PD-1抑制剂联合化疗已显示出对胃癌或胃食管结合部癌的疗效。我们比较了派姆单抗联合化疗与安慰剂联合化疗在局部晚期或转移性 HER2 阴性胃或胃食管交界腺癌受试者中的疗效和安全性。
  • 方法:KEYNOTE-859 是一项多中心、双盲、安慰剂对照、随机、3 期试验,在 33 个国家的 207 个医疗中心进行。符合资格的参与者年龄在 18 岁及以上,之前未经治疗,经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性 HER2 阴性胃或胃食管交界部腺癌,东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1。患者被随机分配(1:1)接受派姆单抗或安慰剂 200 mg,每 3 周静脉注射一次,最多 35 个周期。所有参与者均接受研究者选择的氟尿嘧啶(静脉注射,每天 800 mg/m2)在每个 3 周周期的第 1-5 天连续给药,加上顺铂(静脉注射,80 mg/m2)在每个 3 周周期的第 1 天给药或卡培他滨(口服,1000 mg/m2)在每个 3 周周期的第 1-14 天每天两次给药,加上奥沙利铂(静脉注射,130 mg/m2)在每个 3 周周期的第 1 天给药。随机化是使用中央交互式语音应答系统进行的,并按地理区域、PD-L1 状态和化疗进行分层,排列的块大小为 4。主要终点是总体生存率,在意向治疗 (ITT) 人群PD-L1 综合阳性评分 (CPS) 为 1 或更高PD-L1 CPS 为 10 或更高的人群中进行评估。在接受治疗的人群中评估了安全性,其中包括所有随机分配的接受至少一剂研究干预的参与者。在这里,我们报告中期分析的结果。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03675737,招募已完成。
  • 2018 年 11 月 8 日至 2021 年 6 月 11 日期间,2409 名筛选参与者中的 1579 名 (66%) 被随机分配接受派姆单抗加化疗(派姆单抗组;n=790)或安慰剂加化疗(安慰剂组;n=789) )。大多数参与者为男性(派姆单抗联合化疗组 790 名参与者中有 527 名参与者 [67%];安慰剂加化疗组 789 名参与者中有 544 名参与者 [69%])和白人(426 名参与者 [54%];435 名参与者 [55%]) 。数据截止时的中位随访时间为 31·0 个月 (IQR 23·0-38·3)。
  • 在 ITT 人群中,派姆单抗组的中位总生存期比安慰剂组更长(12·9 个月 [95% CI 11·9-14·0] vs 11·5 个月 [10·6-12·1]; PD-L1 CPS 为 1 或更高的参与者(13·0 个月 [11·6- 14·2] vs 11·4 个月 [10·5-12·0];0·74 [0·65-0·84];p<0·0001),以及 PD-L1 CPS 为 10 的参与者或更长(15·7 个月 [13·8-19·3] 对比 11·8 个月 [10·3-12·7];0·65 [0·53-0·79];p<0·0001) 。
  • 最常见的任何原因的 3-5 级不良事件是贫血(派姆单抗组 785 名参与者中的 95 名 [12%],安慰剂组 787 名参与者中 76 名 [10%])和中性粒细胞计数减少(77 名参与者中的 77 名 [10%] ] vs 64 [8%])。派姆单抗组有 184 名(23%)名参与者和安慰剂组有 146 名(19%)名参与者发生了严重的治疗相关不良事件。派姆单抗组有 8 名 (1%) 参与者和安慰剂组有 16 名 (2%) 参与者发生治疗相关死亡。没有发现新的安全信号。
  • 解释:与安慰剂加化疗组的参与者相比,派姆单抗加化疗组的参与者的总生存期有了显着且有临床意义的改善,且毒性可控。因此,派姆单抗联合化疗可能是局部晚期或转移性 HER2 阴性胃或胃食管交界腺癌患者的一线治疗选择

基因组背景对接受基因型匹配靶向治疗的实体癌患者结果的影响:全面综述

The impact of genomic context on outcomes of solid cancer patients treated with genotype-matched targeted therapies: a comprehensive review. Ann Oncol

  • 癌症基因型匹配靶向治疗领域的一个关键需求是识别不太可能对精准药物产生反应的患者。这将管理对个体化治疗的期望,并避免临床进展到不可能建立替代治疗的地步。我们检查了基因组背景影响的证据基础,在基因组背景上刻有靶向改变,以识别基线生物标志物,将那些获得预期反应的人与那些从靶向治疗中获益较少的人区分开来。
  • 进行了全面的叙述性综述:在 PubMed、Cochrane 系统评价数据库和 PROSPERO 中进行了范围搜索。荟萃分析中包含的结果是无进展生存期总生存期。数据从 Kaplan-Meier 曲线中提取并用于计算风险比。固定荟萃分析中纳入了提供两个分子亚群数据(例如共突变与无共突变)的研究。其他研究用于描述目的。
  • 伴随驱动突变、较高的肿瘤突变负担(TMB)、较高的拷贝数负担和 APOBEC 特征的存在显着降低了靶向治疗对从不吸烟者肺癌(LCINS)和乳腺癌或低TMB癌症的益处。如果 LCINS 的癌症含有 p53 共突变,则其结果会明显较差,这种效应在 HER2+ 乳腺癌患者(曲妥珠单抗)和头颈癌患者(PI3K 抑制)中也可见到。 PI3K 共同改变在针对 EGFR 突变和 ALK 融合时影响较小,但显着降低针对 HER2 和 MET 扩增的影响。 SMARCA4 共突变预测接受奥希替尼和索托拉西治疗的患者预后不佳。在 BRAF 突变黑色素瘤中,虽然没有基因组特征区分特殊反应者和原发进展者,但有明显的转录组特征将这些结果分为两部分。
  • 据我们所知,这是迄今为止关于基因组背景对靶向治疗结果影响的最全面的综述。它是一种宝贵的资源,可告知情境化精准医学的进展。

阿米万他加化疗联合或不联合拉泽替尼治疗 EGFR 突变型晚期 NSCLC 患者接受奥西替尼治疗后疾病进展:3 期 MARIPOSA-2 研究的主要结果

Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: Primary results from the phase 3 MARIPOSA-2 study. Ann Oncol

  • 在 I 期研究中,阿米万他加卡铂-培美曲塞(化疗)联合或不联合拉泽替尼对难治性 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者具有抗肿瘤活性。这些组合在全球 3 期试验中进行了评估。
  • 共有 657 名 EGFR 突变(外显子 19 缺失或 L858R)局部晚期或转移性 NSCLC 患者在接受奥希替尼治疗后疾病进展,按 2:2:1 随机分配接受阿米万他-拉泽替尼-化疗、化疗或阿米万他-化疗。双重主要终点是阿米凡他单抗化疗和阿米凡他单抗-拉泽替尼化疗与化疗相比的无进展生存期。在研究期间,在阿米万他单抗-拉泽替尼化疗组中观察到的血液学毒性需要改变治疗方案,在卡铂完成后开始使用拉泽替尼。
  • 3 个臂的所有基线特征均得到良好平衡,包括脑转移病史和既往脑放射史。与化疗相比,阿米万他单抗化疗和阿米万他单抗-拉泽替尼化疗的无进展生存期显着更长(疾病进展或死亡的风险比 [HR] 分别为 0.48 和 0.44;两者 P<0.001;中位数分别为 6.3 和 8.3 vs. 4.2月)。研究者评估显示出一致的 PFS 结果(阿米万他化疗和阿米万他替尼化疗的 HR 分别为 0.41 和 0.38;两者 P<0.001;中位值分别为 8.2 和 8.3 个月与 4.2 个月)。与化疗相比,阿米万他单抗化疗和阿米万他单抗-拉泽替尼化疗的客观缓解率显着更高(分别为 64% 和 63% vs 36%;两者 P<0.001)。阿米万他单抗化疗和阿米万他单抗-拉泽替尼化疗与化疗的中位颅内无进展生存期分别为 12.5 和 12.8 个月和 8.3 个月(颅内疾病进展或死亡的风险比分别为 0.55 和 0.58)。
  • 含阿米万他单抗方案中的主要不良事件是血液学、EGFR 和 MET 相关毒性。阿米万他单抗化疗的血液学不良事件发生率低于阿米万他单抗-拉泽替尼化疗。
  • 在奥希替尼疾病进展后选择有限的人群中,阿米万他单抗化疗和阿米万他单抗-拉泽替尼化疗与化疗相比可改善无进展生存期和颅内无进展生存期。改良的阿米万他单抗-拉泽替尼化疗方案需要更长时间的随访。

ivonescimab(一种 PD-1/VEGF 双特异性抗体)作为晚期或转移性免疫治疗初治非小细胞肺癌的一线或二线疗法的 Ib 期研究

A phase Ib study of ivonescimab, a PD-1/VEGF bispecific antibody, as first- or second-line therapy for advanced or metastatic immunotherapy naïve non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol

同济大学医学院附属上海肺科医院肿瘤科

  • 本研究旨在评估 ivonescimab(一种针对程序性死亡 1 [PD-1] 和血管内皮生长因子 [VEGF] 的双特异性抗体)作为一线或二线单一疗法治疗未接受过晚期免疫治疗的非晚期患者的安全性和有效性。小细胞肺癌(NSCLC)患者。
  • 符合条件的患者接受静脉注射 ivonescimab 每 3 周 10 mg/kg(Q3W)、每 2 周 20 mg/kg(Q2W)、20 mg/kg Q3W 或 30 mg/kg Q3W。主要终点是根据 RECIST v1.1 的安全性和客观缓解率 (ORR)。
  • 在数据截止时(2022 年 10 月 5 日),有 108 名患者入组并接受了 ivonescimab 治疗。 74 例 (68.5%) 患者中程序性死亡配体-1 (PD-L1) 肿瘤比例评分 (TPS) ≥1%,其中 35 例 (32.4%) 患者 TPS ≥50%。中位随访时间为 10.4 个月(范围 8.4 至 10.9 个月)。所有患者的 ORR 和疾病控制率 (DCR) 分别为 39.8% 和 86.1%。 TPS <1%、≥1% 和 ≥50% 的患者中,TPS 的 ORR 分别为 14.7%、51.4% 和 57.1%。
  • 在接受一线 ivonescimab 的 67 名 PD-L1 阳性患者中,10mg/kg Q3W、20 mg/kg Q2W、20 mg/kg Q3W 和分别为30mg/kg Q3W。在 24 名 (22.2%) 患者中观察到≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)。 1 名 (0.9%) 患者发生了导致治疗中断的 TRAE。导致死亡的 TRAE 发生在 3 名鳞状组织学患者(2.8%)中。鳞状组织学与非鳞状组织学中≥3级TRAE和≥3级出血事件的发生率分别为25.5% vs. 18.9%和0.0% vs. 1.9%。
  • Ivonescimab 单药治疗对晚期或转移性 NSCLC 患者具有良好的耐受性,并显示出良好的疗效。

晚期胃癌二线治疗的开放标签、多中心、随机、生物标志物整合伞试验:K-Umbrella 胃癌研究

Open-Label, Multicenter, Randomized, Biomarker-Integrated Umbrella Trial for Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer: K-Umbrella Gastric Cancer Study. J Clin Oncol

  • 本研究旨在通过标准护理(SOC)对照伞试验设计筛选靶向药物作为晚期胃癌(AGC)的二线治疗。
  • 使用免疫组织化学 (IHC) 和原位杂交筛选来自 8 个韩国癌症中心的 HER2 阴性 AGC 患者的可药物靶点,并以 4:1 的比例随机分配到生物标志物组和对照组。在生物标志物组中,患者接受特异性靶向药物加紫杉醇治疗:针对表皮生长因子受体 (EGFR) 2+/3+ 患者的泛 ERBB 抑制剂(阿法替尼;EGFR 队列)、针对磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 的 PIK3Cβ 抑制剂丢失/无效患者(GSK2636771;PTEN 队列),以及针对 PD-L1+、错配修复缺陷/微卫星不稳定性高或 Epstein-Barr 病毒相关病例的抗 PD-1 抑制剂(nivolumab;NIVO 队列)。没有预定义生物标志物的生物标志物组中的 NONE 队列和对照组接受 SOC(紫杉醇加或不加雷莫芦单抗)。主要终点是无进展生存期(PFS),次要终点是疗效和安全性。
  • 共有 318 名患者被随机分为对照组(n = 64)和生物标志物组(n = 254;EGFR,n = 67;PTEN,n = 37;NIVO,n = 48;NONE,n = 102)组。中位随访时间为 35 个月。生物标志物组的中位 PFS 和总生存期 (OS) 分别为 3.7(95% CI,3.1 至 4.1)和 8.6(95% CI,7.6 至 9.8)个月,而生物标志物组则分别为 4.0(95% CI,3.0 至 4.6)和 8.7(95)个月。对照组的 % CI,7.1 至 9.9) 个月。与 SOC 相比,添加阿法替尼为 EGFR 3+ 患者带来了边际生存获益(PFS,4.0 vs 2.2 个月;P = .09),但 GSK2636771 并未延长 PTEN 缺失患者的生存期。添加纳武单抗显示出持久的生存获益(中位 OS,12.0 个月 vs 7.6 个月;P = 0.08)。
  • 虽然生物标志物组没有表现出比对照组更好的生存率,但基于 IHC 的筛选和伞形设计中 AGC 患者分配至二线治疗对于有效早期筛选新药是可行的

接受完全新辅助治疗的直肠腺癌患者器官保存的长期结果:随机 II 期 OPRA 试验

Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol

  • 为了评估局部肿瘤再生的长期风险,我们报告了 OPRA 试验的最新器官保存率和肿瘤学结果(ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02008656)。
  • II/III期直肠癌患者被随机分配接受诱导化疗后放化疗(INCT-CRT)或放化疗后巩固化疗(CRT-CNCT)。完成治疗后获得完全或接近完全缓解的患者将接受观察等待(WW)。对于那些获得不完全缓解的患者,建议进行全直肠系膜切除术(TME)。主要终点是无病生存期(DFS)。次要终点是无 TME 生存期。
  • 总共 324 名患者被随机分配(INCT-CRT,n = 158;CRT-CNCT,n = 166)。中位随访时间为 5.1 年。 INCT-CRT 和 CRT-CNCT 的 5 年 DFS 率分别为 71%(95% CI,64 至 79)和 69%(95% CI,62 至 77)(P = .68)。 INCT-CRT 组的无 TME 生存率为 39%(95% CI,32 至 48),CRT-CNCT 组的无 TME 生存率为 54%(95% CI,46 至 62)(P = .012)
  • 在 81 名复发患者中,94% 发生在 2 年内,99% 发生在 3 年内。再分期后接受 TME 的患者 (64% [95% CI, 53 – 78]) 和复发后接受 TME 的 WW 患者 (64% [95% CI, 53 – 78]; P = .94) 的 DFS 相似。
  • 更新的分析继续显示,接受新辅助治疗的直肠癌患者中有一半能够长期保存器官。在进入 WW 的患者中,大多数肿瘤再生病例发生在头 2 年。

个体化预后:使用基于机器学习的 Web 应用程序对 WHO II 级和 III 级神经胶质瘤进行生存预测

Prognosis Individualized: Survival predictions for WHO grade II and III gliomas with a machine learning-based web application. NPJ Digit Med

  • 世界卫生组织 II 级和 III 级神经胶质瘤表现出不同的生物学行为,导致不同的生存结果。在神经胶质瘤预后的背景下,机器学习(ML)方法可以促进在影响生存的因素迷宫中的导航,帮助临床医生生成更精确和个性化的生存预测。
  • 在这里,我们报告了 ML 模型在预测 II 级和 III 级神经胶质瘤诊断后 12、24、36 和 60 个月的生存率方面的应用。我们从国家癌症数据库中分析了 10,001 个 WHO II 级和 11,456 个 III 级颅神经胶质瘤。使用接收器操作特征 (AUROC) 值下的面积,我们在 Web 应用程序中部署性能最佳的模型以进行个性化预测。 SHapley Additive exPlanations (SHAP) 增强了模型的可解释性。性能最佳的预测模型是使用 LightGBM 和随机森林算法构建的模型。
  • 对于 II 级神经胶质瘤,模型产生的 AUROC 值范围为 0.813 至 0.896,用于预测不同时间范围内的死亡率;对于 III 级神经胶质瘤,模型产生的 AUROC 范围为 0.855 至 0.878。 ML 模型为 II 级和 III 级神经胶质瘤患者在多个临床相关时间点提供个体化生存预测。
  • 用户友好的网络应用程序代表了一种开创性的数字工具,有可能将预测分析集成到神经肿瘤学临床实践中,以增强预测能力并个性化临床决策。

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患有唐氏综合症和 ALL 的儿童、青少年和年轻人的结果:来自儿童肿瘤学小组的报告

Outcomes in Children, Adolescents, and Young Adults With Down Syndrome and ALL: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol

  • 唐氏综合症 (DS) 和 B-ALL 患者的复发率、毒性和死亡率增加。我们报告了 2003 年至 2019 年间参加儿童肿瘤组试验的 DS B-ALL 患者的结果
  • 我们分析了四项 B-ALL 标准风险 (SR) 和高风险试验中 1-30 岁 DS (n = 743) 和非 DS (n = 20,067) 患者的数据。
  • DS 患者在诱导结束时表现出更常见的微小残留病 (MRD) ≥0.01%(30.8% vs 21.5%;P < .001)。这种差异仅在美国国家癌症研究所 (NCI) 高危患者中在巩固治疗结束时持续存在(34.0% vs 11.7%;P < .0001)。与非 DS 患者相比,DS 患者的五年无事件生存率 (EFS) 和总生存率 (OS) 显着较差(EFS,79.2% ± 1.6% vs 87.5% ± 0.3%;P < .0001;OS,86.8 % ± 1.4% vs 93.6% ± 0.2%;P < .0001),并且在 NCI SR 和高风险亚组内。 DS 队列的多变量 Cox 回归分析确定了与 EFS 较差相关的危险因素:年龄 >10 岁、白细胞计数 >50 × 103/μL 和最终诱导 MRD ≥0.01%,但未发现细胞遗传学或 CRLF2 过度表达。 DS 患者的 5 年累积复发率(11.5% ± 1.2% vs 9.1% ± 0.2%;P = .0008)和缓解期死亡率较高(4.9% ± 0.8% vs 1.7% ± 0.1%;P < .0008)。 0001) 和诱导死亡 (3.4% vs 0.8%; P < .0001)。在高风险试验中,所有 DS 患者中粘膜炎、感染和高血糖的发生率明显更高,而 DS 患者中癫痫发作的频率更高 (4.1% vs 1.8%;P = .005)。
  • DS-ALL 患者的复发率增加,尤其是治疗相关死亡率增加。需要新颖、毒性较小的治疗策略来改善结果。

(~ ̄▽ ̄)~ 接受ICI治疗的林奇综合征患者的肿瘤风险

Neoplasia risk in patients with Lynch syndrome treated with immune checkpoint blockade. Nat Med

挺特别的研究

  • 转移性和局部错配修复缺陷 (dMMR) 肿瘤对免疫检查点阻断 (ICB) 极其敏感。 ICB 预防 Lynch 综合征 (LS) 患者发生 dMMR 恶性或恶变前肿瘤发展的能力尚不清楚。
  • 在 172 名接受过≥1 个 ICB 周期的癌症患者中,21 名 (12%) 在 ICB 暴露后出现后续恶性肿瘤,其中 91% (29/32) 为 dMMR,中位发展时间为 21 个月(四分位数间6-38)。随后接受监测结肠镜检查的 61 名 ICB 治疗患者中,有 24 名 (39%) 患有癌前息肉。在匹配的 ICB 前和 ICB 后随访期内,肿瘤发展的总体速率没有变化;然而,在亚组分析中,观察到 ICB 后内脏肿瘤的发生率有所下降
  • 这些数据表明,ICB 治疗 LS 相关肿瘤并不能消除新肿瘤形成的风险,并且应继续针对 LS 特异性监测策略。这些数据对免疫预防策略具有重要意义,并提供了对 dMMR 肿瘤免疫生物学的深入了解。

PD-1 和 LAG-3 靶向双特异性分子 tebotelimab 在实体瘤和血液癌症中的应用:1 期试验

The PD-1- and LAG-3-targeting bispecific molecule tebotelimab in solid tumors and hematologic cancers: a phase 1 trial. Nat Med

  • Tebotelimab 是一种双特异性 PD-1×LAG-3 DART 分子,可同时阻断 PD-1 和 LAG-3,在一项针对实体瘤或实体瘤患者的 1 期剂量递增和队列扩展临床试验中研究了其临床安全性和活性。血液系统恶性肿瘤和先前治疗的疾病进展。主要终点是 tebotelimab 作为单一药物 (n = 269) 或与抗 HER2 抗体 margetuximab 联合用药 (n = 84) 时的安全性和最大耐受剂量。次要终点包括抗肿瘤活性。在接受替博替利单抗单药治疗的晚期癌症患者中,68% (184/269) 经历了治疗相关不良事件 (TRAE;22% ≥ 3 级)。没有规定最大耐受剂量;推荐的 2 期剂量 (RP2D) 为每 2 周一次 600 mg。
  • 在剂量递增队列中,34% (59/172) 的可评估疗效患者的肿瘤有所减少,多种实体瘤类型(包括 PD-1 难治性疾病和 LAG-3+ 非霍奇金淋巴瘤)均出现客观缓解,包括 CAR-T 难治性疾病。
  • 为了增强潜在的抗肿瘤反应,我们测试了 margetuximab + tebotelimab。在接受 tebotelimab 加 margetuximab 治疗的 HER2+ 肿瘤患者中,74% (62/84) 出现 TRAE(17% ≥ 3 级)。 RP2D 为 600 mg,每 3 周一次。这些患者的客观缓解率为 19% (14/72),其中包括通常对抗 HER2/抗 PD-1 联合治疗无反应的患者。
  • ClinicalTrials.gov 标识符:NCT03219268。

饮食干预改变造血干细胞移植患者肠道微生物代谢的可行性

Feasibility of a dietary intervention to modify gut microbial metabolism in patients with hematopoietic stem cell transplantation. Nat Med

这个研究问题的重要性在哪呢?

  • 缺乏对异基因造血干细胞移植(HCT)后饮食干预对胃肠道微生物群和代谢物影响的评估。我们进行了可行性研究,作为两阶段试验的第一步。 10 名成年人从第 -7 天到第 100 天每天接受抗性马铃薯淀粉 (RPS)。主要目的是测试 RPS 的可行性及其对肠道微生物组和代谢物(包括短链脂肪酸丁酸酯)的影响。可行性达到60%以上的预设目标,坚持70%以上的剂量;参与者服用 RPS 时的粪便丁酸盐水平显着高于未服用 RPS 时的水平 (P < 0.0001)。探索性目标是评估血浆代谢物。
  • 我们观察到与基线相比血浆代谢物的纵向变化,这些变化与 RPS 无关(P < 0.0001)。然而,在 RPS 受体中,主要血浆代谢物与历史对照相比更加稳定,在植入时具有显着差异(P < 0.05)。这些结果表明 RPS 在同种异体 HCT 受者中是可行的;在这项研究中,它与肠道和血浆代谢物的显着变化有关。一项研究 RPS 对同种异体 HCT 受者移植物抗宿主病影响的 2 期试验正在进行中。 ClinicalTrials.gov 注册:NCT02763033。

(~ ̄▽ ̄)~ 液体活检表观基因组分析用于癌症亚型分析

Liquid biopsy epigenomic profiling for cancer subtyping. Nat Med

  • 尽管循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测越来越多地用于为癌症护理的临床决策提供信息,但它们在识别控制癌症表型及其在疾病过程中动态变化的转录程序方面的能力有限
  • 为了解决这些局限性,我们开发了一种从 1 ml 患者血浆中对癌症进行全面表观基因组分析的方法。使用针对组蛋白修饰和 DNA 甲基化的基于免疫沉淀的方法,我们测量了 433 名患有 15 种癌症之一的个体血浆中的 1,268 个表观基因组图谱。我们的测定为转录活性提供了强有力的代理,使我们能够推断诊断标记物和药物靶标的表达水平,测量治疗靶向转录因子的活性并检测耐药的表观遗传机制。
  • 这项针对晚期癌症的概念验证研究表明,血浆表观基因组分析如何有可能解锁目前只能通过直接组织采样才能获得的临床可操作信息。

靶向TRBV9+ T 细胞治疗强直性脊柱炎

Targeted depletion of TRBV9+ T cells as immunotherapy in a patient with ankylosing spondylitis. Nat Med

靶向特定细胞群体确实具有广泛的应用前景

  • 自身免疫本质上是由不恰当地针对自身抗原的记忆 T 和 B 细胞克隆驱动的。选择性耗尽或抑制自身反应性 T 细胞仍然是自身免疫治疗的圣杯,但与疾病相关的 T 细胞受体 (TCR) 和同源抗原表位仍然难以捉摸。
  • 最近,含有 TRBV9 的 CD8+ TCR 基序与强直性脊柱炎、银屑病关节炎和急性前葡萄膜炎的发病机制相关,并且鉴定了同源 HLA-B*27 呈递表位。在非人类灵长类动物模型中进行成功测试后,我们在此报告了强直性脊柱炎中人类 TRBV9+ T 细胞的消除对疾病状态的影响
  • 患者在3个月内获得缓解,并在连续使用5年后停止抗TNF治疗。每年注射三剂抗TRBV9,完全缓解现已持续4年。我们还观察到脊柱活动度指标和巴斯强直性脊柱炎计量指数 (BASMI) 的显着改善。这代表了通过选择性消除 TRBV 定义的 T 细胞群来治疗自身免疫性疾病的可能疗法。抗 TRBV9 疗法可能适用于其他 HLA-B*27 相关的脊柱关节病。
  • 这种在不进行全身免疫抑制的情况下有针对性地消除疾病的根本原因可以为自身免疫提供新一代安全有效的疗法。

CLDN6 特异性 CAR-T 细胞加扩增 RNA 疫苗治疗复发或难治性实体瘤:I 期 BNT211-01 试验

CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial. Nat Med

  • 癌胎抗原 Claudin 6 (CLDN6) 在许多实体瘤中高度特异性表达,可能是一个有前途的治疗靶点。我们报告了正在进行的 1/2 期 BNT211-01 试验的剂量递增结果,该试验评估了靶向 CLDN6 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞在使用或不使用 CAR-T 细胞扩增 RNA 疫苗 (CARVac) 的情况下的安全性和可行性。复发/难治性 CLDN6 阳性实体瘤的剂量水平 (DL)。主要终点是安全性和耐受性、最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。次要终点包括客观缓解率(ORR)和疾病控制率。
  • 我们观察到毒性可控,22 名患者中有 10 名 (46%) 出现细胞因子释放综合征,包括 1 例 3 级事件,22 名患者中有 1 名 (5%) 出现 1 级免疫效应细胞相关神经毒性综合征。两名患者在较高 DL 时发生了剂量限制性毒性,但已得到缓解且没有后遗症。 CAR-T 细胞植入牢固,并且添加 CARVac 的耐受性良好。 21 名可评估患者中未经确认的 ORR 为 33%(21 名患者中的 7 名),其中一名完全缓解。疾病控制率为 67%(21 名患者中的 14 名),其中 7 名患者病情稳定。在较高 DL 下治疗的生殖细胞肿瘤患者表现出最高的缓解率(ORR 57%(7 中的 4))。最大耐受剂量和 RP2D 尚未确定,因为该试验已修改为利用自动化制造工艺。剂量递增的重复正在进行中,并将确定 RP2D 进行关键试验。 ClinicalTrials.gov 标识符:NCT04503278。

遗传性心脏病的基因变异识别

Beyond gene-disease validity: capturing structured data on inheritance, allelic requirement, disease-relevant variant classes, and disease mechanism for inherited cardiac conditions. Genome Med

  • 随着基因组测试的可用性不断增长,变异解释将越来越多地由基因组通才而不是特定领域的专家来执行。对实验室准确分类遗传性心脏病 (ICC) 基因变异(包括二次发现)的需求不断增加。
  • 我们分析了 65 个 ClinGen 策划的 ICC 基因-疾病对的遗传模式、等位基因要求、疾病机制和疾病相关变异类别的证据。我们首次在结构化数据集 CardiacG2P 中呈现此信息,并评估在基因组变异过滤中的应用。
  • 对于 36/65 的基因-疾病对,功能丧失不是已确定的疾病机制,并且蛋白质截短变异体未知是否具有致病性。与其他两种变异过滤方法相比,使用 CardiacG2P 数据集作为初始变异过滤器可以实现有效的变异优先级排序,同时保持保留致病变异的高灵敏度。
  • 获取代表疾病机制和等位基因要求的基于证据的结构化数据有助于变异过滤和分析,并且是可扩展基因组测试的先决条件。

其它类

突变型 TP53 的功能丧失而非功能获得特性对于多种癌细胞的增殖、存活和转移至关重要

Loss-of-function but not gain-of-function properties of mutant TP53 are critical for the proliferation, survival and metastasis of a broad range of cancer cells. Cancer Discov

澳大利亚沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所

这和课本上的结论不一样?

  • 肿瘤抑制因子 TP53 的突变会导致癌症,并导致化疗反应不佳,这是通过功能丧失、显性失活效应和功能获得 (GOF) 活性来实现的。这些属性的相对贡献尚不清楚
  • 我们发现,通过 CRISPR/Cas9 去除报道有 GOF 的 12 种不同 TP53 突变体,不会影响培养中 15 种人类癌细胞系和结肠癌衍生类器官的增殖和对化疗的反应。此外,去除突变的TP53/TRP53并不会损害免疫缺陷小鼠中人类癌症的生长或转移,也不会损害免疫健全小鼠中鼠类癌症的生长。 DepMap 挖掘显示,去除 158 种不同的 TP53 突变体对 391 种人类癌细胞系的生长没有影响。相比之下,CRISPR介导的wt TP53恢复在体外抑制了人类癌细胞的生长。
  • 这些发现表明,突变型 TP53/TRP53 的 LOF 效应而非 GOF 效应对于维持许多肿瘤类型的扩张至关重要

关于NADPH 氧化酶抑制剂开发的计算流程

Targeting ROS production through inhibition of NADPH oxidases. Nat Chem Biol

  • NADPH 氧化酶 (NOX) 是一种跨膜酶,致力于产生活性氧 (ROS)。在癌症中,NOX 酶的失调会影响 ROS 的产生,导致氧化还原失衡和肿瘤进展。因此,NOX 是癌症治疗的药物靶点,尽管目前的疗法具有脱靶效应:需要同工酶选择性抑制剂。
  • 在这里,我们描述了通过计算机筛选获得的经过充分验证的人类 NOX 抑制剂,该抑制剂针对 Cylindrospermum stagnale NOX5 (csNOX5) 的活性位点。这些命中结果通过体外和纤维素酶促和结合测定进行了验证,并通过高分辨率晶体结构研究了它们与 csNOX5 脱氢酶结构域的结合模式。对一组癌细胞的高通量筛选显示了选定癌细胞系的活性以及与 KRAS 调节剂的协同效应。
  • 我们的工作为开发基于抑制剂的方法来控制严格监管和高度本地化的 ROS 源奠定了基础。

一种可增加活细胞 NADH/NAD+ 比率的酶

A genetically encoded tool to increase cellular NADH/NAD+ ratio in living cells. Nat Chem Biol

  • 氧化还原代谢受损是许多疾病病因的关键因素,包括原发性线粒体疾病、癌症、神经退行性变和衰老。然而,由于可能扰乱各种细胞或有机体背景中氧化还原代谢的策略有限,氧化还原失衡的机制研究仍然具有挑战性。大多数涉及氧化还原代谢受损的研究都集中在氧化应激上。因此,人们对 NADH 还原当量(称为还原应激)过多的环境知之甚少
  • 在这里,我们介绍了一种来自大肠杆菌的可溶性转氢酶(EcSTH),作为一种新型基因编码工具,可促进活细胞中的还原应激。当在哺乳动物细胞中表达时,EcSTH 和线粒体靶向版本 (mitoEcSTH) 以区室特异性方式显着提高 NADH/NAD+ 比率。使用该工具,我们确定 NADH 还原应激的代谢和转录组特征是细胞背景特异性的。
  • 总的来说,我们的新型基因编码工具代表了一种促进减少压力的正交策略。

酪氨酸分解代谢通过抑制上皮性卵巢癌的跨损伤 DNA 合成来增强基因毒性化疗

Tyrosine catabolism enhances genotoxic chemotherapy by suppressing translesion DNA synthesis in epithelial ovarian cancer. Cell Metab

中山大学附属第一医院妇产科

  • 氨基酸代谢作为抗肿瘤治疗的潜在靶点已被积极研究,但它如何改变对基因毒性化疗的反应仍然很大程度上未知。
  • 在这里,我们报告说,延胡索酰乙酰乙酸水解酶(FAH)(一种催化酪氨酸分解代谢最后步骤的酶)的消耗,降低了上皮性卵巢癌(EOC)的化疗敏感性。 EOC患者FAH的表达水平与化疗疗效显着相关。
  • 从机制上讲,在基因毒性化疗下,FAH 在 Met308 处被氧化并易位到细胞核,其中 FAH 介导的酪氨酸分解代谢主要提供富马酸。 FAH 产生的富马酸盐直接与 REV1 结合,从而抑制跨损伤 DNA 合成 (TLS) 并提高化疗敏感性。体内酪氨酸补充可提高对基因毒性化疗药物的敏感性并减少治疗抵抗的发生。
  • 我们的研究结果揭示了酪氨酸衍生的富马酸盐在 TLS 调节中的独特作用,并可用于通过膳食酪氨酸补充来改善基因毒性化疗。

昼夜节律失调在小鼠模型中诱发 NAFLD 相关人类肝癌

Circadian dysfunction induces NAFLD-related human liver cancer in a mouse model. J Hepatol

具体机制是什么?

  • 慢性昼夜节律功能障碍会增加非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 相关肝细胞癌 (HCC) 的风险,但其潜在机制以及与人类 HCC 的直接相关性尚未确定。本研究旨在确定慢性昼夜节律失调是否会导致人类肝细胞与 NAFLD 相关的致癌作用以及人类肝癌的进展。
  • 具有人源化肝脏的小鼠慢性时差反应会诱导人肝细胞自发产生与 NAFLD 相关的 HCC。通过生物标志物、病理/组织学、遗传学、RNAseq、代谢组学和综合生物信息学分析来分析人源化 HCC 的临床相关性。
  • 在人源化小鼠模型中,昼夜节律功能障碍会导致葡萄糖不耐受、NAFLD 相关的人类 HCC 和人类 HCC 转移,而与饮食选择无关。坏死性炎症人源化肝脏和 HCC 中失调的转录组与人类非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、肝硬化和 HCC 的转录组极为相似。宿主的稳定昼夜节律有节奏地调节 NASH 和 HCC 转录组,以降低 HCC 发病率并预防 HCC 转移。昼夜节律破坏直接重新编程 NASH 和 HCC 转录组,从而驱动从肝癌发生到 HCC 转移的快速进展。人肝细胞和肿瘤转录本与非实质细胞和肿瘤基质中的小鼠转录本明显不同,并且在 NASH 中表现出代谢、炎症、血管生成和致癌信号传导的动态变化,并进展为 HCC 中的肝细胞恶性转化和免疫抑制肿瘤基质。代谢组学分析将特定胆汁酸定义为预后生物标志物,其在肝癌发生过程中动态变化,并响应所有疾病阶段的昼夜节律紊乱。
  • 慢性昼夜节律紊乱是人类肝细胞的独立致癌因素。具有人源化肝脏的小鼠为研究坏死炎症肝脏环境和神经内分泌昼夜节律功能障碍在肝癌发生和抗 HCC 治疗中的影响提供了强大的临床前模型。

对超重或肥胖成人进行强化生活方式干预后的替泽帕肽:SURMOUNT-3 3 期试验

Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med

  • 替泽帕肽(一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂)对成功强化生活方式干预后体重减轻的影响尚不清楚。
  • 这项双盲、安慰剂对照试验对体重指数≥30或≥27 kg/m2且至少有一种肥胖相关并发症(不包括糖尿病)的成年人进行随机(1:1)分组,他们在接受治疗后体重减轻了≥5.0%为期 12 周的强化生活方式干预,每周一次给予替西帕肽最大耐受剂量(10 或 15 毫克)或安慰剂,持续 72 周(n = 579)。无论意向治疗人群的治疗依从性如何,治疗方案估计值都会评估效果。
  • 从随机分组到第 72 周的额外平均体重变化这一共同主要终点,替泽帕肽组达到了 -18.4%(标准误差 (s.e.) 0.7)的变化,而安慰剂组则达到了 2.5%(s.e. 1.0)的变化(估计治疗差异为 -20.8 个百分点) (95% 置信区间 (CI) -23.2%、-18.5%;P < 0.001)。共同主要终点(即体重额外减轻 ≥5% 的参与者百分比)在替泽帕肽组中达到 87.5%(见 2.2),在使用替泽帕肽组时达到 16.5%。 (s.e 3.0) 安慰剂达到此阈值(比值比 34.6%;95% CI 19.2%, 62.6%;P < 0.001)。替泽帕肽最常见的不良事件是胃肠道事件,大多数为轻度至中度严重程度。
  • 通过强化生活方式干预实现体重减轻 ≥5.0% 的参与者体重进一步大幅减轻。ClinicalTrials.gov 注册号:NCT04657016。

使用工程 RNA 脱氨酶记录 RNA 分子

RNA molecular recording with an engineered RNA deaminase. Nat Methods

  • RNA 脱氨酶是碱基编辑和 RNA 分子记录的强大工具。然而,目前可用的RNA分子记录仪(例如TRIBE、DART或STAMP)中使用的酶由于RNA结构和序列依赖性而具有局限性
  • 我们设计了一个用于 RNA 分子记录器定向进化的平台。我们设计了一种 RNA A-to-I 脱氨酶(一种 RNA 腺苷碱基编辑器,rABE),具有高活性、低偏差和低背景。使用 rABE,我们提出了 REMORA(腺苷中 RNA 编码的分子记录),其中 rABE 的脱氨作用写入了 RNA-蛋白质相互作用的分子记录。
  • 通过将 rABE 与 C-to-U 脱氨酶 APOBEC1 和长读长 RNA 测序相结合,我们测量了两个 RNA 结合蛋白在单个信使 RNA 上的结合。哺乳动物 Pumilio 蛋白 PUM1 和 PUM2 的正交 RNA 分子记录表明,PUM1 与 PUM2 竞争细胞中的一个位点子集。此外,我们还确定了由结合位点远端的异构体变化驱动的转录异构体特异性 RNA-蛋白质相互作用。基因可编码的 RNA 脱氨酶 rABE 能够单分子识别具有细胞类型特异性的 RNA-蛋白质相互作用。

脉冲受激Brillouin显微镜可对活体和易碎生物样本进行高灵敏度机械成像

Pulsed stimulated Brillouin microscopy enables high-sensitivity mechanical imaging of live and fragile biological specimens. Nat Methods

  • Brillouin显微镜是一种新兴的光学弹性成像技术,能够以三维、全光学和非接触方式评估生物样品的机械性能。通常较弱的Brillouin散射信号可以通过受激Brillouin散射 (SBS) 过程得到显着增强;然而,当前的实现需要高泵浦功率,这阻碍了其应用于生物样品的光敏或实时成像。
  • 在这里,我们提出了一种利用泵浦-探针相互作用的非线性的脉冲 SBS 方案。特别是,我们表明所需的泵浦激光功率可以降低约 20 倍,而不影响信号水平或光谱精度。
  • 我们通过成像展示了脉冲 SBS 方法的低光毒性和高特异性,包括亚细胞细节、敏感单细胞、斑马鱼幼虫、小鼠胚胎和成年秀丽隐杆线虫。此外,我们的方法允许随着时间的推移观察类器官和秀丽隐杆线虫胚胎的力学,为机械生物学领域开辟了进一步的可能性。

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nextPYP:单粒子冷冻电子断层扫描原位表征蛋白质变异性

nextPYP: a comprehensive and scalable platform for characterizing protein variability in situ using single-particle cryo-electron tomography. Nat Methods

  • 单粒子冷冻电子断层扫描是一种新兴技术,能够以分子分辨率确定细胞自然环境中成像的蛋白质结构。虽然用于样品制备和倾斜系列采集的高通量技术开始提供足够的数据以允许对生理浓度下的蛋白质进行结构研究,但复杂的数据分析管道以及苛刻的存储和计算要求对开发和更广泛的采用构成了主要障碍这项技术的。
  • 在这里,我们提出了一个可扩展的端到端框架,用于单粒子冷冻电子断层扫描数据分析,从倾斜系列的动态预处理到高分辨率细化和分类,从而可以有效分析和可视化具有数百个倾斜系列和数十万个粒子的数据集。我们使用体外和细胞数据集验证了我们的方法,证明了其在实现高分辨率和原位揭示构象异质性方面的有效性。
  • 该框架通过直观且易于使用的计算机应用程序 nextPYP (https://nextpyp.app) 提供。

机器学习/组学类

(~ ̄▽ ̄)~ 癌症治疗诱导的患者来源GEP数据库

CDS-DB, an omnibus for patient-derived gene expression signatures induced by cancer treatment. Nucleic Acids Res. full pdf

北京蛋白质组学国家重点实验室

  • 从配对的治疗前和治疗后临床转录组中获得由癌症治疗诱导的患者来源的基因表达特征,可以帮助揭示癌症患者的药物作用机制(MOA),并了解肿瘤敏感性或耐药性的分子反应机制。它们的集成和重用可能会带来新的见解。配对的治疗前和治疗后临床转录组数据正在迅速积累。然而,缺乏系统的收集使得数据访问、集成和重用变得困难。
  • 因此,我们提出了癌症药物诱导的基因表达特征数据库(CDS-DB)。 CDS-DB 收集了 78 个源自患者的配对治疗前和治疗后转录组源数据集,具有统一再处理的表达谱和手动管理的元数据,例如给药剂量、采样时间和位置以及内在药物反应状态。
  • 从这些源数据集中,获得了 2012 个患者水平的基因扰动特征,涵盖 85 种治疗方案、39 种癌症亚型和 3628 名患者样本。除了数据浏览、下载和搜索外,CDS-DB还支持单一特征分析(包括差异基因表达、功能富集、肿瘤微环境和相关性分析)、特征比较分析和特征连通性分析。
  • 这为深入了解药物 MOA 及其在患者中的异质性、耐药机制、药物重新定位和药物(组合)发现等提供了见解。CDS-DB 可在 http://cdsdb.ncpsb.org.cn 上获取。

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非洲血统的肿瘤测序揭示了常见癌症临床相关改变的差异

Tumor sequencing of African ancestry reveals differences in clinically relevant alterations across common cancers. Cancer Cell

  • 临床研究中对非洲 (AFR) 血统患者的癌症基因组的研究很少。我们利用两个大型基因组队列来研究六种常见癌症中基因组改变与 AFR 血统之间的关系。
  • 跨癌症类型关联,例如在肺癌、乳腺癌和前列腺癌中观察到 MYC 扩增与 AFR 血统的富集,以及在结直肠癌和胰腺癌中观察到的 BRAF 改变的缺失。肺癌中可操作的改变存在差异,例如 KRAS G12C 和 EGFR L858R 的缺失,以及 ROS1 融合与 AFR 血统的富集。有趣的是,在肺癌中,KRAS 突变在具有 AFR 血统的吸烟者和非吸烟者中均较少见,而 TP53 突变与 AFR 血统的关联仅在吸烟者中可见,这表明血统与环境之间存在相互作用,从而改变了驱动率。
  • 我们的研究强调需要增加 AFR 血统患者在药物开发和生物标志物发现中的代表性。

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肠化生的时空基因组分析揭示胃癌进展的克隆动态

Spatiotemporal genomic profiling of intestinal metaplasia reveals clonal dynamics of gastric cancer progression. Cancer Cell

  • 肠化生 (IM) 是胃粘膜的一种癌前病变,与胃癌 (GC) 风险增加相关。
  • 通过分析一项为期 10 年的前瞻性研究中 692 名受试者的 1,256 个胃样本(1,152 个 IM),我们确定了不同途径中的 26 个 IM 驱动基因,包括染色质调节 (ARID1A) 和肠道稳态 (SOX9)。
  • 单细胞和空间概况突出了组织生态学和 IM 谱系异质性的变化,包括与早期恶性肿瘤相关的肠干细胞占主导地位的细胞区室。扩展转录组分析揭示了与不完整组织学、胃窦/肠道细胞类型、ARID1A 突变、炎症和通常与健康口腔相关的微生物群落相关的基于表达的 IM 分子亚型。
  • 我们证明,在预测可能转化为 GC 的 IM 方面,联合临床基因组模型优于仅临床模型。通过强调准确识别具有高 GC 风险的 IM 患者的策略以及微生物失调在 IM 进展中的作用,我们的结果为 GC 精准预防和拦截提供了机会。

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使用 GWAS 摘要统计来描述数千种人类疾病和复杂性状的多效性的可扩展方法

A scalable approach to characterize pleiotropy across thousands of human diseases and complex traits using GWAS summary statistics. Am J Hum Genet

  • 涵盖数千个性状的全基因组关联研究(GWAS)揭示了性状相关遗传变异的普遍多效性。虽然已经提出了一些方法来表征跨表型组的多效性成分,但将这些方法扩展到超大规模生物库一直具有挑战性。
  • 在这里,我们提出了 FactorGo,一种可扩展的变分因子分析模型,用于使用生物库 GWAS 摘要数据来识别和表征多效性成分。在广泛的模拟中,我们观察到 FactorGo 在捕获跨表型的潜在多效性因子方面优于最先进的(无模型)方法 tSVD,同时保持相似的计算成本。
  • 我们应用 FactorGo 从欧洲血统 Pan-UK BioBank 个体 (N = 420,531) 测量的 2,483 个表型的 GWAS 摘要数据中估计 100 个潜在多效性因子。接下来,我们发现 FactorGo 中的因子比 tSVD 识别的因子更丰富地具有相关组织特异性注释 (p = 2.58E-10),并通过概括 BMI 的大脑特异性富集和生殖与身高之间的身高相关联系来验证我们的方法。系统和肌肉骨骼生长。最后,我们的分析表明,除了碱性磷酸酶作为前列腺癌的候选预后生物标志物之外,类风湿性关节炎和牙周病之间还有共同的病因。
  • 总体而言,FactorGo 提高了我们对数千个 GWAS 的共同病因的生物学理解。

(~ ̄▽ ̄)~ 基于机器学习的特征选择来搜索稳定的微生物生物标志物:在炎症性肠病中的应用

Machine learning-based feature selection to search stable microbial biomarkers: application to inflammatory bowel disease. Gigascience

  • 利用机器学习特征重要性的生物标志物发现最近在微生物组领域中兴起,因其在多种疾病状态下具有高预测性能。为了在大量特征中进行具体选择,递归特征消除(RFE)已广泛应用于生物信息学领域。然而,基于机器学习的 RFE 存在降低特征选择稳定性的因素。在本文中,我们提出了在保持性能的同时提高稳定性的方法。
  • 我们利用肠道微生物组的丰度矩阵(种级 283 个分类单元和属级 220 个分类单元)对炎症性肠病 (IBD) 患者和健康对照(1,569 个样本)进行分类。我们发现,在 RFE 之前应用已发布的数据转换可以显着提高功能稳定性。此外,我们对数据转换的不同变体进行了深入评估,并确定了那些在不牺牲分类性能的情况下表现出更好的稳定性改进的变体。
  • 为了确保稳健的比较,我们使用各种相似性指标、距离、常见特征数量以及滤除噪声特征的能力来评估稳定性。我们能够确认,RFE 之前通过 Bray-Curtis 相似矩阵进行的映射在保持良好性能的同时持续提高了稳定性。当基于 100 个自举内部测试集的最佳性能考虑大量特征(几百个)时,多层感知机算法在 8 种不同的机器学习算法中表现出最高的性能。相反,当仅利用有限数量的生物标志物作为最佳性能和方法普遍性之间的权衡时,随机森林算法表现出最佳性能。利用我们开发的最佳流程,我们在物种水平上鉴定了 14 种 IBD 生物标志物,并使用 Shapley 附加解释分析了它们的作用。
  • 总而言之,我们的工作不仅展示了如何在不牺牲分类性能的情况下改进元分类学领域的生物标志物发现,而且为未来的比较研究提供了有用的见解。

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复杂性状和疾病遗传分析包qgg升级

Expanded utility of the R package, qgg, with applications within genomic medicine. Bioinformatics

  • 在这里,我们展示了 R 包 qgg 的扩展实用程序,用于复杂性状和疾病的遗传分析。该软件包的主要更新之一是,它现在包括贝叶斯线性回归 (BLR) 建模程序,该程序提供了一个统一的框架,用于根据个体水平数据或全基因组数据绘制遗传变异、估计遗传力和基因组预测关联研究(GWAS)摘要数据。通过此版本,qgg 软件包现在提供了大量分析复杂性状和疾病的常用方法,无需在软件和数据格式之间切换。
  • 这些方法在公开可用的 R 软件包 qgg 中实现,使用 C ++ 中的快速且内存高效的算法,并且可以在 CRAN 上获得或作为我们的 GitHub 页面 (https://github.com) 上的开发人员版本/psoerensen/qgg)。
  • 有关已实施的统计遗传模型、教程和示例脚本的说明,请访问我们的 GitHub 页面 https://psoerensen.github.io/qgg/。

用于高维多组学数据预测分析的多重随机效应贝叶斯线性混合模型

Bayesian linear mixed model with multiple random effects for prediction analysis on high-dimensional multi-omics data. Bioinformatics

  • 准确的疾病风险预测是现代追求精准医疗的重要一步。虽然高维多组学数据为预测研究提供了前所未有的数据资源,但其高维性和复杂的相互/内部关系提出了重大的分析挑战
  • 我们提出了一个两步贝叶斯线性混合模型框架(TBLMM),用于多组学数据的风险预测分析。 TBLMM 使用稀疏回归和具有多个随机效应的线性混合模型的混合来对多组学数据的预测效果进行建模。它可以类似于真实效应大小分布的形状,并通过核融合解释多组学数据之间的非线性,包括相互作用效应。它通过计算高效的变分贝叶斯算法推断其参数。
  • 通过使用从阿尔茨海默病神经影像计划获得的数据对 PET 成像结果进行广泛的模拟研究和预测分析,我们证明 TBLMM 在预测复杂性状风险方面始终优于现有方法。
  • 相应的 R 包可在 GitHub (https://github.com/YaluWen/TBLMM) 上获取。

推断全局,预测局部:根据序列数据预测蛋白质适应性的数量相关性权衡

Infer global, predict local: Quantity-relevance trade-off in protein fitness predictions from sequence data. PLoS Comput Biol

  • 预测突变对蛋白质功能的影响是进化生物学和生物医学应用中的一个重要问题。从图形模型到深度学习架构的计算方法可以捕获序列数据的统计特性,并预测探测某些野生型蛋白质周围适应性景观的高通量诱变实验的结果。然而,模型的复杂性和数据的特征如何结合起来确定预测性能仍不清楚
  • 在这里,基于对预测误差的理论分析,我们提出了序列数据的描述符,描述了它们的数量和相对于模型的相关性。我们的理论框架确定了这两个量之间的权衡,并确定了预测任务的最佳数据子集,表明从充分选择的序列推断时,简单模型可以胜过复杂模型。我们还展示了序列数据的重复二次采样如何提供有关计算模型未捕获适应度景观中多少上位性的信息。
  • 我们的方法在几个蛋白质家族以及计算机可解蛋白质模型上进行了说明。

抗生素耐药性对 MRSA 去定植效率影响的贝叶斯模型

Bayesian modeling of the impact of antibiotic resistance on the efficiency of MRSA decolonization. PLoS Comput Biol

  • 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 是发病和死亡的主要原因。 MRSA 的定殖增加了感染和传播的风险,凸显了非定殖努力的重要性。然而,这些去殖民化方案的成功率各不相同,这增加了某些 MRSA 菌株可能比其他菌株更持久的可能性。
  • 在这里,我们研究了 MRSA 定植的持续性与抗生素抗性基因的基因组存在之间的关系。我们使用贝叶斯混合效应生存模型进行的分析发现,莫匹罗星高水平耐药性的遗传决定因素与去殖民化方案的失败密切相关。然而,我们没有看到对氯己定或其他抗生素的遗传耐药性产生类似的影响。包括菌株特定的随机效应提高了预测性能,表明除抗性之外的一些菌株特征也有助于持久性。研究对象特定的随机效应并没有改善模型。
  • 我们的结果强调,在决定去定植方案中包含哪些治疗方法时,需要考虑定植 MRSA 菌株的特性。

牛皮癣和补骨脂素暴露对皮肤体细胞突变景观的影响

Effects of psoriasis and psoralen exposure on the somatic mutation landscape of the skin. Nat Genet

  • 推测体细胞突变在许多非肿瘤性疾病中发挥作用。
  • 我们对从 111 名银屑病患者的病变和非病变表皮中解剖的 1,182 个微生物样本进行了全外显子组测序,以寻找角质形成细胞中的体细胞突变可能影响疾病进程的证据。病变皮肤仍然高度多克隆,没有证据表明携带潜在致病突变的克隆大规模传播。角质形成细胞的突变率同样仅受到该疾病的轻微影响。
  • 我们在先前报道的驱动基因 NOTCH1、NOTCH2、TP53、FAT1 和 PPM1D 中发现了正选择的证据,并且还鉴定了四个基因(GXYLT1、CHEK2、ZFP36L2 和 EEF1A1)的突变,我们假设无论疾病状态如何,在鳞状上皮中都会选择这些基因。
  • 最后,我们描述了补骨脂素的突变特征,这是一种以前在一些防晒霜中发现的化学物质,用作 PUVA(补骨脂素和紫外线 A)光化疗治疗牛皮癣的一部分。

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先兆/无先兆偏头痛亚型相关的罕见变异

Rare variants with large effects provide functional insights into the pathology of migraine subtypes, with and without aura. Nat Genet

  • 偏头痛是一种复杂的神经血管疾病,具有一系列严重程度和症状,但在全基因组关联研究 (GWAS) 中大多作为一种表型进行研究。
  • 在这里,我们结合了来自六个欧洲人群的大型 GWAS 数据集来研究主要的偏头痛亚型:有先兆偏头痛 (MA) 和无先兆偏头痛 (MO)。
  • 我们鉴定了 4 个新的 MA 相关变异(PRRT2、PALMD、ABO 和 LRRK2),并对 13 个 MO 相关变异进行了分类。具有巨大影响的罕见变异突出了三个基因。大脑表达的 PRRT2 中罕见的移码变异会带来 MA 和癫痫的巨大风险,但不会带来 MO。 SCN11A 编码神经元表达的钠通道,在痛觉中起关键作用,对 SCN11A 中罕见功能丧失变异的负荷测试显示出对偏头痛的强大保护作用。最后,一种对 KCNK5 具有顺式调节作用的罕见变体可提供针对偏头痛和脑动脉瘤的强大保护作用。
  • 我们的研究结果为偏头痛及其亚型的复杂生物学提供了具有治疗潜力的新见解。

scGRN:人类和小鼠单细胞多组学基因调控网络平台

scGRN: a comprehensive single-cell gene regulatory network platform of human and mouse. Nucleic Acids Res

  • 基因调控网络 (GRN) 是可解释的图模型,涵盖转录因子 (TF) 及其下游靶基因之间的调控相互作用。了解 GRN 的拓扑结构和动力学对于解释疾病病因学机制并将相应的发现转化为新的疗法至关重要。单细胞多组学技术的最新进展促使以前所未有的分辨率从单细胞转录组和表观基因组数据中计算推断 GRN。
  • 在这里,我们推出了 scGRN (https://bio.liclab.net/scGRN/),这是一个全面的人类和小鼠单细胞多组学基因调控网络平台。当前版本的 scGRN 编目了 237 051 个细胞类型特异性 GRN(62 999 692 个 TF 靶基因对),涵盖 160 个组织/细胞系和 1324 个单细胞样本。 scGRN 是第一个记录从单细胞多组学数据推断出的不同人类和小鼠状况的大规模细胞类型特异性 GRN 信息的资源。我们已经实施了多种在线工具来进行有效的 GRN 分析,包括差异 TF 目标网络分析、TF 富集分析和通路下游分析。我们还提供了有关 TF 与 GRN 中目标基因的启动子、超级增强子和典型增强子结合的详细信息。
  • 总而言之,scGRN 是一个综合且有用的平台,用于搜索、浏览、分析、可视化和下载感兴趣的 GRN,从而能够深入了解不同条件下监管机制的差异。

MethMarkerDB:综合性癌症 DNA 甲基化生物标志物数据库

MethMarkerDB: a comprehensive cancer DNA methylation biomarker database. Nucleic Acids Res

  • DNA甲基化在肿瘤发生和进展中发挥着至关重要的作用,引发了人们对癌症DNA甲基化生物标志物临床应用的浓厚兴趣。癌症相关的全基因组亚硫酸氢盐测序(WGBS)数据提供了一种有前途的方法来精确识别这些具有差异甲基化区域(DMR)的生物标志物。然而,目前还没有专门的资源用于具有 WGBS 数据的癌症 DNA 甲基化生物标志物。
  • 在这里,我们开发了一个综合性癌症 DNA 甲基化生物标志物数据库(MethMarkerDB,https://methmarkerdb.hzau.edu.cn/),该数据库集成了 658 个 WGBS 数据集,纳入了来自 1425 篇 PubMed 发表文章的 724 个精选 DNA 甲基化生物标志物基因。
  • 根据 WGBS 数据,我们记录了来自 13 种常见癌症类型的 540 万个 DMR,作为候选 DNA 甲基化生物标志物。我们为这些具有不同资源(例如增强子和 SNP)的 DMR 提供搜索和注释功能,并开发了用于进一步生物标志物评估的诊断和预后模型。通过该数据库,我们不仅鉴定了已知的DNA甲基化生物标志物,还鉴定了781个高甲基化和5245个低甲基化泛癌DMR,分别对应693个和2172个基因。这些新型潜在的泛癌 DNA 甲基化生物标志物具有重要的临床转化价值。
  • 我们希望MethMarkerDB能够帮助识别新型癌症DNA甲基化生物标志物并推动这些生物标志物的临床应用。

靶向PARP1影响EBV基因组三维结构并调节EBVaGC中病毒基因的表达

The three-dimensional structure of the EBV genome plays a crucial role in regulating viral gene expression in EBVaGC. Nucleic Acids Res

  • EB 病毒 (EBV) 通过其染色质附加体与宿主基因组的复制来建立终生无症状感染。 EBV 表现出不同的潜伏相关转录组库,每个组库都具有不同的三维结构。 CTCF、Cohesin 和 PARP1 参与维持病毒潜伏期和建立附加体结构。 EB 病毒相关胃癌 (EBVaGC) 占全球所有胃癌的 1.3-30.9%。 EBV 阳性胃癌表现出一种称为“潜伏期 II”的中间病毒转录谱,表达特定的病毒基因和非编码 RNA。
  • 在本研究中,我们研究了 PARP1 抑制对 II 型潜伏期 CTCF/Cohesin 结合的影响。我们观察到这两个因子的结合不稳定,导致附加体的三维结构破坏和病毒基因表达改变。尽管具有相同的 CTCF 结合谱,但 I、II 和 III 型潜伏期表现出不同的 3D 结构,这些结构与病毒基因表达的变化相关。此外,我们对富含 H3K27ac 的相互作用的分析揭示了 II 型潜伏附加体之间的差异,以及通过将 EBV 基因组对接在人类基因组的特定位点与细胞转化的联系,从而促进癌基因的表达。
  • 总的来说,这项工作提供了对 PARP1 在维持活跃潜伏期中的作用和 EBV 诱导的细胞转化的新机制的见解。

基于卷积自动编码器的 RNA 和 RNA 相关相互作用的特定任务编码算法

A task-specific encoding algorithm for RNAs and RNA-associated interactions based on convolutional autoencoder. Nucleic Acids Res

中国浙江大学医学院、浙江大学第二附属医院药学院

  • RNA 通过与其他分子(RNA/蛋白质/化合物)相互作用在多种生理和病理过程中发挥重要作用,并且可以使用各种计算方法来识别这些相互作用。然而,现有方法提供的编码功能是有限的,并且现有工具没有提供集成交互伙伴的有效方法。
  • 因此,在这项研究中,开发了一种针对 RNA 和 RNA 相关相互作用的任务特定编码算法。这种新算法的独特之处在于(a)通过引入大量新特征来实现全面的 RNA 特征编码,以及(b)使用卷积自动编码器引导的特征嵌入实现交互伙伴的特定任务集成。
  • 与现有的方法/工具相比,这种新颖的算法在各种基准测试研究中表现出了优越的性能。
  • 所有用户都可以轻松访问该算法及其源代码:https://idrblab.org/corain/https://github.com/idrblab/corain/

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(~ ̄▽ ̄)~ 多组学动态学习实现泛癌和癌症亚型的个性化诊断和预后

Multiomics dynamic learning enables personalized diagnosis and prognosis for pancancer and cancer subtypes. Brief Bioinform. full pdf

了解源代码(似乎挺简单)。了解数据集样式。

  • 癌症分析中的人工智能 (AI) 方法通常采用“一刀切”的方法来描述患者的平均反应。这种方式忽视了个体患者的泛癌和癌症亚型的不同情况,导致诊断和治疗结果不佳。
  • 为了克服这一限制,我们从全面应用统计数据转向关注对患者特异性异常的明确识别。我们的目标是利用多组学数据为临床医生提供个性化的分子描述,从而实现定制的诊断和干预。
  • 在这里,我们提出了一种高度值得信赖的多组学学习(HTML)框架,该框架采用多组学自适应动态学习,通过数据依赖的架构和计算流程来处理每个样本,确保以患者为中心的个性化且值得信赖的癌症诊断和预后。对 33 种胰腺癌数据集和 12 种癌症亚型数据集的广泛测试强调了 HTML 与基于静态架构的方法相比的优越性能。
  • 我们的研究结果还强调了 HTML 在阐明复杂的生物学发病机制方面的潜力,并为改善癌症治疗中的患者特异性护理铺平了道路。

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(~ ̄▽ ̄)~ FWSE:组学生物标志物挖掘

Filter and Wrapper Stacking Ensemble (FWSE): a robust approach for reliable biomarker discovery in high-dimensional omics data. Brief Bioinform

挺有趣,可了解一下源代码

  • 选择信息特征(informative features),例如用于疾病诊断、预后和治疗反应的准确生物标志物,是生物信息学领域的一项重要任务。医学数据通常包含数千个特征,由于数据样本数量少、方法依赖性和不可重复性,识别潜在的生物标志物具有挑战性。
  • 本文提出了一种新颖的集成特征选择方法,称为过滤器和包装器堆叠集成(Filter and Wrapper Stacking Ensemble, FWSE),用于从高维组学数据中识别可重复的生物标志物。在 FWSE 中,过滤器特征选择方法在数据的多个子集上运行,以消除不相关的特征,然后应用包装器特征选择方法对顶级特征进行排名。
  • 该方法在与精神疾病和癌症相关的四个高维医学数据集上得到了验证。结果表明,FWSE 选择的特征比现有方法获得的特征稳定且在统计上更显着,同时也证明了生物学相关性。
  • 此外,FWSE是一种通用方法,适用于机器智能和生物信息学领域的各种高维数据集。

ACR:宏基因组组装的原核和真核基因组精修工具

ACR: metagenome-assembled prokaryotic and eukaryotic genome refinement tool. Brief Bioinform

  • 从宏基因组恢复微生物基因组可以进一步解释微生物生态系统的结构、功能和动态。
  • 本研究开发了附加聚类精炼器 (Additional Clustering Refiner, ACR),以增强高纯度原核和真核宏基因组组装基因组 (MAG) 的恢复。 ACR 通过对低质量 MAG 进行基于重叠群丰度的迭代 k 均值聚类来精炼低质量 MAG,并通过经过验证的通用标记基因提高 bin 纯度。合成和真实世界的宏基因组数据集(包括短读长序列和长读长序列)评估了 ACR 的有效性。
  • 结果表明,MAG 纯度得到提高,高品质和中等品质 MAG 回收率显着提高。此外,ACR 与各种分箱算法无缝集成,在不修改核心功能的情况下增强其优势。此外,其多种测序技术的兼容性扩展了其适用性。
  • 通过有效恢复高质量的原核和真核基因组,ACR 是一种很有前途的工具,可以通过以基因组为中心的宏基因组学加深我们对微生物群落的了解。

平衡最小进化问题的进化策略方法

An evolution strategy approach for the Balanced Minimum Evolution Problem. Bioinformatics

  • 平衡最小进化(BME)是 Desper 和 Gascuel 提出的一种强大的基于距离的系统发育估计模型,目前已在流行的系统发育分析工具中实现。事实证明,与更复杂的估计方法相比,它的计算要求较低,例如最大似然或贝叶斯推理,同时保持统计一致性和运行几乎任何类型的可使用相异性度量的数据的能力。 BME 可以用非线性非凸组合优化问题来描述,通常称为平衡最小进化问题(BMEP)。目前,最先进的 BMEP 近似方法以 FastME(版本 2.0)为代表,该软件实现了多种确定性系统发育启发式构建,并结合了对由经典拓扑树重排导出的特定邻域的局部搜索。然而,由于缺乏解决方案空间探索,这些组合可能无法保证收敛到接近最佳的问题解决方案,在处理以大量类群为特征的分子数据集时,这种现象会加剧
  • 为了克服此类收敛问题,在本文中,我们提出了一种新颖的元启发式算法,名为 PhyloES,它利用了基于进化策略(一种特殊类型的进化算法)的探索阶段与基于两种局部搜索算法的细化阶段的组合。
  • 大量的计算实验表明,PhyloES 的性能始终优于 FastME,尤其是在处理较大的数据集时,提供的解决方案具有较短的树长度,但与拓扑角度也有显着不同。
  • 该软件可从 https://github.com/andygaspar/PHYLOES 获取。

单细胞 RNA 测序表征儿童混合表型急性白血病的广泛异质性

Single-cell RNA sequencing distinctly characterizes the wide heterogeneity in pediatric mixed phenotype acute leukemia. Genome Med

  • 混合表型急性白血病(MPAL)是一种罕见的白血病亚组,其特征是母细胞具有髓系和淋巴系谱系特征,诊断和治疗非常困难。更好地表征 MPAL 对于了解亚型异质性及其与急性髓系白血病 (AML) 和急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的比较至关重要。因此,我们对儿科 MPAL 骨髓 (BM) 样本进行了单细胞 RNA 测序 (scRNAseq),以绘制 MPAL 母细胞和微环境景观的颗粒图。
  • 我们分析了来自 9 个儿科 MPAL BM 样本的 40,000 多个细胞,生成 B/骨髓 (B/My) 和 T/骨髓 (T/My) MPAL 的单细胞转录组图谱。使用无监督的单细胞方法对细胞进行聚类,并对恶性母细胞和免疫簇进行注释。通过比较 MPAL 与正常 BM、AML 和 ALL 的转录组图谱,进行差异表达分析,以鉴定 B/My 和 T/My MPAL 母细胞特异性特征。进行基因集富集分析 (GSEA),并比较 MPAL 亚型中显着富集的途径。
  • B/My 和 T/My MPAL 亚型显示出不同的爆炸特征。转录组分析显示,B/My MPAL 谱与 B-ALL 和 AML 样本重叠。同样,T/My MPAL 与 T-ALL 和 AML 样本有重叠。与 AML、ALL 和健康 BM 相比,两种 MPAL 亚型的母细胞中过度表达的基因包括 MAP2K2 和 CD81。亚型特异性基因包括 B/My 的 HBEGF 和 T/My 的 PTEN。这些标记集根据表达谱分离大量 RNA-seq AML、ALL 和 MPAL 样本。将 T/My MPAL 与 ETP、近 ETP 和非 ETP T-ALL 进行比较的分析表明,T/My MPAL 与 ETP-ALL 病例有更大的重叠。成人和儿童样本之间 MPAL 亚型的比较显示了相应亚型的类似转录组景观。根据对诱导化疗的反应,在 MPAL 样本中观察到转录组差异,包括复发样本中 IL-16 通路的选择性上调。
  • 我们首次描述了儿科 MPAL 的单细胞转录组学景观,并证明 B/My 和 T/My MPAL 具有彼此不同、AML 和 ALL 不同的 scRNAseq 特征。根据对治疗的反应,转录组图谱存在差异,但需要更大规模的研究来验证这些发现。

(~ ̄▽ ̄)~ 转录组特征分析揭示 SLE 的分子内型并具有临床意义

Analysis of transcriptomic features reveals molecular endotypes of SLE with clinical implications. Genome Med

了解一下跨队列分析的数据标准化处理

  • 众所周知,系统性红斑狼疮(SLE)具有临床异质性。由于样本量小或技术问题,之前基于基因表达分析来表征 SLE 患者亚群的努力尚未重现。本研究的目的是开发一个强大的患者分层系统,利用基因表达谱来表征个体狼疮患者。
  • 我们利用信息基因模块的基因集变异分析(GSVA)来识别 SLE 患者的分子内型,利用机器学习(ML)将个体患者分类为分子子集,并利用逻辑回归来开发估计免疫扰动范围的综合指标。 SHapley Additive ExPlanations (SHAP) 揭示了特定特征对患者子设置的影响。
  • 使用包含 2183 名患者的 5 个数据集,确定了 8 种 SLE 内型。对 17 个数据集中的 3166 个样本的扩展分析表明,每种内型都有独特的基因富集模式,但并非所有内型都在所有数据集中观察到。 ML 算法对 2183 名患者进行了训练,并对 983 名未用于开发模型的患者进行了测试,证明可以有效分类为八种内型之一。 SHAP 表明了一系列独特的特征,这些特征对将单个样本分类为每种内型有影响。计算每位患者的综合分子评分,并与标准实验室测量值显着相关。临床特征的显着差异与不同的内型相关,转录谱受到干扰最小的内型表现出较低的疾病严重程度。在接受标准护理药物治疗时,异常内型越多,在接下来的 52 周内出现严重发作的可能性明显越大,并且特定内型更有可能对一项分析的临床试验(tabalumab)中测试的研究产品产生临床反应。
  • 转录组分析和 ML 可重复地将狼疮患者分为分子内型,这些患者在临床特征、结果和治疗反应方面具有显着差异。我们的分类方法使用基于潜在分子异常的综合评分系统,具有分期和预后相关性。

总 RNA 表达基因鉴定评估脑组织中突出显示的异质细胞类型中的 RNA 丰度

Data-driven identification of total RNA expression genes for estimation of RNA abundance in heterogeneous cell types highlighted in brain tissue. Genome Biol

  • 我们定义并鉴定了一类用于下一代测序的新控制基因,称为总 RNA 表达基因 (TREG),它与不同大小和转录活性的细胞类型中的总 RNA 丰度相关。
  • 我们提供了一种数据驱动的方法来从单细胞 RNA 测序数据中识别 TREG,从而在仅限于量化有限数量的基因时可以估计 RNA 总量。我们使用多重单分子荧光原位杂交在死后人脑中展示了我们的方法,并将候选 TREG 与经典管家基因进行比较。
  • 我们将 AKT3 确定为跨五个大脑区域的顶级 TREG。

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POLE 和 POLD1 核酸外切酶结构域种系变异分类的建议

Recommendations for the classification of germline variants in the exonuclease domain of POLE and POLD1. Genome Med

  • 影响聚合酶ε和δ校对活性的种系变异会导致遗传性癌症和腺瘤性息肉病综合征,其特征是肿瘤具有高突变负荷和特定的突变谱。除了采用多种证据对基因变异进行分类之外,鉴于影响相应聚合酶校对活性的非破坏性变异是与癌症相关的变异,POLE 和 POLD1 变异分类尤其具有挑战性。为了满足该领域的明显需求,我们根据 ACMG/AMP(美国医学遗传学和基因组学/分子病理学协会)标准制定了基因特异性变异分类建议,用于评估非破坏性变异位于编码聚合酶的核酸外切酶结构域的序列中
  • 使用由 23 个被认为是致病性或良性的变异组成的训练集来定义 ACMG/AMP 标准的可用性和强度。除其他特征外,还考虑了群体频率、计算预测、共分离数据、表型和肿瘤数据以及功能结果。
  • 定义了针对 POLE 和 POLD1 核酸外切酶结构域中的非破坏性变体的基因特异性变体分类建议。由此产生的建议适用于文献和/或公共数据库中报告的 128 种核酸外切酶结构域变体。共有 17 种变异被分类为致病性或可能致病性,17 种变异被分类为良性或可能良性。
  • 随着有关携带者家族、肿瘤分子特征和功能测定的更多信息的出现,我们的建议在未来几年有改进的空间,旨在为临床和科学界服务,并帮助提高诊断性能,避免变异错误分类。

单细胞代谢分析揭示原代人肝细胞亚群对药物挑战的异质反应

Single-cell metabolic profiling reveals subgroups of primary human hepatocytes with heterogeneous responses to drug challenge. Genome Biol

看上去挺简单。phenotyping five-probe cocktail具体指什么?

  • 异生素主要由肝脏中的肝细胞代谢,原代人肝细胞是药物开发早期评估药物疗效、安全性和毒性的金标准模型。单细胞基因组学的最新进展证明肝脏分区和倍性是细胞异质性的主要驱动因素。然而,对于代谢挑战(包括肝脏代谢、解毒和蛋白质合成)时肝细胞特化对肝功能的影响知之甚少
  • 在这里,我们研究了单个人肝细胞的体外代谢能力。我们评估脂质的长期积累如何增强细胞异质性并损害药物代谢。使用表型五探针混合物,我们确定了对药物挑战和脂肪酸积累有不同反应的肝细胞的四个功能亚群。这四个亚组在混合物处理和外源代谢相关的专门化中表现出差异基因表达谱。值得注意的是,细胞内脂肪积累导致转录变异性增加,并降低肝细胞与药物相关的代谢能力。
  • 我们的结果表明,在代谢挑战(例如暴露于药物或细胞内脂肪积累)时,肝细胞亚群表现出不同且异质的转录反应。

蚜虫外源基因家族位点转座子的积累

Transposon accumulation at xenobiotic gene family loci in aphids. Genome Res

  • 抗性的进化是害虫和病原体可持续控制的主要挑战。因此,需要更深入地了解支撑抗性进化的进化和基因组机制,以保障健康和粮食生产。一些研究表明转座元件(TE)与昆虫的外源性抗性进化有关。然而,分析通常仅限于一种昆虫物种和/或一种或几种外源基因家族(XGF)
  • 我们通过对 20 个蚜虫基因组进行比较基因组分析来检查 XGF TE 积累的证据,考虑到参与杀虫剂代谢抗性的 XGF 的主要子集:细胞色素 P450、谷胱甘肽 S 转移酶、酯酶、UDP-葡萄糖醛酸基转移酶和 ABC 转运蛋白
  • 我们发现与其他基因相比,XGF 的 TE 显着富集。 XGF 显示出与管家基因相似的 TE 富集水平。但与管家基因不同的是,XGF 不在生殖细胞中组成型表达,这支持 XGF 处 TE 的选择性富集,而不是由于染色质可用性而富集。 TE 极度富集的热点出现在某些 XGF 周围。我们发现,在具有重要农业意义的蚜虫中,细胞色素 P450 基因周围的 TE 特别富集,这些基因在合成杀虫剂的解毒中具有已知的功能。我们的结果提供了支持 TE 作为宿主 XGF 基因组变异来源的一般作用的证据,并强调了跨 XGF 和宿主物种的 TE 含量存在相当大的变异性。
  • 这些发现表明需要进行详细的功能验证分析,以阐明各个 TE 插入的重要性并阐明 TE-XGF 热点的潜在机制。

HepG2 细胞中人类转录因子功能和基因调控模式的表征

Characterization of human transcription factor function and patterns of gene regulation in HepG2 cells. Genome Res

挺传统的研究

  • 转录因子 (TF) 是反式作用蛋白,可结合 DNA 中的顺式调控元件 (CRE) 以控制基因表达。
  • 在这里,我们分析了人类癌细胞系 HepG2 中 529 个序列特异性 TF 和 151 个辅因子和染色质调节因子的基因组定位图谱,总共 680 个广义的 DNA 相关蛋白 (DAP)。
  • 我们使用这个深度集合来模拟每个转录因子对基因表达的影响,并确定了一组 26 个候选转录抑制因子。我们在三维基因组组织的背景下检查高占有率目标(HOT)位点,并显示涉及 HOT 位点的远端启动子连接中的偏向基序放置。我们还发现了大量与多个 DAP 结合的封闭染色质区域,并探索了它们的特性,发现 MAFF/MAFK TF 对与转录抑制相关。
  • 总而言之,这些分析为人类细胞系 HepG2 基因组的调控逻辑提供了新的见解,并证明了大型基因组分析对于阐明个体 TF 功能的有用性。

系统地发现患者和肿瘤类型之间共享的新抗原的新表位-HLA 对

Systematic discovery of neoepitope-HLA pairs for neoantigens shared among patients and tumor types. Nat Biotechnol

  • 精准癌症免疫疗法的广泛应用受到患者或肿瘤类型中常见的经过验证的新表位数量的限制。
  • 为了扩展共享新抗原-人类白细胞抗原 (HLA) 复合物的已知库,我们开发了一个高通量平台,该平台将体外肽-HLA 结合测定与表达单个 HLA 等位基因的工程细胞模型结合起来,并结合包含 47 的串联的常见癌症新抗原的转基因。从超过 24,000 个可能的新表位-HLA 组合中,生化和计算评估产生了 844 个独特的候选者,其中 86 个在对工程单等位基因细胞系进行免疫沉淀质谱分析后得到验证。为了评估免疫原性的潜力,我们鉴定了识别特定新表位-HLA 对的 T 细胞受体,并在引入人类 T 细胞后引发反应。
  • 这些细胞系统和我们在 HLA 环境中与治疗相关的新表位的数据将帮助研究人员研究抗原加工以及新表位靶向疗法。

DIVE:一种用于多样性生成和移动遗传元件发现的无参考统计方法

DIVE: a reference-free statistical approach to diversity-generating and mobile genetic element discovery. Genome Biol

  • 多样性生成和可移动遗传元件是微生物和病毒进化的关键,可以带来进化的飞跃。检测这些元素的最先进算法存在局限性。
  • 在这里,我们引入了 DIVE,这是一种新的无参考方法,可以仅使用测序读数中包含的信息来克服这些限制。
  • 我们使用模拟和真实数据证明,与现有的基于参考的方法相比,DIVE 提高了检测能力。我们使用 DIVE 重新发现和表征已知和新元素的活性,并生成关于移动组的新生物学假设。在 DIVE 的基础上,我们开发了一个无参考框架,能够从头发现移动遗传元件。

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SPIRAL:跨不同实验、条件和技术整合和对齐空间解析转录组数据

SPIRAL: integrating and aligning spatially resolved transcriptomics data across different experiments, conditions, and technologies. Genome Biol

  • 将不同批次产生的空间解析转录组学(SRT)正确整合到统一的基因空间坐标系中可以构建全面的空间转录组图谱。
  • 在这里,我们提出 SPIRAL,由两个连续的模块组成:SPIRAL-integration,具有基于图域适应的数据集成,以及 SPIRAL-alignment,具有集群感知的最佳基于传输的协调对齐。我们使用合成和真实 SRT 数据集验证 SPIRAL。通过对基因表达的空间相关性进行编码,螺旋整合在批量效应消除和联合空间域识别方面都超越了最先进的方法。通过逐簇对齐点,螺旋对齐比现有方法实现了更准确的坐标对齐。

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去卷积异质体卵巢肿瘤组织的计算算法的性能取决于实验因素

Performance of computational algorithms to deconvolve heterogeneous bulk ovarian tumor tissue depends on experimental factors. Genome Biol

  • 单细胞基因表达谱为了解肿瘤异质性和肿瘤微环境提供了独特的机会。由于成本和可行性,对大块肿瘤进行分析仍然是主要的群体规模分析策略。许多算法可以使用单细胞图谱对这些肿瘤进行反卷积,以推断其组成。虽然实验选择不会改变肿瘤的真正潜在成分,但它们会影响测定产生的测量结果
  • 我们使用多种策略生成了具有配对表达谱的高级浆液性卵巢肿瘤数据集,以检查实验因素对下游肿瘤去卷积方法结果的影响程度。我们发现,合并样本进行单细胞测序和随后的多路分离效果最小。我们确定了影响细胞组成的解离引起的差异,导致可能损害某些反卷积算法基础假设的变化。我们还观察到 mRNA 富集方法之间的差异,这些差异在两种数据类型之间引入了额外的差异。我们还发现实验因素会改变细胞组成的估计,并且影响因方法而异。
  • 以前的反卷积方法基准在很大程度上忽略了实验因素。我们发现方法对实验因素的鲁棒性各不相同。我们为寻求产生下一代反卷积方法的方法开发人员以及设计使用反卷积研究肿瘤异质性的实验的科学家提供建议。

全基因组染色质相互作用分析揭示了 BmNPV 感染期间宿主增强子接触中超级增强子和重排的重要作用

Genome-wide chromatin interaction profiling reveals vital role of super-enhancers and rearrangements in host enhancer contacts during BmNPV infection. Genome Res

浙江大学蚕蜂研究所

  • 作为基因组中有影响力的调控元件,增强子在特定细胞条件下控制基因表达,并且这种连接在不同条件下是动态的。然而,由于缺乏全基因组增强子-基因连接图谱,增强子在昆虫中的作用和调控模式研究很少,不同条件下增强子接触和功能的动态变化仍然难以捉摸。
  • 在这里,结合 Hi-C、ATAC-seq 和 H3K27ac ChIP-seq 数据,我们生成了家蚕全基因组增强子基因图谱,并鉴定了具有调节细胞状态维持相关重要基因表达作用的超级增强子通过复杂的交互网络。此外,在感染家蚕主要病原体家蚕核多角体病毒(BmNPV)后,发现染色质相互作用彻底减弱,直接重新排列了增强子接触。这种重排扰乱了一些抗病毒基因中内在的增强子基因连接,导致这些基因的表达减少,从而加速了病毒感染。
  • 总的来说,我们的结果揭示了超级增强子的重要调节作用,并为全基因组增强子调节网络的机制和动态变化提供了新的线索。

(~ ̄▽ ̄)~ 使用压缩的 Perturb-seq 对调节电路进行可扩展的基因筛查

Scalable genetic screening for regulatory circuits using compressed Perturb-seq. Nat Biotechnol.

美国哈佛大学系统、合成和定量生物学项目

有空了解一下设计原理

  • 基于单细胞 RNA 测序读数的混合 CRISPR 筛选 (Pooled CRISPR screens with single-cell RNA sequencing,Perturb-seq) 已成为功能基因组学的一项关键技术,但其规模因成本和组合复杂性而受到限制。
  • 在这项研究中,我们通过合并应用于随机、低维观测的算法来修改 Perturb-seq 的设计。压缩扰动序列测量每个细胞的多个随机扰动或每个液滴的多个细胞,并通过利用调节电路的稀疏结构以计算方式解压这些测量结果。压缩的 Perturb-seq 应用于细菌脂多糖免疫反应中的 598 个基因,可实现与传统 Perturb-seq 相同的准确性,同时成本降低了一个数量级,并且学习遗传相互作用的能力更强。
  • 我们确定了已知的和新型的免疫反应调节因子,并发现了进化上受限的基因,其下游靶点富集了免疫疾病遗传性,包括许多现有全基因组关联研究遗漏的基因。
  • 我们的框架为功能基因组学的基础方法提供了新的研究规模。

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aMeta:准确且节省内存的古代宏基因组分析工作流程

aMeta: an accurate and memory-efficient ancient metagenomic profiling workflow. Genome Biol

  • 对考古样本中的微生物数据进行分析是一个不断发展的领域,在了解古代环境、生活方式和疾病方面具有巨大的潜力。然而,高错误率一直是古代宏基因组学的一个挑战,并且满足该领域需求的计算框架的可用性是有限的。
  • 在这里,我们提出了 aMeta,这是一种针对古代 DNA 的精确宏基因组分析工作流程,旨在最大限度地减少错误发现的数量和计算机内存需求。
  • 使用模拟数据,我们将 aMeta 与当前最先进的工作流程进行基准测试,并证明其在微生物检测和认证方面的优越性,以及显着降低的计算机内存使用率。

(~ ̄▽ ̄)~ 单细胞多组学整合分析的基准测试

Benchmarking algorithms for joint integration of unpaired and paired single-cell RNA-seq and ATAC-seq data. Genome Biol

  • 单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 测量单细胞中的基因表达,而单核 ATAC 测序 (snATAC-seq) 则量化单核中染色质的可及性。这两种数据类型为破译细胞类型和状态提供了补充信息。然而,当单独分析时,它们有时会产生关于细胞类型/状态分配的相互矛盾的结果。由于这两种模式反映了相同的基础生物学,因此其功效受到了损害。最近,测量同一细胞核的基因表达和染色质可及性已经成为可能。这种配对数据可以对两种模式之间的关系进行直接建模。鉴于大量单模态数据的可用性,需要整合配对和未配对的单模态数据集以获得细胞复杂性的全面视图。
  • 我们对九种现有的单细胞多组学数据集成方法进行了基准测试。具体来说,我们评估多组数据在多大程度上为分析现有的单模态数据提供了额外的指导,以及这些方法是否从单模态数据中揭示了峰基因关联。
  • 我们的结果表明,多组数据有助于注释单模态数据。然而,我们强调,多组数据集中是否有足够数量的细胞核对于实现准确的细胞类型注释至关重要。细胞核的代表性不足可能会损害注释的可靠性。此外,在生成多组数据集时,细胞数量比细胞类型注释的测序深度更重要。
  • Seurat v4 是目前集成 scRNA-seq、snATAC-seq 和多组数据的最佳平台,即使存在复杂的批次效应也是如此。

识别来自家庭的全基因组测序数据中的交叉和共享遗传物质

Identifying crossovers and shared genetic material in whole genome sequencing data from families. Genome Res

  • 包含家庭的大型全基因组测序 (WGS) 数据集为识别兄弟姐妹中的交叉和共享遗传物质提供了重要的机会。然而,全基因组测序在基因组某些区域的高变异检出错误率可能会导致虚假的交叉检出,并且 X 染色体的特殊遗传状态提出了挑战。
  • 我们开发了一种隐马尔可夫模型,通过在存在易错区域和遗传缺失的情况下对家族中变异的遗传进行建模来解决这些问题。我们将我们的方法称为PhasingFamilies。
  • 我们使用白金基因组家族 NA1281(精度:0.81;召回率:0.97)以及具有已知交叉位置的模拟基因组(精度:0.93;召回率:0.92)验证 PhasingFamilies。使用 Simons Simplex Collection 中的 1925 个四边形,我们发现 PhasingFamilies 将交叉解析为中值分辨率 3527.5 bp。这些交叉概括了现有的重组率图,包括 X 染色体;产生与预期分布相匹配的兄弟对 IBD;并通过单倍型估计工具 SHAPEIT 进行验证。
  • 我们提供了 PhasingFamilies 的高效、开源实现,可用于从家族测序数据中识别交叉。

(~ ̄▽ ̄)~ 四方数据门户:整合全社区资源进行多组学质量控制

The Quartet Data Portal: integration of community-wide resources for multiomics quality control. Genome Biol

四方数据门户(Quartet Data Portal)有助于社区访问基于四方项目中具有同卵双胞胎的四口之家而建立的特征明确的参考材料、参考数据集和相关资源。用户可以请求 DNA、RNA、蛋白质和代谢物参考材料,以及跨组学、平台、实验室、方案和批次生成的数据集。可重复的分析工具允许对用户提交的数据进行客观的性能评估,而交互式可视化工具则支持快速探索参考数据集。闭环“分发-收集-评估-集成”工作流程可以更新和集成社区贡献的多组学数据。最终,该门户有助于促进参考数据集和多组学质量控制的进步。

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RNA 速度估计的局限性

Pumping the brakes on RNA velocity by understanding and interpreting RNA velocity estimates. Genome Biol

  • 单细胞的 RNA 速度 (RNA velocity)分析提供了预测基因表达的时间动态的潜力。在许多系统中,RNA 速度已被观察到产生一个矢量场,该矢量场定性地反映了系统的已知特征。然而,RNA 速度估计的局限性仍然没有得到很好的理解。
  • 我们分析了 RNA 速度工作流程中不同步骤对方向和速度的影响。我们考虑映射到嵌入的高维速度估计和低维速度向量场。我们得出的结论是,将速度估计映射到嵌入上的转移概率方法可以有效地在嵌入空间中进行插值。
  • 我们的研究结果揭示了 RNA 速度工作流程对通过观测数据的 k 最近邻 (k-NN) 图进行平滑的显着依赖。当 k-NN 图无法准确表示真实数据结构时,这种依赖会导致高维和低维设置中方向和速度的估计误差相当大;这是真实数据的一个未知特征。除了非常低的噪声设置外,RNA 速度在低维和高维空间中的速度估计方面都表现不佳。我们引入了一种新颖的质量测量方法,可以识别何时不应使用 RNA 速度。
  • 我们的研究结果强调了 RNA 速度工作流程中选择的重要性,并强调了数据分析的关键局限性。我们建议不要过度解释使用 RNA 速度的表达动态,特别是在速度方面。最后,我们强调使用 RNA 速度来评估低维嵌入的正确性是循环的。

聚类和多样化的转录因子结合是管家基因增强子的细胞类型特异性的基础

Clustered and diverse transcription factor binding underlies cell type specificity of enhancers for housekeeping genes. Genome Res

  • 管家基因被认为是由不同组织中的共同增强子调节的。
  • 在这里,我们报告说,不同细胞类型中大多数常见表达的小鼠或人类基因,包括一半以上先前鉴定的管家基因,都与细胞类型特异性增强子相关。此外,大多数转录因子 (TF) 的结合具有细胞类型特异性。我们推断,这些细胞类型特异性与调控位点的集体 TF 募集有因果关系,因为 TF 往往与许多其他 TF 相关的区域结合,并且每种细胞类型都有独特的表达 TF 库。
  • 基于来自 HepG2、K562 和 GM12878 细胞的数百个 TF 的结合谱,我们发现与 H3K27ac 信号重叠的所有 TF 峰中 80% 位于前 20,000-23,000 个最富集 TF 的 H3K27ac 峰区域,以及大约 12,000-15,000 个最富含 TF 的 H3K27ac 峰区域。这些峰是增强子(非启动子)。这些增强子主要是细胞类型特异性的,包括与大多数常见表达基因相关的增强子。此外,我们发现 HepG2 细胞中 15,000 个最富集 TF 的调控位点,与大约 200 个 TF 相关,很大程度上可以通过少至 30 个 TF 的结合谱来预测。通过基序分析,我们表明主要增强子具有来自每种细胞类型中独特存在的可用转录因子组合的多样化和聚集的基序。
  • 我们提出了一种机制来解释高度集中的 TF 在调控位点的结合如何导致管家和常见表达基因的增强子的细胞类型特异性。

GC偏向的基因转换驱动哺乳动物和鸟类基因组中超保守元件的加速进化

GC-biased gene conversion drives accelerated evolution of ultraconserved elements in mammalian and avian genomes. Genome Res

  • 超保守元件(UCE)是进化距离较远的物种的基因组中最保守的区域,被认为发挥着关键的生物学功能。然而,一些UCE在特定谱系中快速进化,它们是否有助于适应性进化仍然存在争议。
  • 在这里,使用更多数量的具有高分类覆盖度的测序基因组,我们分别从 95 个哺乳动物和 94 个鸟类基因组中鉴定出 2191 个哺乳动物 UCE 和 5938 个鸟类 UCE。我们的结果表明,这些 UCE 在功能上受到限制,并且它们的相邻基因易于广泛表达,但在组织中表达多样性较低。哺乳动物和鸟类 UCE 的功能富集显示出不同的趋势,表明 UCE 可能有助于类群的适应性进化。着眼于谱系特异性加速进化,我们发现9个哺乳动物和10个鸟类测试谱系中快速进化的UCE的比例范围为0.19%至13.2%。
  • 值得注意的是,测试谱系中高达 62.1% 的快速进化 UCE 更有可能是由 GC 偏向基因转换 (gBGC) 产生的。包含 uc.359 等位基因的单个鹿特异性 gBGC 区域显着改变大鼠大脑中 Nova1 和其他神经相关基因的表达。结合古代 gBGC 诱导的真兽类快速进化 UCE 的调节活性改变,我们的结果提供了证据,表明 gBGC 和选择之间的协同作用塑造了谱系特异性替代模式,即使在最受限的调节元件中也是如此。
  • 总之,我们的结果表明,gBGC 在促进 UCE 谱系特异性加速进化中发挥了重要作用,并进一步支持了多种进化力量的组合塑造适应性进化的观点。

综述类

临床癌症管理中的免疫监测

Immunosurveillance in clinical cancer management. CA Cancer J Clin

  • 癌症的进展涉及恶性细胞逃脱免疫系统控制的关键步骤。当抗肿瘤药物成功恢复这种控制(免疫监视)或至少建立减缓疾病进展的平衡状态时,它们特别有效。这不仅适用于免疫疗法,例如免疫检查点抑制剂(ICIs),也适用于常规化疗、靶向抗癌药物和放射疗法。因此,应激并杀死癌细胞同时激发肿瘤靶向免疫反应(称为免疫原性细胞死亡)的疗法与 ICI 联合使用特别有用。现代肿瘤治疗方案越来越多地使用此类组合(称为化学免疫疗法)以及多种 ICI 的组合。
  • 然而,与单药 ICI 相比,后者通常会带来严重的副作用。值得注意的是,这些针对局部晚期或转移性癌症的组合策略的成功正在促使人们成功地尝试将它们从术后(辅助)设置转移到术前(新辅助)设置,即使对于患有可手术癌症的患者也是如此。在这里,作者批判性地讨论了免疫监视在现代临床癌症管理中的重要性。

T 细胞受体疗法:细胞内癌症蛋白质组的免疫靶向

T cell receptor therapeutics: immunological targeting of the intracellular cancer proteome. Nat Rev Drug Discov

  • T 细胞受体 (TCR) 复合物是一种天然存在的抗原传感器,可检测、放大和协调对源自细胞表面和细胞内蛋白质的表位的细胞免疫反应。因此,TCR 能够靶向癌细胞选择性表达的蛋白质,包括新抗原、癌症种系抗原和病毒癌蛋白。因此,TCR 为新兴的肿瘤治疗方法提供了基础。
  • 在此,我们回顾了当前使用 TCR 和 TCR 类分子的癌症治疗前景。这包括表达内源性或工程化 TCR、TCR 双特异性接合剂和人类白细胞抗原 (HLA) 结合肽(TCR 模拟物)特异性抗体的 T 细胞的过继细胞转移。我们讨论了与这些疗法的临床开发相关的独特复杂性,例如 HLA 限制、TCR 检索、效力评估和交叉反应的可能性。
  • 此外,我们还重点介绍了新出现的临床数据,这些数据确立了基于 TCR 的疗法(包括肿瘤浸润淋巴细胞)在治疗多种人类恶性肿瘤方面的抗肿瘤潜力。
  • 最后,我们探讨了 TCR 疗法的未来,包括安全增强疗效的新兴基因组编辑方法和简化患者识别的策略。

基于人工智能的应用程序中健康数据集标准的价值

The value of standards for health datasets in artificial intelligence-based applications. Nat Med

  • 人工智能作为一种医疗设备越来越多地应用于医疗保健领域,用于诊断、风险分层和资源分配。然而,越来越多的证据凸显了算法偏差的风险,这可能会延续现有的健康不平等现象。出现这个问题的部分原因是数据集管理方面的系统性不平等、参与研究的机会不平等以及访问的不平等。
  • 本研究旨在探索现有标准、框架和最佳实践,以确保健康数据集中足够的数据多样性。探索现有文献和专家观点是制定基于共识的指南的重要一步。该研究包括两部分:对医疗保健数据集的现有标准、框架和最佳实践进行系统审查对利益相关者对人工智能作为医疗设备的偏见、健康公平和最佳实践的看法进行调查和主题分析
  • 我们发现文献中很好地描述了数据集多样性的需求,专家们普遍赞成制定一套强大的指南,但对于如何实际实施这些指南存在不同的看法。这项研究的成果将用于为健康数据集中数据多样性透明度标准的制定提供信息(“站在一起”倡议)。

下丘脑对先天社会行为的控制

Hypothalamic control of innate social behaviors. Science

  • 性行为、亲子行为和攻击行为对于个体的繁殖成功和物种的生存至关重要,因此受到硬连线神经回路的支持。生殖行为控制柱(RBCC)由内侧视前核(MPN)、腹内侧下丘脑腹外侧部分(VMHvl)和腹侧前乳头核(PMv)组成,对于所有社会行为至关重要。 RBCC 整合了多种激素和代谢信号,并调整动物的身体活动,从而调节社交接触的机会。 RBCC 进一步调动中脑边缘多巴胺系统来维持社交兴趣,并强化与社交行为时间锁定的线索和行动。我们认为,RBCC 和脑干形成一个双重控制系统,用于产生即时的社会行为。
  • 本综述总结了有关 RBCC 细胞特性及其驱动社会行为不同方面的途径的最新进展。

整合下丘脑的结构和功能复杂性

The structural and functional complexity of the integrative hypothalamus. Science

  • 下丘脑(“hypo”的意思如下,“thalamus”意思是“床”)由支持确保生存的基本生命功能的调节回路组成。下丘脑位于外周、环境和神经输入之间的接口处,整合这些感觉输入以影响一系列生理和行为。与新皮质不同的是,在新皮质中,刻板的细胞结构介导相对较少数量的神经元命运的复杂功能,下丘脑包含数千种不同的细胞类型,这些细胞类型形成冗余但功能离散的电路。
  • 随着单细胞 RNA 测序研究进一步揭示细胞异质性以及现代光子工具能够对复杂电路进行高分辨率解剖,下丘脑绘图的新时代已经开始。在这里,我们提供了哺乳动物下丘脑组织、发育和连接的总体概述,以帮助欢迎新人进入这个令人兴奋的领域。

流行病学类

基于风险模型的肺癌筛查以及美国的种族和民族差异

Risk Model-Based Lung Cancer Screening and Racial and Ethnic Disparities in the US. JAMA Oncol

  • 与 2013 年指南相比,修订后的 2021 年美国预防服务工作组 (USPSTF) 肺癌筛查指南已被证明可以减少非裔美国人和白人之间筛查资格和表现的差异。然而,美国其他种族和族裔群体之间的潜在差异仍然未知。基于风险模型的筛查可以减少种族和民族差异并提高筛查性能,但关键风险预测模型的验证及其筛查性能均未按种族和民族进行检验。
  • 目的:验证和重新校准 2012 年前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验 (PLCOm2012) 模型(一种基于美国白人占主导地位的成熟风险预测模型),涵盖美国不同种族和民族,并评估种族和民族使用 PLCOm2012 与 USPSTF 2021 标准进行基于风险的筛查,了解差异和筛查表现。设计、环境和参与者:在基于人群的队列设计中,多种族队列研究在1993年至1996年期间招募了参与者,并随访至2018年12月31日。数据分析于2022年4月1日至2023年5月19日进行。总共包括 105 261 名有吸烟史的成年人。暴露:6年肺癌风险是通过重新校准的PLCOm2012(即PLCOm2012-Update)计算的,并根据大于或等于1.3%的6年风险阈值进行筛查资格,产生与USPSTF 2021指南相似的资格。结果:预测准确性、筛查资格-发病率 (E-I) 比(即符合条件的病例数与发病病例数之比)和筛查性能(敏感性、特异性以及筛查检测 1 例肺癌所需的数量)。
  • 105 261 名参与者(60 011 [57.0%] 男性;平均 [SD] 年龄,59.8 [8.7] 岁)中,包括 19 258 名 (18.3%) 非洲裔美国人、27 227 名 (25.9%) 日裔美国人、21 383 名(20.3%) 拉丁裔、8368 名夏威夷原住民/其他太平洋岛民 (7.9%) 和 29 025 名 (27.6%) 白人、1464 名 (1.4%) 在入组后 6 年内患上肺癌。 PLCOm2012-Update 显示了跨种族和民族的良好预测准确性(曲线下面积,0.72-0.82)。 USPSTF 2021 标准在非裔美国人中产生了巨大差异,其 E-I 比率比白人低 53%(E-I 比率:9.5 vs 20.3;P < .001)。在基于风险的筛查(PLCOm2012-更新 6 年风险≥1.3%)下,非洲裔美国人和白人之间的差异大幅缩小(E-I 比:15.9 与 18.4;P < .001),在人群中观察到的差异最小其他少数群体,包括日裔美国人、拉丁裔和夏威夷原住民/其他太平洋岛民。基于风险的筛查产生了优于 USPSTF 2021 标准的总体和种族和民族特异性表现,总体敏感性更高(67.2% vs 57.7%),并且在相似特异性(76.6%)下所需的筛查数量更少(26 vs 30)。
  • 结论:这项队列研究的结果表明,与 USPSTF 2021 标准相比,基于风险的肺癌筛查可以减少种族和民族差异,并提高跨种族和民族的筛查表现。

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