前沿快讯 第27期 微核粉碎染色体的有丝分裂聚集等
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前言

本文是前沿快讯的第27期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。从第5期开始,前沿快讯会新增一个CNS类,用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始,“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新,而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注:

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CNS类

阻断肠道微生物组PD-L2-RGMb相互作用增强anti-PD-1治疗

Targeting PD-L2-RGMb overcomes microbiome-related immunotherapy resistance. Nature

  • 肠道微生物群是免疫检查点抑制剂治疗期间抗肿瘤免疫的重要调节剂。已在小鼠中鉴定出几种促进对免疫检查点抑制剂的抗肿瘤反应的细菌。此外,移植反应者的粪便标本可以提高黑色素瘤患者抗 PD-1 疗法的疗效。然而,粪便移植增加的疗效是可变的,肠道细菌如何促进抗肿瘤免疫仍不清楚
  • 在这里,我们表明肠道微生物组下调 PD-L2 表达及其结合伙伴排斥性指导分子 b (RGMb) 以促进抗肿瘤免疫并鉴定介导这种作用的细菌种类。 PD-L1 和 PD-L2 共享 PD-1 作为结合伙伴,但 PD-L2 也可以结合 RGMb。我们证明阻断 PD-L2-RGMb 相互作用可以克服微生物组对 PD-1 通路抑制剂的依赖性耐药性。抗体介导的 PD-L2-RGMb 通路阻断或 T 细胞中 RGMb 的条件性缺失与抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体结合可促进多种小鼠肿瘤模型的抗肿瘤反应,包括单独使用抗 PD-1 或抗 PD-L1的肿瘤模型(无菌小鼠、经抗生素治疗的小鼠,甚至被对治疗无反应的患者的粪便样本定殖的小鼠)。
  • 这些研究将 PD-L2-RGMb 通路的下调确定为肠道微生物群可以促进对 PD-1 检查点阻断反应的一种特定机制。该结果还定义了一种潜在有效的免疫策略,用于治疗对 PD-1 癌症免疫疗法无反应的患者。

活体小鼠纵向成像捕获的皮肤血管成熟和维持机制

Mechanisms of skin vascular maturation and maintenance captured by longitudinal imaging of live mice. Cell

  • 血管的功能网络对于器官生长和体内平衡至关重要,但血管系统如何成熟和维持体内平衡在活体小鼠中仍然难以捉摸。
  • 通过在数天到数周内纵向跟踪相同的新生儿内皮细胞 (EC),我们发现毛细血管丛扩张是由血管回归驱动的,以优化网络灌注。新生儿 ECs 重新排列位置以均匀分布在整个发育中的神经丛中,并在成年后变得位置稳定。局部消融后,成年 EC 通过质膜自我修复反应存活,而新生儿 EC 容易死亡。
  • 此外,成年 EC 会重新激活迁移以协助血管修复。全局消融揭示了成人血管结构的协调维护,允许最终网络恢复。最后,皮肤血管丛的新生儿重塑和成人维护由暂时受限的新生儿 VEGFR2 信号传导协调。
  • 我们的工作阐明了构成体内血管成熟和成人稳态基础的基本机制。

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内质网-线粒体相遇结构的原位结构

In situ architecture of the ER–mitochondria encounter structure. Nature

  • 内质网和线粒体是真核生物膜生物发生的主要枢纽,它们依赖于通过膜接触位点进行的脂质交换,但其支持机制仍知之甚少。在酵母中,两个细胞器之间的束缚和脂质转移由内质网-线粒体相遇结构 (ERMES) 介导,这是一种未解决的化学计量和结构的四亚基复合物。
  • 在这里,我们通过结合定量活体成像、低温相关显微镜、子断层图平均和分子建模,使用综合结构生物学确定了酿酒酵母细胞内 ERMES 的分子组织
  • 我们发现 ERMES 组装成大约 25 个离散的桥状复合体,不规则地分布在一个接触点上。每个桥由三个类似突触结合蛋白的线粒体脂质结合蛋白结构域组成,以锯齿形排列。我们的 ERMES 分子模型揭示了脂质的途径。
  • 这些发现解决了主要细胞器间脂质转移机制的原位超分子结构,并为真核细胞中脂质通量的机制理解提供了基础。

微核粉碎染色体的有丝分裂聚集

Mitotic clustering of pulverized chromosomes from micronuclei. Nature. full html

  • 复杂的基因组重排可以通过被称为 chromothripsis 的过程被困在微核内的错误分离的染色体的灾难性粉碎产生。由于每条染色体都包含一个着丝粒,因此尚不清楚在有丝分裂过程中,来自破碎染色体的无着丝粒片段是如何在子细胞之间遗传的
  • 在这里,我们通过活细胞成像追踪微核染色体,并显示非着丝粒染色体在整个有丝分裂过程中在空间上非常接近由单个子细胞进行不对称遗传
  • 从机制上讲,CIP2A–TOPBP1 复合物在间期过早地与破裂的微核内的 DNA 损伤相关联,这使粉碎的染色体在有丝分裂进入时聚集。 CIP2A–TOPBP1 的失活导致无着丝粒片段分散在整个有丝分裂细胞质中,随机分配到两个子细胞的细胞核中并异常错误地积累为细胞质 DNA。有丝分裂聚类有助于将无着丝粒片段重新组装成重新排列的染色体,而不会出现典型染色体碎裂所特有的大量 DNA 拷贝数丢失。
  • 对泛癌基因组的综合分析揭示了跨不同肿瘤类型的 DNA 拷贝数中性重排簇(称为平衡染色体碎裂),导致获得已知的癌症驱动事件。
  • 因此,不同的染色体碎裂模式可以通过来自微核的粉碎染色体的空间聚类来解释。

人类泛基因组参考草案

A draft human pangenome reference. Nature. full html

  • 人类泛基因组参考联盟(Human Pangenome Reference Consortium)在此展示了人类泛基因组参考的初稿。泛基因组包含来自一组遗传多样性个体的 47 个分阶段二倍体组装体。这些组件覆盖了每个基因组中超过 99% 的预期序列,并且在结构和碱基对水平上的准确度超过 99%。
  • 基于程序集的比对,我们生成了一个泛基因组草案,它捕获已知的变异和单倍型,并在结构复杂的位点揭示新的等位基因。我们还添加了 1.19 亿个碱基对的常染色体多态性序列和相对于现有参考 GRCh38 的 1,115 个基因重复。大约 9000 万个额外的碱基对来自结构变异。
  • 与基于 GRCh38 的工作流程相比,使用我们的草图泛基因组分析短读长数据可将小变异发现错误减少 34%,并将每个单倍型检测到的结构变异数量增加 104%,从而能够对绝大多数结构变异等位基因进行分型每个样本。

异源人类近端着丝粒染色体之间的重组

Recombination between heterologous human acrocentric chromosomes. Nature

美国田纳西州孟菲斯田纳西大学健康科学中心遗传学、基因组学和信息学系

  • 人类近端着丝粒染色体 13、14、15、21 和 22 (SAAC) 的短臂共享大的同源区域,包括核糖体 DNA 重复和扩展的片段重复。尽管在人类基因组的第一次完整组装中对这些区域的解析——端粒到端粒联盟的 CHM13 组装 (T2T-CHM13)——提供了它们同源性的模型,但仍不清楚这些模式是祖先的还是由正在进行的重组交换。
  • 在这里,我们显示近端着丝粒染色体包含指示非同源序列之间重组的伪同源区域 (PHR)。利用来自人类泛基因组参考联盟 (HPRC) 的人类泛基因组的全面比较,我们发现来自所有 SAAC 的重叠群形成了一个社区。由跨越着丝粒的近端着丝点重叠群构建的变异图表明,在 T2T-CHM13 的异源近端着丝点染色体之间存在大多数重叠群几乎相同的区域。除了 15 号染色体外,我们观察到假同源区域连锁不平衡的衰减比相应的短臂和长臂更快,表明重组率更高。伪同源区域包括先前已显示位于罗伯逊易位断点处的序列,并且它们的排列与 13、14 和 21 号染色体上倒置重复的交叉兼容。
  • 可见异源近端着丝粒染色体之间重组信号的普遍性在 HPRC 泛基因组草案中表明,这些共享序列构成了复发性罗伯逊易位的基础,为 50 年前从细胞遗传学研究首次提出的假设提供了序列和基于人群的确认。

转移性肿瘤与原发性肿瘤的基因组差异

Pan-cancer whole-genome comparison of primary and metastatic solid tumours. Nature. full html

荷兰乌得勒支大学医学中心、Oncode 研究所分子医学中心

了解一下本研究所使用的数据集

  • 转移性癌症仍然是一种几乎不可避免的致命疾病。因此,更好地了解疾病进展和对治疗的反应仍然至关重要。
  • 在这里,我们使用 7,108 个全基因组测序肿瘤的两个未配对原发性和转移性 队列的协调泛癌分析(或再分析)来表征早期未治疗的原发性肿瘤和晚期治疗的转移性肿瘤之间的基因组差异。
  • 转移性肿瘤通常具有较低的瘤内异质性和保守的核型,仅显示出适度的突变增加,尽管结构变异的频率总体上有所升高。此外,存在高度可变的内源性突变足迹(例如,SBS1 和 APOBEC)和外源性突变过程(例如,铂治疗)的肿瘤特异性贡献。
  • 在比较早期和晚期疾病时,大多数癌症类型要么具有中度基因组差异(例如,肺腺癌),要么具有高度一致的基因组特征(例如,卵巢浆液性癌)。乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌和肾透明细胞癌以及胰腺神经内分泌肿瘤是该规则的明显例外,在晚期阶段显示出基因组景观的广泛转变。接受治疗会进一步伤害肿瘤基因组,并引入进化瓶颈,在大约一半的接受治疗的患者中选择已知的抗药性驱动因素
  • 我们的数据展示了泛癌全基因组分析识别晚期肿瘤独特特征的潜力,并为进一步研究癌症的生物学基础和治疗耐药性提供了宝贵的资源。

EDA2R–NIK 信号促进与癌症恶病质相关的肌肉萎缩

EDA2R–NIK signalling promotes muscle atrophy linked to cancer cachexia. Nature

土耳其伊斯坦布尔科克大学分子生物学和遗传学系

  • 骨骼肌萎缩恶病质综合征(cachexia syndrome)的一个标志,与癌症患者生存率低下和生活质量下降有关。肌肉萎缩涉及过度的蛋白质分解代谢以及肌肉质量和强度的损失。目前缺乏针对肌肉萎缩的有效疗法,因为癌症驱动萎缩过程的机制仍未完全了解
  • 我们在肌肉组织中的基因表达分析表明,在荷瘤小鼠和恶病质癌症患者中,胞外发育不良 A2 受体 (EDA2R) 上调。在这里,我们表明 EDA2R 信号的激活促进骨骼肌萎缩。用 EDA2R 配体 EDA-A2 刺激初级肌管通过诱导肌肉萎缩相关基因 Atrogin1 和 MuRF1 的表达触发明显的细胞萎缩。
  • EDA-A2 驱动的肌管萎缩涉及非经典 NFĸB 通路的激活,并且依赖于 NFκB 诱导激酶 (NIK) 活性。尽管 EDA-A2 的过表达促进了小鼠的肌肉萎缩,但 EDA2R 或肌肉 NIK 的缺失可保护荷瘤小鼠免于肌肉质量和功能的丧失。肿瘤诱导的制瘤素 M (OSM) 上调肌肉 EDA2R 表达,肌肉特异性制瘤素 M 受体 (OSMR) 敲除小鼠对肿瘤诱导的肌肉萎缩有抵抗力
  • 我们的结果表明,EDA2R-NIK 信号以 OSM-OSMR 依赖性方式介导癌症相关的肌肉萎缩。因此,这些途径的治疗靶向可能有利于预防肌肉损失。

人剪接体催化的结构基础

Structural basis of catalytic activation in human splicing. Nature

  • Pre-mRNA 剪接遵循由 ATP 依赖性 RNA 解旋酶驱动的途径。剪接途径的一个关键事件是催化激活,它发生在激活的 Bact 和具有分支能力的 B* 剪接体之间的转换中。催化激活通过由解旋酶 PRP2(也称为 DHX16)介导的 ATP 依赖性重塑发生。然而,由于 PRP2 仅在剪接体的外围观察到,因此其功能仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们显示催化激活发生在由两个解旋酶驱动的两个 ATP 依赖阶段:PRP2 和 Aquarius。Aquarius在拼接中的作用一直是个谜。
  • 在这里,Aquarius 的失活导致剪接体中间体(BAQR 复合物)停滞,该复合体在催化激活过程的中途被发现。 BAQR 的低温电子显微镜结构揭示了 PRP2 和 Aquarius 如何分别重塑 Bact 和 BAQR。值得注意的是,PRP2 沿内含子易位,同时剥离 RES 复合体,打开 SF3B1 夹并松开分支螺旋。易位通过 PPIL4、SKIP 和 PRP2 的氨基末端结构域的组装终止分支站点下游的六个核苷酸。最后,Aquarius 使 PRP2 以及 SF3A 和 SF3B 复合物解离,从而促进分支双链体的重新定位以进行催化。
  • 这项工作阐明了人类剪接中的催化激活,揭示了 DEAH 解旋酶的运作方式,并提供了解旋酶如何协调其活动的范例。

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蛋白质相分离引发的过氧化物酶体生物合成

Peroxisome biogenesis initiated by protein phase separation. Nature

  • 过氧化物酶体是对脂肪酸和氨基酸进行β-氧化的细胞器。罕见病和流行病都是由它们的功能障碍引起的。致病变异基因包括将蛋白质转运至过氧化物酶体所需的基因。过氧化物酶体蛋白输入机制也与叶绿体有相似之处,它在将折叠的和大的、直径达 10nm 的蛋白质复合物转运到过氧化物酶体中是独一无二的。目前的模型假设跨膜蛋白形成了一个大孔;然而,到目前为止,还没有观察到孔隙结构
  • 在出芽酵母酿酒酵母中,最小的运输机械包括膜蛋白 Pex13 和 Pex14 以及货物蛋白结合运输受体 Pex5。在这里,我们显示 Pex13 与 Pex5-货物进行液-液相分离 (liquid–liquid phase separation, LLPS)。 Pex13 和 Pex5 中本质上无序的区域与核孔复合蛋白中发现的区域相似。过氧化物酶体蛋白的输入取决于这些本质上无序区域中芳香族残基的数量和模式,这与它们在 LLPS 的缔合聚合物模型中作为“贴纸”的作用一致。
  • 最后,成像荧光互相关光谱显示货物输入与 GFP-Pex13 和 GFP-Pex14 在过氧化物酶体膜上的瞬时聚焦相关。 Pex13 和 Pex14 在不同的时间范围内形成焦点,表明它们可能在 Pex5-货物的不同饱和浓度下形成通道。
  • 我们的发现使我们提出了一个模型,其中 Pex5 货物的 LLPS 与 Pex13 和 Pex14 导致瞬时蛋白质传输通道。

正常结直肠上皮中广泛存在的体细胞 L1 逆转录转座

Widespread somatic L1 retrotransposition in normal colorectal epithelium. Nature

了解一下单细胞克隆的全基因组测序方法学

  • 在一个人的一生中,基因组改变会在体细胞中累积。然而,人类基因组中广泛存在的可移动元素长散布核元件 1 ( long interspersed nuclear element-1, L1) 的逆转录转座诱导的突变景观在正常细胞中知之甚少。
  • 在这里,我们探索了从 28 个个体收集的三种不同细胞类型建立的 899 个单细胞克隆的全基因组序列
  • 我们确定了 1,708 个体细胞 L1 逆转录转座事件,这些事件富集于结直肠上皮细胞,并显示出与年龄呈正相关。源元素的指纹图谱显示有 34 个具有逆转录转座能力的 L1。多维分析表明 (1) 体细胞 L1 逆转录从早期胚胎发生中以相当高的速度发生,(2) 源元件的表观遗传开/关在早期器官发生阶段优先确定,(3) 具有逆转录能力的 L1 具有较低的种群等位基因频率,具有更高的逆转录转座活性,(4)只有一小部分细胞质中的 L1 转录物最终在体细胞中逆转录。
  • 对匹配癌症的分析进一步表明,在结直肠肿瘤发生过程中,体细胞 L1 逆转录转座率显着增加。
  • 总之,这项研究说明了正常细胞中 L1 逆转录转座诱导的体细胞嵌合现象,并提供了对人类一生中转座因子的基因组和表观基因组调控的见解。
  • Bensz/ChatGPT:长散布核元件 1(Long Interspersed Nuclear Element-1,简称LINE-1)是一种被发现于人类和其他哺乳动物基因组中的转座子。转座子是一种可以在基因组中移动位置的DNA序列。LINE-1是目前已知最活跃的人类转座子,它的活动可能对基因组的结构和功能产生广泛的影响。LINE-1转座子由两个主要部分组成:5’非翻译区(5′ UTR)和ORF2(开放阅读框2)。5′ UTR是转座子的起始部分,包含有调控转座子活性的序列元素。ORF2编码了一个转座酶,这个酶能够解析LINE-1转座子的DNA序列并将其插入到基因组的新位置。LINE-1转座子的活动在人类基因组中是相当常见的,据估计,人类基因组中大约有500,000到1,000,000个LINE-1拷贝。在正常情况下,大多数LINE-1转座子是静默的,也就是说它们没有活跃地移动。然而,一些研究表明,在某些情况下,LINE-1转座子的活动可能会增加,可能与人类疾病的发生和进展有关。LINE-1转座子的活动与多种疾病有关,包括癌症、神经系统疾病和免疫系统疾病等。它们可能通过插入到基因组中的特定位置来干扰基因的正常功能,导致基因突变和功能失调。此外,LINE-1转座子的活动还可能导致基因组不稳定性,增加基因组损伤和染色体重排的风险。

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可摄取装置研究人生理状态下的肠道微生物分布

Profiling the human intestinal environment under physiological conditions. Nature. full html

  • 人类微生物组、蛋白质组和代谢组的时空结构反映并决定了局部肠道生理学,可能对疾病有影响。然而,由于对粪便样本的依赖以及在禁食或镇静个体中使用内窥镜只能有限地进入肠道的某些区域,因此对微生物的分布、它们的环境及其在肠道中的生化活性知之甚少。
  • 为了解决这些缺陷,我们开发了一种可摄取装置,可在正常消化过程中从人体肠道的多个区域收集样本。使用该设备从 15 个健康个体收集 240 个肠道样本,随后进行多组学分析,发现肠道与粪便中的细菌、噬菌体、宿主蛋白和代谢物之间存在显着差异
  • 某些微生物类群差异丰富,前噬菌体诱导在肠道中比在粪便中更普遍。宿主蛋白质组和胆汁酸分布在肠道各不相同,与粪便的差异很大。胆汁酸浓度梯度与微生物丰度之间的相关性预测了通过去结合改变胆汁酸库的物种。此外,微生物结合的胆汁酸浓度表现出氨基酸依赖性趋势,这在粪便中并不明显。
  • 总体而言,在生理条件下沿肠道对微生物、蛋白质和胆汁酸进行非侵入性纵向分析有助于阐明肠道微生物组和代谢组在人体生理学和疾病中的作用。

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基于手术切除组织的个体化肿瘤治疗性疫苗

Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. full html

美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的Vinod P. Balachandran团队

听上去很不错

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 在 88% 的患者中是致命的,但含有适用于疫苗的突变衍生 T 细胞新抗原。
  • 在辅助自基因 cevumeran 的 I 期试验中,一种基于尿苷 mRNA-脂质复合物纳米颗粒的个体化新抗原疫苗,我们从手术切除的 PDAC 肿瘤中实时合成了 mRNA 新抗原疫苗。手术后,我们依次给予 atezolizumab(一种抗 PD-L1 免疫疗法)、自体 cevumeran(每位患者最多 20 种新抗原)和改良版的四药化疗方案(mFOLFIRINOX,包括亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂)。终点包括通过高阈值测定的疫苗诱导的新抗原特异性 T⟩ 细胞、18 个月无复发生存期和肿瘤学可行性。
  • 我们用 atezolizumab 和 autogene cevumeran 治疗了 16 名患者,然后用 mFOLFIRINOX 治疗了 15 名患者。 Autogene cevumeran 在基准时间的 3 天内给药,在 16 名患者中的 8 名患者中是可耐受的并诱导了新的高强度新抗原特异性 T 细胞,其中一半针对一种以上的疫苗新抗原。
  • 我们使用一种新的数学策略来跟踪 T 细胞克隆 (CloneTrack) 和功能测定,发现疫苗扩增的 T 细胞占所有血液 T 细胞的 10%,用疫苗加强剂重新扩增并包含

肿瘤免疫类

改良MVA的瘤内递送消耗 OX40hi 调节性 T 细胞并产生抗肿瘤作用

OX40L-expressing recombinant modified vaccinia virus Ankara induces potent antitumor immunity via reprogramming Tregs. J Exp Med

  • 不触发全身性自身免疫的情况下有效消耗肿瘤微环境中的免疫抑制性调节性 T 细胞 (Treg) 是癌症免疫治疗的重要策略。改良型安卡拉痘苗病毒 (MVA) 是一种高度减毒的非复制型痘苗病毒,具有悠久的人类使用历史。
  • 在这里,我们报告了免疫激活重组 MVA(rMVA,MVAΔE5R-Flt3L-OX40L)的合理工程,其中删除了牛痘 E5R 基因(编码 DNA 传感器环 GMP-AMP 合酶,cGAS 的抑制剂)和表达两个膜锚定的转基因Flt3L 和 OX40L。瘤内 (IT) 递送 rMVA (MVAΔE5R-Flt3L-OX40L) 产生有效的抗肿瘤免疫,依赖于 CD8+ T 细胞、cGAS/STING 介导的细胞溶质 DNA 传感通路和 I 型 IFN 信号传导。
  • 值得注意的是,IT rMVA (MVAΔE5R-Flt3L-OX40L) 通过 OX40L/OX40 相互作用和 IFNAR 信号传导消耗 OX40hi 调节性 T 细胞。用 rMVA 治疗的肿瘤的单细胞 RNA-seq 分析显示 OX40hiCCR8hi Tregs 的耗尽和 IFN 反应性 Tregs 的扩增。
  • 综上所述,我们的研究为通过免疫激活 rMVA 消耗和重新编程肿瘤内 Tregs 提供了概念验证。

脉管正常化改善肿瘤免疫微环境

STING-activating nanoparticles normalize the vascular-immune interface to potentiate cancer immunotherapy. Sci Immunol

美国田纳西州纳什维尔范德比尔特大学化学与生物分子工程系

  • 肿瘤相关脉管系统对效应 T 细胞的浸润和有效的肿瘤控制施加了主要的结构和生化障碍。干扰素基因刺激物 (STING) 通路激活与人类癌症中自发性 T 细胞浸润之间的相关性使我们评估了 STING 激活纳米颗粒 (STAN) 的作用,STAN 是一种基于聚合物囊泡的平台,用于递送环状二核苷酸 STING 激动剂, 对肿瘤脉管系统的影响以及对 T 细胞浸润和抗肿瘤功能的伴随影响。
  • 在多种小鼠肿瘤模型中,静脉注射 STANs 可促进血管正常化,表现为血管完整性改善、肿瘤缺氧减少以及 T 细胞粘附分子的内皮细胞表达增加。 STAN 介导的血管重编程增强了抗肿瘤 T 细胞的浸润、增殖和功能,并增强了对免疫检查点抑制剂和过继性 T 细胞疗法的反应。
  • 我们将 STAN 作为多模式平台呈现,可激活肿瘤微环境并使之正常化,以增强 T 细胞浸润和功能,并增强对免疫疗法的反应。

ALKBH5 靶向 AXIN2 驱动结直肠癌的免疫抑制

ALKBH5 Drives Immune Suppression via targeting AXIN2 to Promote Colorectal Cancer and is a Target for Boosting Immunotherapy – PubMed. Gastroenterology. full pdf

  • 免疫检查点阻断 (ICB) 疗法仅使一小部分结直肠癌 (CRC) 患者受益,而识别调节 ICB 疗效的 CRC 内在事件是一个未满足的需求。在这里,我们揭示了 AlkB 同系物 5 (ALKBH5),一种 RNA N6-甲基腺苷 (m6A) 擦除剂,可驱动免疫抑制,是促进 ICB 治疗 CRC 的分子靶点。
  • 在人类样本 (n=205) 中评估 ALKBH5 的临床意义。在同种异体移植物、CD34+ 人源化小鼠和 Alkbh5 敲入小鼠中研究了 ALKBH5 的功能。通过流式细胞术、免疫荧光和功能研究确定免疫变化。 MeRIP-seq 和 RNA-seq 用于鉴定 ALKBH5 靶标。囊泡样纳米颗粒 (VNP) 封装的 ALKBH5-siRNA 被构建用于体内靶向 ALKBH5。
  • 高 ALKBH5 表达预示着 CRC 的不良预后。 ALKBH5 诱导髓源性抑制细胞 (MDSCs) 积累,但减少自然杀伤细胞和细胞毒性 CD8+ T 细胞,从而在同种异体移植物、CD34+ 人源化小鼠和肠道特异性 Alkbh5 敲入小鼠中诱导结直肠肿瘤发生。
  • 从机制上讲,AXIN2 是一种 Wnt 抑制因子,被确定为 ALKBH5 的靶标。 ALKBH5 结合 AXIN2 mRNA 并使其去甲基化,这导致其与 m6A 阅读器 IGF2BP1 解离并降解,从而导致 Wnt/β-连环蛋白过度活化。随后,ALKBH5 诱导了包括 Dickkopf 相关蛋白 1 (DKK1) 在内的 Wnt/β-连环蛋白靶点。 ALKBH5 诱导的 DKK1 募集 MDSCs 以驱动 CRC 中的免疫抑制,并且这种作用在体外和体内被抗 DKK1 消除。最后,VNPs 封装的 ALKBH5-siRNA 或抗 DKK1 增强了抗 PD1 治疗,通过增强抗肿瘤免疫力来抑制 CRC 生长。
  • 我们的研究确定了 CRC 中的 ALKBH5-m6A-AXIN2-Wnt-DKK1 轴,该轴驱动免疫抑制以促进肿瘤发生。靶向 ALKBH5 是使 CRC 对免疫疗法敏感的有前途的策略。

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IRAK1/4 的 Paralog 特异性信号在 MDS/AML 中不依赖 MyD88 而维持功能

Paralog-specific signaling by IRAK1/4 maintains MyD88-independent functions in MDS/AML – PubMed. Blood

  • 先天免疫信号失调是血液系统恶性肿瘤的标志。最近在 MDS 和 AML 中破坏异常先天免疫信号的治疗努力集中在激酶 IRAK4 上。 IRAK4 抑制剂在 MDS 和 AML 的临床前研究和临床试验中取得了有希望但适度的反应。对 IRAK4 抑制剂反应有限的潜在原因仍然未知。
  • 在这里,我们揭示了在白血病细胞中抑制 IRAK4 会通过其旁系同源物 IRAK1 引起功能互补和补偿。使用遗传方法,我们证明共同靶向 IRAK1 和 IRAK4 是抑制白血病干/祖细胞 (LSPC) 功能和诱导细胞系和患者来源细胞分化所必需的。虽然 IRAK1 和 IRAK4 被认为主要在近端适配器 MyD88 的下游发挥作用,但我们发现 MDS/AML 中的互补和补偿性 IRAK1 和 IRAK4 依赖性通过非规范的 MyD88 独立途径发生
  • 基因组学和蛋白质组学分析表明,IRAK1 和 IRAK4 通过协调通路网络(包括汇聚在 PRC2 复合体和 JAK-STAT 信号通路上的通路)来保持 MDS/AML LSPC 的未分化状态。为了转化这些发现,我们实施了一种基于结构的有效和选择性双重 IRAK1 和 IRAK4 抑制剂 KME-2780 的设计。与选择性 IRAK4 抑制剂相比,当用 KME-2780 处理时,MDS/AML 细胞系和患者来源的样本在体外和异种移植研究中显示出 LSPC 的显着抑制。
  • 我们的结果为共同靶向 IRAK1 和 IRAK4 治疗癌症(包括 MDS/AML)提供了机制基础和基本原理。

免疫检查点 B7-H3 是 PTEN 和 TP53 缺陷型前列腺癌的治疗靶点

Immune checkpoint B7-H3 is a therapeutic vulnerability in prostate cancer harboring PTEN and TP53 deficiencies. Sci Transl Med

  • 检查点免疫疗法在许多癌症中产生了有意义的反应,但在晚期前列腺癌中显示出适度的疗效。 B7 同系物 3 蛋白 (B7-H3/CD276) 是一种免疫检查点分子,已成为一个有前途的治疗靶点。然而,关于 B7-H3 在癌症进展中的作用、B7-H3 靶向治疗的预测性生物标志物和组合策略,仍有许多有待了解。我们的多组学分析将 B7-H3 鉴定为含有 PTEN 和 TP53 基因失活的前列腺肿瘤中最丰富的免疫检查点之一。
  • 在这里,我们寻求 B7-H3 在 PTEN/TP53 缺陷型前列腺癌中的作用的体内遗传证据和机制理解。我们发现 PTEN 和 TP53 的缺失通过激活转录因子 Sp1 诱导 B7-H3 表达。 Cd276 的前列腺特异性缺失导致肿瘤进展延迟,并逆转了 Pten/Trp53 基因工程小鼠模型中肿瘤浸润性 T 细胞和 NK 细胞的抑制。
  • 此外,我们还测试了 B7-H3 抑制剂在去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 临床前模型中的疗效。我们证明了骨髓细胞中富集的调节性 T 细胞和升高的程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 阻碍了 B7-H3 抑制在前列腺肿瘤中的治疗效果。最后,我们发现 B7-H3 抑制结合 PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 的阻断可实现持久的抗肿瘤作用,并在 PTEN/TP53 缺陷型 CRPC 模型中具有治疗潜力。
  • 鉴于 B7-H3 靶向疗法已在早期临床试验中得到评估,我们的研究提供了对针对 B7-H3 的生物标志物驱动的组合免疫疗法在前列腺癌和其他恶性肿瘤中的潜力的见解。

临床类

家族性POT1突变长端粒综合征的肿瘤发生/克隆造血状态

Familial Clonal Hematopoiesis in a Long Telomere Syndrome. N Engl J Med

  • 端粒缩短是一种充分表征的细胞衰老机制,短端粒综合征会导致与年龄相关的疾病。然而,长端粒长度是否有利尚不清楚
  • 我们检查了端粒相关基因 POT1 和非携带者亲属中携带杂合功能丧失突变的人的衰老和癌症的临床和分子特征。
  • 最初共有 17 名 POT1 突变携带者和 21 名非携带者亲属被纳入研究,随后招募了另外 6 名突变携带者的验证队列。大多数具有端粒长度的 POT1 突变携带者(13 个中的 9 个)具有长端粒(> 99%)
  • 除了 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤和骨髓癌外,POT1 突变携带者还患有一系列涉及上皮、间充质和神经元组织的良性和恶性肿瘤。 18 名 POT1 突变携带者中有 5 名 (28%) 具有 T 细胞克隆性,12 名中有 8 名 (67%) 具有潜能不确定的克隆性造血功能。克隆性造血倾向具有常染色体显性遗传模式,外显率随年龄增长而增加;体细胞 DNMT3A 和 JAK2 热点突变很常见。这些和其他体细胞驱动突变可能出现在生命的头几十年,并且它们的谱系继而积累了更高的突变负担,其特征是时钟样特征。连续几代人表现出遗传预期(即越来越早的疾病发作)。与端粒随着年龄的增长而缩短的典型端粒的非携带者亲属相比,POT1 突变携带者在 2 年的过程中保持端粒长度。
  • 与长端粒长度相关的 POT1 突变赋予与一系列良性和恶性实体肿瘤相关的家族性克隆性造血综合征的易感性。这些表型的风险是由延长的细胞寿命和随时间维持端粒的能力介导的。

FDA批准摘要:纳武单抗联合铂类的双药化疗用于可切除非小细胞肺癌患者的新辅助治疗

US Food and Drug Administration Approval Summary: Nivolumab Plus Platinum-Doublet Chemotherapy for the Neoadjuvant Treatment of Patients With Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol

  • 目的:2022 年 3 月 4 日,美国食品和药物管理局 (FDA) 批准纳武单抗联合铂类双药化疗用于可切除非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的新辅助治疗。我们讨论了 FDA 对支持该批准的关键数据和监管考虑的审查。
  • 批准基于 CheckMate 816 的结果,CheckMate 816 是一项国际、多区域、主动对照试验,根据美国联合委员会,随机分配了 358 名可切除 NSCLC IB(≥4 cm)至 IIIA (N2) 期患者在癌症第七分期版上接受纳武单抗加铂双药或单独铂双药化疗三个周期,然后再进行计划的手术切除。支持该批准的主要疗效终点是无事件生存期 (EFS)
  • 在第一次计划的中期分析 (IA) 中,EFS 的风险比 (HR) 为 0.63(95% CI,0.45 至 0.87;P = .0052;统计显着性边界 = .0262),有利于纳武单抗加化疗组;纳武单抗联合化疗组的中位 EFS 为 31.6 个月(95% CI,30.2 至未达到),而仅化疗组为 20.8 个月(95% CI,14.0 至 26.7)。在为总生存期 (OS) 进行预先指定的 IA 时,26% 的患者已经死亡,OS 的 HR 为 0.57(95% CI,0.38 至 0.87;P = .0079;统计显着性边界 = .0033)。含 nivolumab 组中 83% 的患者与仅化疗组中 75% 的患者接受了根治性手术。
  • 结论:这一批准是美国 NSCLC 新辅助治疗方案的首次批准,得到 EFS 统计学显着和临床意义改善的支持,没有证据表明 OS 有害或对患者接受和时间安排产生负面影响手术或手术结果。
  • Bensz/ChatGPT: 在统计学中,置信区间用于衡量估计值的不确定性范围。通常,置信区间由两个边界组成,上限和下限,用于指示估计值可能存在的范围。从统计学的角度来看,中位事件无进展生存期(EFS)的置信区间上限被标记为”未达到”可能是合理的,尤其是当数据收集的时间有限或者尚未达到足够的事件发生时。置信区间的上限通常是通过计算样本数据中的统计量和方差来确定的。如果观察到的事件发生时间都小于研究结束时的最大观察时间,那么置信区间的上限就可能为”未达到”。这是因为我们无法确定在超过观察时间之后会发生多少事件。在临床研究中,有时会使用临界事件(如死亡或疾病复发)来确定中位数或其他生存指标。如果在研究期限内没有足够的临界事件发生,那么上限就会被标记为”未达到”,因为我们无法对其进行准确的估计。总之,将置信区间上限标记为”未达到”在某些情况下是合理的,特别是当数据有限或者观察时间不足以观察到足够的事件发生时。这样的标记提醒我们对结果的不确定性,并促使进一步的观察和研究。

II期:图卡替尼加曲妥珠单抗治疗HER2+RAS-W型不可切除/转移性结直肠癌

Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol

  • 背景:HER2 是转移性结直肠癌的一个可操作靶点。我们评估了图卡替尼加曲妥珠单抗在化疗难治性、HER2 阳性、RAS 野生型不可切除或转移性结直肠癌患者中的活性。
  • 方法:国家(比利时、法国、意大利、西班牙和美国)。最初,该研究被设计为单队列研究,在中期分析后扩大到包括更多患者。最初,患者接受图卡替尼(300 mg 口服,每天两次)加静脉曲妥珠单抗(8 mg/kg 作为初始负荷剂量,然后每 21 天 6 mg/kg;A 组)治疗持续时间(直至进展),以及扩展后,患者被随机分配 (4:3),使用交互式网络响应系统并按原发肿瘤位置分层,图卡替尼加曲妥珠单抗(队列 B)或图卡替尼单药治疗(队列 C)。主要终点是针对队列 A 和 B 合并的每个盲法独立中央审查 (BICR) 确认的客观缓解率,并在完整分析集中的患者(即接受至少一剂研究治疗的 HER2 阳性疾病患者)中进行评估)。在接受至少一剂研究治疗的所有患者中评估安全性。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册,NCT03043313,并且正在进行中。
  • 2017 年 8 月 8 日至 2021 年 9 月 22 日期间,共招募了 117 名患者(A 组 45 名,B 组 41 名,C 组 31 名),其中 114 名患者经局部评估为 HER2 阳性疾病并接受了治疗(队列 A 45 人,队列 B 39 人,队列 C 30 人;全分析集),116 名患者接受了至少一剂研究治疗(队列 A 45 人,队列 B 41 人,队列 C 30 人;安全人口)。在完整分析集中,中位年龄为 56·0 岁 (IQR 47-64),66 人 (58%) 为男性,48 人 (42%) 为女性,88 人 (77%) 为白人,6 人 (5%)是黑人或非裔美国人。截至数据截止(2022 年 3 月 28 日),在完整分析集中来自队列 A 和队列 B 的 84 名患者中,根据 BICR 确定的客观缓解率为 38·1%(95% CI 27·7-49·3;三个患者有完全反应,29 人有部分反应)。
  • 在队列 A 和 B 中,最常见的不良事件是腹泻(86 人中的 55 人 [64%]),最常见的 3 级或更严重的不良事件是高血压(86 人中的 6 人 [7%]),3 人(3%)患者出现与图卡替尼相关的严重不良事件(急性肾损伤、结肠炎和疲劳)。在队列 C 中,最常见的不良事件是腹泻(30 例中有 10 例 [33%]),最常见的 3 级或更严重的不良事件是谷丙转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高(均为 2 [7%]),1 例(3 %)患者发生了与图卡替尼相关的严重不良事件(用药过量)。没有死亡归因于不良事件。接受治疗的患者的所有死亡都是由于疾病进展。
  • 解读:图卡替尼联合曲妥珠单抗具有临床意义的抗肿瘤活性和良好的耐受性。该疗法是美国食品和药物管理局批准的第一个用于转移性结直肠癌的抗 HER2 方案,是化疗难治性 HER2 阳性转移性结直肠癌的重要新治疗选择。

涉及肿瘤学患者报告结果数据的单臂研究:关于当前实践的文献综述

Single-arm studies involving patient-reported outcome data in oncology: a literature review on current practice. Lancet Oncol

  • 患者报告结果 (Patient-reported outcomes, PRO) 越来越多地用于单臂癌症研究。我们回顾了 2018 年至 2021 年间发表的 60 篇关于癌症治疗单臂研究的论文,这些论文使用 PRO 数据进行设计、分析、报告和解释的当前实践。
  • 我们进一步检查了研究对潜在偏见的处理以及它们如何为决策提供信息。大多数研究(58;97%)在分析 PRO 时没有说明预先确定的研究假设。 60 项研究中有 13 项 (22%) 使用 PRO 作为主要或共同主要终点。 PRO 目标、研究人群、终点和缺失数据策略的定义差异很大。 23 项研究 (38%) 将 PRO 数据与外部信息进行了比较,最常见的是使用临床上重要的差异值;一项研究使用了历史对照组。很少讨论处理缺失数据和并发事件(包括死亡)的方法的适当性。大多数研究(51;85%)得出结论,PRO 结果支持治疗。在癌症单臂研究中进行和报告 PROs 需要标准和对统计方法和可能的偏差的批判性讨论。
  • 这些发现将指导癌症临床试验创新药物倡议 (Setting International Standards in Analysing Patient-Reported Outcomes and Quality of Life Data in Cancer Clinical Trials-Innovative Medicines Initiative, SISAQOL-IMI) 中分析患者报告结果和生活质量数据的国际标准制定在单臂研究中使用 PRO 措施的建议。

ctDNA时间序列与乳腺癌的临床相关性

Clinical significance and biology of circulating tumor DNA in high-risk early-stage HER2-negative breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy. Cancer Cell

  • 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 分析可通过无创肿瘤负荷评估改善早期乳腺癌治疗。为了研究 ctDNA 脱落的临床意义和生物学的亚型特异性差异,我们在 I-SPY2 试验中对接受新辅助化疗的激素受体 (HR) 阳性/HER2 阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者进行了系列个性化 ctDNA 分析( NAC)。
  • TNBC 在 NAC 之前、期间和之后的 ctDNA 阳性率高于 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者。治疗开始后 3 周 ctDNA 的早期清除预示着仅在 TNBC 中对 NAC 有良好的反应。而 ctDNA 阳性与两种亚型的远处无复发生存率降低有关。相反,NAC 后的 ctDNA 阴性与改善的结果相关,即使是在有广泛残留癌症的患者中也是如此。预处理肿瘤 mRNA 分析揭示了 ctDNA 脱落与细胞周期和免疫相关信号之间的关联。
  • 基于这些发现,I-SPY2 试验将前瞻性地测试 ctDNA 在重定向治疗以改善反应和预后方面的效用。

使用 ESGE2020 和新的风险分类可节省腺瘤切除后结肠镜检查监测资源

A Comparison of Risk Classification Systems of Colorectal Adenomas: A Case-Cohort Study. Gastroenterology

  • 由于息肉切除术后监测利用越来越多的结肠镜检查能力,因此需要更有针对性的监测。因此,我们使用三种不同的腺瘤分类系统比较了监测负担和癌症检测
  • 在一项针对 1993 年至 2007 年期间切除腺瘤的个体的病例队列研究中,我们纳入了 675 名在腺瘤切除后中位 5.6 年诊断出结直肠癌的个体(病例),以及 906 名随机选择的个体(亚组)。我们比较了根据传统(高风险:直径≥10mm、高度异型增生、绒毛状生长模式或≥3 个腺瘤)、ESGE2020(高风险:直径≥10mm)定义的高风险和低风险个体的结直肠癌发病率,高度异型增生或≥5个腺瘤)和新的(高风险:直径≥20mm或高度异型增生)分类系统。对于不同的分类系统,我们计算了推荐频繁进行结肠镜检查的人数,并估计了癌症延迟诊断的人数。
  • 430 例(52.7%)腺瘤患者根据传统分类为高危,369 例(45.2%)根据 ESGE2020 分类为高危,220 例(27.0%)根据新分类为高危。使用传统分类、ESGE2020 分类和新分类,每 100,000 人年的结直肠癌发病率在高危人群中分别为 479、552 和 690,在低危人群中分别为 123、124 和 179。与传统分类相比,使用 ESGE2020 和新分类,需要频繁监测的个体分别减少了 13.9% 和 44.2%,而 1 例 (3.4%) 和 7 例 (24.1%) 癌症诊断被延迟。
  • 总之,使用 ESGE2020 和新的风险分类将大大减少腺瘤切除后结肠镜检查监测所需的资源。

顺铂/培美曲塞 vs. 顺铂/吉西他滨对腺癌/大细胞癌型NSCLC疗效相似但耐受性更佳

Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemcitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patients With Advanced-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer – PubMed. J Clin Oncol

  • 顺铂加吉西他滨是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的标准方案。培美曲塞加铂化合物的 II 期研究也显示了在这种情况下的活性。
  • 这项非劣效性 III 期随机研究使用固定边际法(风险比 [HR] < 1.176)比较了 1,725 例未接受化疗的 IIIB 或 IV 期 NSCLC 患者和 Eastern Cooperative Oncology 患者的总生存期组表现状态为 0 至 1。患者在第 1 天接受顺铂 75 mg/m2,在第 1 天和第 8 天接受吉西他滨 1,250 mg/m2(n = 863)或在第 1 天接受顺铂 75 mg/m2 和培美曲塞 500 mg/m2( n = 862) 每 3 周一次,最多六个周期。
  • 顺铂/培美曲塞的总生存期不劣于顺铂/吉西他滨(中位生存期分别为 10.3 和 10.3 个月;HR = 0.94;95% CI,0.84 至 1.05)。在腺癌(n = 847;分别为 12.6 和 10.9 个月)和大细胞癌组织学(n = 153;分别为 10.4 和 6.7 个月)患者中,顺铂/培美曲塞与顺铂/吉西他滨的总生存率在统计学上具有统计学优势。相比之下,在鳞状细胞组织学患者中,顺铂/吉西他滨与顺铂/培美曲塞相比,生存率显着提高(n = 473;分别为 10.8 和 9.4 个月)。对于顺铂/培美曲塞,3 级或 4 级中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率 (P ≤ .001);发热性中性粒细胞减少症 (P = .002);和脱发 (P < .001) 显着降低,而 3 级或 4 级恶心 (P = .004) 更为常见。
  • 总之,在晚期 NSCLC 中,顺铂/培美曲塞与顺铂/吉西他滨相比具有相似的疗效,且耐受性更好,给药更方便。这是第一个在 NSCLC 中显示基于组织学类型的生存差异的前瞻性 III 期研究。

其它类

p53变种通过PADI4发挥非典型肿瘤抑制作用

An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression. Cancer Discov

  • TP53 是癌症中最常见的突变基因,但 p53 介导的肿瘤抑制的关键靶基因仍未确定
  • 在这里,我们描述了 DNA 结合域 Tyr107His (Y107H) 中罕见的非洲特有的 TP53 种系变体。 NMR 和晶体结构表明 Y107H 在结构上与野生型 p53 相似。与此一致,我们发现 Y107H 可以抑制肿瘤集落形成,并且只有一小部分 p53 靶基因的反式激活受损;这包括表观遗传修饰剂 PADI4,它将精氨酸脱亚胺化为非天然氨基酸瓜氨酸。
  • 令人惊讶的是,我们发现 Y107H 小鼠会发展为自发性癌症和转移,并且 Y107H 在其他两种模型中显示肿瘤抑制受损
  • 我们表明 PADI4 本身具有肿瘤抑制作用,并且它需要完整的免疫系统来抑制肿瘤。我们确定了一个 p53-PADI4 基因特征,它可以预测免疫检查点抑制剂的存活率和疗效。

靶向 N-连接糖基化治疗侵袭性淋巴瘤

Targeting N-linked Glycosylation for the Therapy of Aggressive Lymphomas. Cancer Discov

  • 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 可细分为活化 B 细胞样 (ABC) 和生发中心 B 细胞样 (GCB) DLCBL。 ABC 肿瘤中 B 细胞受体 (BCR) 的自身抗原参与诱导它们聚集,从而启动慢性活性信号传导和 NF-kB 和 PI3 激酶的激活。组成型 BCR 信号在一些 GCB 肿瘤中是必不可少的,但主要激活 PI3 激酶。
  • 我们设计了全基因组 CRISPR-Cas9 筛选来识别 IRF4 的调节因子,IRF4 是 NF-kB 的直接转录靶标和 ABC DLBCL 中近端 BCR 信号传导的指标。出乎意料的是,寡糖基转移酶-B (OST-B) 复合物对 N-连接蛋白糖基化的灭活降低了 IRF4 的表达。 BCR 糖基化的 OST-B 抑制减少了 BCR 聚集和内化,同时促进其与 CD22 的结合,从而减弱了 PI3 激酶和 NF-kB 活化。
  • 通过直接干扰近端 BCR 信号传导,OST-B 失活杀死了 ABC 和 GCB DLBCL 模型,支持开发用于治疗这些侵袭性癌症的选择性 OST-B 抑制剂。

前列腺癌EVs通过CD63途径激活血小板促进机体的血栓形成

Mechanism of Tumor-Platelet Communications in Cancer. Circ Res

我对此的了解比较少。 相对冷门的研究领域。

  • 血栓形成是癌症患者的主要并发症之一,通常会导致死亡。然而,人们对血小板过度活化机制知之甚少。
  • 小鼠和人类的血小板被分离出来,并用来自各种癌细胞系的小细胞外囊泡 (sEV) 进行处理。我们证明血小板非常有效地从侵袭性前列腺癌细胞中吸收 sEV。摄取过程很快,在小鼠循环中有效进行,并由丰富的 sEV 膜蛋白 CD63 介导。
  • 癌症-sEVs 的摄取导致体外和体内血小板中癌细胞特异性 RNA 的积累。在约 70% 的前列腺癌患者的血小板中检测到人类前列腺癌 sEV 特异性 RNA 标记 PCA3。这在前列腺切除术后明显减少。
  • 体外研究表明,癌症-sEVs 的血小板摄取以 CD63-RPTPα(受体样蛋白酪氨酸磷酸酶 α)依赖性方式诱导强烈的血小板活化。与生理激动剂 ADP 和凝血酶相反,sEV 通过依赖于主动翻译的非规范机制激活血小板。体内研究表明,在小鼠肿瘤模型和接受癌症-sEVs 静脉注射的小鼠中,血栓形成加速。通过阻断 CD63 可以挽救 sEV 的促血栓形成作用
  • 肿瘤通过 sEV 与血小板通讯,sEV 以 CD63 依赖性方式传递癌症标志物并激活血小板,从而导致血栓形成。这强调了血小板相关癌症标志物的诊断和预后价值,并确定了新的干预途径。

一种 mRNA 加工途径通过控制细胞核的翻译控制来抑制转移

An mRNA processing pathway suppresses metastasis by governing translational control from the nucleus – PubMed. Nat Cell Biol

  • 癌细胞通常会选择转录后调控机制来实现驱动转移的基因网络的病理表达。翻译控制是肿瘤发生的主要监管中心;然而,它对癌症进展的影响仍然知之甚少。
  • 在这里,为了解决这个问题,我们使用核糖体分析来比较低转移性和高转移性乳腺癌细胞和患者来源的异种移植物的全基因组翻译效率。我们开发了专门的基于回归的方法来分析核糖体分析和替代聚腺苷酸化数据,并将异质核核糖核蛋白 C (HNRNPC) 鉴定为特定 mRNA 调节子的翻译控制器。
  • 我们发现 HNRNPC 在高转移性细胞中被下调,这导致 HNRNPC 结合的 mRNA 经历 3′ 非翻译区延长,随后发生翻译抑制。我们发现调节 HNRNPC 表达会影响异种移植小鼠模型中乳腺癌细胞的转移能力。此外,HNRNPC 及其调节子的表达降低与乳腺癌患者的预后较差有关。

使用 PE 标签在体外和体内对主要编辑器脱靶位点进行全基因组分析

Genome-wide profiling of prime editor off-target sites in vitro and in vivo using PE-tag . Nat Methods

美国马萨诸塞大学陈医学院RNA 治疗研究所

  • Prime 编辑具有广泛的潜在研究和临床应用。然而,描述其全基因组编辑活动的方法通常依赖于间接全基因组编辑评估或近同源序列的计算预测。
  • 在这里,我们描述了一种全基因组方法,用于识别潜在的Prime编辑器脱靶位点,我们称之为 PE 标签。这种方法依赖于在 Prime 编辑器活动的站点附加或插入放大标签以允许它们的识别。
  • PE 标签可以在哺乳动物细胞系和成年小鼠肝脏中使用提取的基因组 DNA 在体外对脱靶位点进行全基因组分析。 PE 标签组件可以以多种格式提供,用于脱靶位点检测。我们的研究与之前描述的 prime 编辑器系统的高特异性一致,但我们发现脱靶编辑率受 prime 编辑向导 RNA 设计的影响
  • 总之,PE 标签代表了一种可访问、快速和灵敏的方法,用于在全基因组范围内识别主要编辑器活动和评估主要编辑器安全性。

EmbryoNet:使用深度学习将胚胎表型与信号通路联系起来

EmbryoNet: using deep learning to link embryonic phenotypes to signaling pathways. Nat Methods. full html

德国康斯坦茨大学发育系统生物学

  • 进化上保守的信号通路对于早期胚胎发生是必不可少的,减少或消除它们的活性会导致特征性发育缺陷。表型缺陷分类可以识别潜在的信号机制,但这需要专业知识,而且分类方案尚未标准化。
  • 在这里,我们使用机器学习方法进行自动表型分析,以训练深度卷积神经网络 EmbryoNet以无偏见的方式准确识别斑马鱼信号突变体
  • 结合时间依赖性发育轨迹模型,该方法可以高精度识别和分类由与脊椎动物发育相关的七种主要信号通路功能丧失引起的表型缺陷。我们的分类算法在发育生物学中有广泛的应用,并能可靠地识别进化距离远的物种中的信号缺陷。此外,在高通量药物筛选中使用自动表型分析,我们表明 EmbryoNet 可以解析药物物质的作用机制
  • 作为这项工作的一部分,我们免费提供了超过 200 万张用于训练和测试 EmbryoNet 的图像。

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用于基于 EM 的连接组学的小鼠全脑和人脑样本的高对比度整块染色

High-contrast en bloc staining of mouse whole-brain and human brain samples for EM-based connectomics. Nat Methods. full html

  • 人类皮质灰质的连接组需要边长至少 2 毫米的高对比度均匀染色样本,而小鼠全脑连接组需要边长至少 5-10 毫米的样本。
  • 在这里,我们报告了这些和其他应用程序的整体染色和嵌入协议,消除了哺乳动物全脑水平连接组学分析的关键障碍。

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人视网膜类器官发育的多模式时空表型

Multimodal spatiotemporal phenotyping of human retinal organoid development. Nat Biotechnol

  • 人类多能干细胞产生的类器官提供了研究发育和疾病的实验系统,但缺乏跨不同空间尺度和分子模式的定量测量。
  • 在这项研究中,我们在视网膜类器官时间过程和初级成人视网膜组织上生成了多重蛋白质图谱。我们开发了一个工具包来可视化祖细胞和神经元的位置、细胞外和亚细胞成分的空间排列以及每个类器官和初级组织中的全局模式
  • 此外,我们生成了单细胞转录组和染色质可及性时程数据集,并推断出类器官发育背后的基因调控网络。我们将具有空间分段细胞核的基因组数据整合到一个多模态图谱中,以探索类器官模式和视网膜神经节细胞 (RGC) 空间邻域,突出显示 RGC 细胞死亡所涉及的途径,并表明视网膜类器官中的镶嵌遗传扰动提供了对细胞命运调控的洞察力。

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低免疫诱导的多能干细胞在完全免疫的同种异体恒河猴中长期存活

Hypoimmune induced pluripotent stem cells survive long term in fully immunocompetent, allogeneic rhesus macaques. Nat Biotechnol. full html

  • 完全阻止受体免疫系统排斥的同种异细胞疗法的基因工程将废除对免疫抑制药物的要求或封装并支持大规模制造现成的细胞产品。以前,我们通过耗尽HLA I和II分子并过表达CD47(B2M– / – CIITA– / –CD47+),从而产生了小鼠和人类低源性多能(HIP)干细胞
  • 为了确定该策略是否在非人类灵长类动物中成功,我们设计了恒河猕猴的髋关节细胞,并将其肌肉内移植到四个同种异体恒河猕猴中。在完全免疫能力的同种异体受体中,髋部细胞无限制地生存了16周,并分化为几个谱系,而同种异体野生型细胞被大力拒绝。
  • 我们还将人类髋关节细胞分化为内分泌活性胰岛细胞,并表明它们在免疫能力的,同种异体糖尿病人性化小鼠中存活了4周,并改善了糖尿病。髋关节编辑的原发恒河猕猴在没有免疫抑制的同种异体恒河猕猴的接受者中幸存了40周,而未编辑的胰岛很快被拒绝。

具有抗菌 CRISPR-Cas 的工程噬菌体可选择性地减少小鼠的大肠杆菌负荷

Engineered phage with antibacterial CRISPR-Cas selectively reduce E. coli burden in mice. Nat Biotechnol. full html

  • 抗生素治疗对微生物组有不利影响并导致抗生素耐药性。为了开发针对多种临床相关大肠杆菌的噬菌体疗法,我们筛选了一个包含 162 种野生型 (WT) 噬菌体的文库,鉴定了八种具有广泛覆盖大肠杆菌、与细菌表面受体互补结合以及能力强的噬菌体稳定地承载插入的货物。
  • 选定的噬菌体被设计成带有尾纤维和 CRISPR-Cas 机器,以专门针对大肠杆菌。我们表明工程噬菌体靶向生物膜中的细菌,减少噬菌体耐受性大肠杆菌的出现,并在共培养实验中胜过它们的祖先 WT 噬菌体。四种最互补的噬菌体的组合称为 SNIPR001,在小鼠模型和小型猪中都具有良好的耐受性,并且比单独的组成成分更好地减少了小鼠肠道中的大肠杆菌负荷。
  • SNIPR001正在进行选择性杀死大肠杆菌的临床开发,大肠杆菌可能导致血液癌症患者发生致命感染。

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使用双 AAV 在小鼠大脑、肝脏和心脏中进行高效的初始编辑

Efficient prime editing in mouse brain, liver and heart with dual AAVs. Nat Biotechnol. full html

刘如谦团队的研究工作

  • 实现用于研究和治疗遗传疾病的主要编辑的承诺需要在体内提供Prime编辑器 (PE) 的有效方法。
  • 在这里,我们描述了限制性腺病毒 (AAV) 介导的体内Prime编辑的瓶颈的识别,以及具有增加的 PE 表达、Prime编辑指导 RNA 稳定性和 DNA 修复调制的 AAV-PE 载体的开发。由此产生的双 AAV 系统 v1em 和 v3em PE-AAV 能够在小鼠大脑(皮质效率高达 42%)、肝脏(高达 46%)和心脏(高达 11%)中实现治疗相关的Prime编辑
  • 我们应用这些系统为星形胶质细胞中的阿尔茨海默病和肝细胞中的冠状动脉疾病安装假定的体内保护性突变。使用 v3em PE-AAV 进行的体内 prime 编辑不会导致可检测到的脱靶效应或肝酶或组织学的显着变化。
  • 优化的 PE-AAV 系统支持迄今为止报道的最高未富集水平的体内引发编辑,促进了具有遗传成分的疾病的研究和潜在治疗。

机器学习/组学类

3,359 名普通人群克隆性造血的进化图谱

Evolutionary landscape of clonal hematopoiesis in 3,359 individuals from the general population. Cancer Cell

荷兰格罗宁根格罗宁根大学格罗宁根大学医学中心血液学系

  • 了解可能驱动恶性进展的克隆性造血的演变对于临床决策至关重要。我们通过对来自前瞻性基于人群的生命线队列中 3,359 名个体的 7,045 个连续样本进行错误校正测序,研究了克隆进化的概况,特别关注细胞增多症血细胞减少症
  • 剪接体 (SRSF2/U2AF1/SF3B1) 和 JAK2 突变克隆在平均 3.6 年期间显示出最高的增长率,而 DNMT3A 和 TP53 的克隆大小仅略有增加,与细胞增多或血细胞减少无关。然而,在携带相同突变的个体之间观察到很大差异,表明非突变相关因素的调节。克隆扩增不依赖于经典的癌症风险因素(例如吸烟)。 JAK2、剪接体或 TP53 突变的骨髓恶性肿瘤诊断风险最高,而 DNMT3A 突变则不存在,并且大多先于细胞增多或血细胞减少。
  • 结果提供了对高风险进化模式的重要洞察,以指导“CHIP”和“CCUS”的监测。

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肿瘤分子特征为结直肠癌的靶向/免疫治疗和预后提供临床见解

Molecular Profiling Provides Clinical Insights into Targeted and Immunotherapies as well as Colorectal Cancer Prognosis. Gastroenterology

复旦大学附属肿瘤医院结直肠外科、复旦大学上海医学院肿瘤学教研室

  • 肿瘤基因检测在原发性和转移性结直肠癌 (mCRC) 的治疗中不可或缺,但需要更好地理解和定义基因组学指导的精准医学和免疫治疗的适应症。
  • 我们对来自 869 名中国结直肠癌患者的肿瘤进行了前瞻性测序,评估了单基因体细胞突变和 mCRC 共生事件的临床意义,以及它们的功能效应和致瘤机制。我们通过免疫评分、多重免疫染色、全外显子组测序、转录组和单细胞测序的综合分析,系统地评估了不同基因组背景下肿瘤免疫微环境的异质性。
  • BRAF 或 RBM10 中的单基因体细胞突变与 mCRC 患者较短的无进展生存期 (PFS) 相关。功能研究表明 RBM10 在 CRC 发展中充当肿瘤抑制因子。 KRAS/AMER1 或 KRAS/APC 的共突变在转移性队列中富集,该队列的 PFS 较差并且由于药物代谢加速而无法从贝伐珠单抗中获益。 40 名患者 (4.6%) 在 DNA 损伤修复途径中携带致病性或可能致病性种系改变,其中 37.5% 的肿瘤具有杂合性缺失或双等位基因改变的二次打击事件
  • 具有 MSI-high 的高肿瘤插入缺失负荷表明具有大量活化的肿瘤浸润淋巴细胞的免疫原性,而具有 TMB-ultrahigh 的 POLE 突变表明相对静止的免疫表型。异质性基因组-免疫学相互作用反映在不同的新抗原呈递和消耗、免疫检查点表达、PD-1/PD-L1 相互作用以及 T 细胞对帕博利珠单抗的反应中。
  • 总之,我们的综合分析提供了对 CRC 预后分层、药物反应和个性化基因组学指导的靶向和免疫疗法的见解。

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ExWAS:全外显子组关联研究与肺癌遗传易感性

A Large-Scale Exome-Wide Association Study Identifies Novel Germline Mutations in Lung Cancer. Am J Respir Crit Care Med

类似的研究应该不少?样本量大是主要样品。

  • 全基因组关联研究 (GWAS) 已经确定了肺癌的常见变异。然而,罕见的全外显子组变异,尤其是蛋白质编码变异,对癌症的贡献在很大程度上仍未得到探索。
  • 评估人类外显子组在肺癌遗传易感性中的作用。我们在 30,312 名患者和 652,902 名对照者中进行了全外显子组关联研究 (ExWAS),以检测外显子组与肺癌的关联。通用化 (SAIGE) 混合模型的可扩展和准确实现用于检测功能丧失 (LoF)、错义和同义变体以及基因水平集的关联信号。此外,我们还进行了关联分析和贝叶斯共定位分析,以评估它们与中间暴露的关系。
  • 我们系统地分析了人类外显子组中的 216,739 个单核苷酸变异 (SNV)。 LoF 变体对肺癌风险表现出最显着的影响。我们确定了四个新变体,包括两个错义变体(rs202197044TET3 [Pmeta = 3.60×10-8] 和 rs202187871POT1 [Pmeta = 2.21×10-8])和两个同义变体(rs7447927TMEM173 [Pmeta = 1.32×10-9] 和 rs1406243 66ATRN [Pmeta = 2.97×10-9])。 rs202197044TET3 与肺气肿显着相关(OR = 3.55,Pfdr = 0.015),而 rs7447927POT1 与端粒长度密切相关(beta = 1.08,Pfdr = 3.76×10-53)。发现了四个新基因的表达数量性状位点 (eQTL)、剪接 QTL (sQTL) 和亚型表达的功能证据。基因水平关联测试确定了几个新基因,包括 POT1、RTEL1、BSG 和 ZNF232。
  • 我们的研究结果为人类外显子组的遗传结构及其在肺癌易感性中的作用提供了见解。

纠正基因组学深度神经网络的基于梯度的解释

Correcting gradient-based interpretations of deep neural networks for genomics. Genome Biol

冷泉港实验室 Simons 定量生物学中心

似乎很有意思,可以看看

  • 事后归因(Post hoc attribution)方法可以深入了解在高通量功能基因组学数据上训练的深度神经网络 (DNN) 的学习模式。然而,在实践中,由于看似任意核苷酸的虚假重要性得分,他们生成的归因图可能难以解释。
  • 在这里,我们确定了一个以前被忽视的归因噪声源,该噪声源源于 DNN 处理单热编码 DNA 的方式。我们证明这种噪声在各种基因组 DNN 中普遍存在,并引入了一种统计校正来有效地减少它,从而产生更可靠的归因图。
  • 我们的方法代表了朝着从监管基因组学中的 DNN 获得有意义的见解迈出的有希望的一步。

使用 Sequence UNET 进行高通量深度学习变异效应预测

High-throughput deep learning variant effect prediction with Sequence UNET. Genome Biol

欧洲分子生物学实验室、欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI)

  • 了解编码突变对于生物学和医学中的许多应用很重要,但巨大的突变空间使得无法进行全面的实验表征。当前的预测器通常是计算密集型的并且难以扩展,包括最近的深度学习模型。
  • 我们介绍了 Sequence UNET,这是一种高度可扩展的深度学习架构,它使用来自完全卷积压缩/扩展架构的多尺度表示单独从序列中分类和预测变体频率。它实现了与最近的方法相当的致病性预测。
  • 我们通过分析通过大规模蛋白质组学检测到的 904,134 种蛋白质中的 8.3B 变体来证明可扩展性。
  • Sequence UNET 使用简单的 Python 包在适度的硬件上运行。

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一种从疾病轨迹预测胰腺癌风险的深度学习算法

A deep learning algorithm to predict risk of pancreatic cancer from disease trajectories. Nat Med. full html

AI+大队列临床数据进行肿瘤早筛。如何理解the sequence of disease codes?阴性结果也可以发表吗?了解一下作者使用的是什么DL方法

  • 胰腺癌是一种侵袭性疾病,通常出现较晚且预后不佳,表明明显需要早期发现
  • 在这项研究中,我们将人工智能方法应用于丹麦(丹麦国家患者登记处 (DNPR))的 600 万患者(24,000 例胰腺癌病例)和美国(美国退伍军人事务部)的 300 万患者(3,900 例)的临床数据(美国-弗吉尼亚州))。我们根据临床病史中的疾病代码序列训练了机器学习模型,并测试了增量时间窗内癌症发生的预测 (CancerRiskNet)。
  • 对于 36 个月内的癌症发生,最佳 DNPR 模型的表现具有接受者操作特征 (AUROC) 曲线下的面积 = 0.88,当癌症诊断前 3 个月内的疾病事件被排除在训练之外时,AUROC (3m) = 0.83 下降, 1,000 名 50 岁以上的最高风险患者的估计相对风险为 59。
  • 不过,丹麦模型与 US-VA 数据的交叉应用性能较低 (AUROC = 0.71),需要重新训练以提高性能 (AUROC = 0.78,AUROC (3m) = 0.76)。
  • 总之,这些结果提高了为高风险患者设计现实监测计划的能力,通过早期发现这种侵袭性癌症,可能有益于寿命和生活质量。

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HASCh-seq分析鉴定了与玉米性状相关的油菜素类固醇反应转录因子结合的变异

Hybrid allele-specific ChIP-seq analysis identifies variation in brassinosteroid-responsive transcription factor binding linked to traits in maize. Genome Biol

  • 改变转录因子 (transcription factor, TF) 结合的调控序列遗传变异是表型多样性的主要原因。油菜素内酯是一种生长激素,对植物表型有重要影响。油菜素类固醇响应顺式元件的遗传变异可能导致性状变异。然而,精确定位此类监管变异和 TF 靶标结合变异的定量基因组分析仍然具有挑战性。信号通路(如油菜素类固醇通路)的转录靶标的变化如何导致表型变异是一个需要用创新方法研究的重要问题。
  • 在这里,我们使用混合等位基因特异性染色质结合测序 (hybrid allele-specific chromatin binding sequencing, HASCh-seq) 方法并鉴定玉米中油菜素类固醇反应性 TF ZmBZR1 的靶标结合变化。 B73xMo17 F1s 中的 HASCh-seq 识别了数千个 ZmBZR1 的靶基因。已观察到 18.3% 的靶基因具有等位基因特异性 ZmBZR1 结合 (ASB),并且富含启动子和增强子区域。大约四分之一的 ASB 位点与 BZR1 结合基序的序列变异相关,另外四分之一与单倍型特异性 DNA 甲基化相关,表明遗传和表观遗传变异都导致 ZmBZR1 占据的高度变异。与 GWAS 数据的比较显示了数百个 ASB 位点与重要产量和疾病相关性状的联系。
  • 总之,我们的研究提供了一种可靠的方法来分析 TF 占用的全基因组变异,并鉴定玉米中油菜素类固醇反应转录网络的遗传和表观遗传变异。
  • Bensz/ChatGPT:HASCh-seqy结合了染色质免疫沉淀(ChIP)和测序的原理,可以检测到两个等位基因之间的染色质差异(二倍体生物),一般用于研究等位基因的染色质状态和调控

使用 HiFi 长读长测序进行全面的从头突变发现

Comprehensive de novo mutation discovery with HiFi long-read sequencing. Genome Med

  • 长读长测序 (Long-read sequencing, LRS) 技术在识别结构变异 (SV) 方面非常成功。然而,LRS 的高错误率使得小变异(替换和短插入缺失 < 20 bp)的检测更具挑战性。 PacBio HiFi 测序的引入使得 LRS 也适用于检测微小变异。在这里,我们评估了 HiFi 读取检测所有类型的新生突变 (DNM) 的能力,这些突变在技术上具有挑战性,是散发性、严重、早发性疾病的主要原因。
  • 我们使用高覆盖率 PacBio HiFi LRS(~ 30 倍覆盖率)和 Illumina 短读长测序(SRS)(~ 50 倍覆盖率)对八个亲子三重奏的基因组进行了测序。在两个数据集中调用从头替换、小插入缺失、短串联重复 (STR) 和 SV,并相互比较以评估 HiFi LRS 的准确性。此外,我们使用定相确定了小型 DNM 的来源。
  • 我们在 LRS 和 SRS 中分别鉴定出总共 672 和 859 个从头取代/插入缺失,28 个和 126 个从头 STR,以及 24 个和 1 个从头 SV。对于小变体,平台之间的一致性为 92% 和 85%。对于 STR 和 SV,一致性分别为 3.6% 和 0.8%,以及 4% 和 100%。我们成功验证了 27/54 个 LRS 特有的小变体,其中 11 个 (41%) 被确认为真正的新发事件。对于 SRS 特有的小变体,我们验证了 42/133 个 DNM,8 个 (19%) 被确认为真正的新生事件。对 18 个 LRS 独特的从头 STR 调用的验证确认没有重复扩展是真正的 DNM。对于 19 个候选 SV,可以确认 23 个 LRS 独特的 SV,其中 10 个 (52.6%) 是真正的从头事件。此外,我们能够使用 LRS 数据将 96% 的 DNM 分配给它们的亲本等位基因,而只有 20% 使用 SRS 数据。
  • HiFi LRS 现在可以在单个实验室中通过单一技术生成最全面的变异数据集,允许准确调用替换、插入缺失、STR 和 SV。准确性甚至允许在所有变体级别上对 DNM 进行敏感调用,并且还允许进行定相,这有助于区分真阳性和假阳性 DNM。

用于自动验证生物学解释结果的工作流程再现性量表

A workflow reproducibility scale for automatic validation of biological interpretation results. Gigascience

  • 数据分析工作流程的可重复性是生物信息学领域的一个关键问题。最近的计算技术,例如虚拟化,已经可以轻松地重现工作流执行。然而,结果的可重复性没有得到很好的讨论;也就是说,没有标准的方法来验证再现结果的生物学解释是否相同。因此,自动评估结果的可重复性仍然是一个挑战。
  • 我们提出了一个新的指标,即工作流执行结果的可重复性尺度,以评估结果的可重复性。该指标基于使用代表其生物学解释的生物学特征值(例如,读取数、映射率和变异频率)评估结果的可重复性的想法。我们还实施了一个原型系统,该系统使用建议的指标自动评估结果的可重复性。
  • 为了展示我们的方法,我们使用研究人员在实际研究项目中使用的工作流程和生物信息学领域经常遇到的用例进行了一项实验。
  • 总之,我们的方法可以使用细粒度的尺度自动评估结果的可重复性。通过引入我们的方法,有可能从结果是否在表面上相同的二元观点演变为更渐进的观点。我们相信,我们的方法将有助于对生物信息学的可重复性进行更明智的讨论。

CosTaL:一种用于高维单细胞数据分析的准确且可扩展的基于图的聚类算法

CosTaL: an accurate and scalable graph-based clustering algorithm for high-dimensional single-cell data analysis. Brief Bioinform

美国明尼苏达大学生物化学分子生物学和生物物理学系

  • 为了分析大型多维单细胞数据集,我们正在描述一种使用莱顿算法 (CosTaL) 进行社区检测的基于余弦的 Tanimoto 相似性精化图的方法。
  • 作为一种基于图的聚类方法,CosTaL 将具有高维特征的单元格转换为加权的 k 最近邻 (kNN) 图。单元格由图的顶点表示,而图中两个顶点之间的边表示两个单元格之间的密切相关性。具体来说,CosTaL 使用余弦相似度构建精确的 kNN 图,并使用 Tanimoto 系数作为细化策略对边缘重新加权,以提高聚类的有效性。
  • 我们证明,与其他最先进的基于图的聚类方法(包括 PhenoGraph、 Scanpy 和 PARC)。
  • 综合评价指标表明,Costal 具有小数据集的高效率和可接受的大数据集的可扩展性,有利于大规模分析。

ATTIC 是一种预测三个物种中 A-to-I RNA 编辑位点的综合方法

ATTIC is an integrated approach for predicting A-to-I RNA editing sites in three species. Brief Bioinform

对GSClassifier开发有参考作用。预测位点是否利用了生物学的某些知识,比如序列保守性?

  • A-to-I 编辑是最普遍的 RNA 编辑事件,它指的是双链 RNA 中腺苷 (A) 碱基向肌苷 (I) 碱基的变化。几项研究表明,A-to-I 编辑可以调节细胞过程,并与多种人类疾病有关。因此,准确识别 A-to-I 编辑位点对于理解 RNA 水平(即转录)修饰及其在分子功能中的潜在作用至关重要。迄今为止,已经开发出各种用于 A-to-I 编辑位点识别的计算方法;然而,他们的表现仍不尽如人意,需要进一步改进。
  • 在这项研究中,我们开发了一种新的堆叠集成学习模型 ATTIC(A-To-I 编辑预测器),以准确识别三个物种的 A-to-I 编辑位点,包括智人、小家鼠和黑腹果蝇。我们首先结合 14 种流行的机器学习算法综合评估了 37 个 RNA 序列衍生特征。然后,我们选择了最优的基础模型来构建一系列堆叠的集成模型。最终的 ATTIC 框架是基于特定物种的特征选择策略改进的最优模型开发的。
  • 广泛的交叉验证和独立测试表明,ATTIC 在预测 A-to-I 编辑位点方面优于最先进的工具。我们还为 ATTIC 开发了一个网络服务器,可在 http://web.unimelb-bioinfortools.cloud.edu.au/ATTIC/ 上公开获得。
  • 我们预计 ATTIC 可以用作一种有用的工具来加速 A-to-I RNA 编辑事件的识别,并帮助描述它们在转录后调控中的作用。

STEMSIM:纵向宏基因组数据的应变内短期进化突变模拟器

STEMSIM: a simulator of within-strain short-term evolutionary mutations for longitudinal metagenomic data. Bioinformatics

  • 动机:随着宏基因组分析分辨率的提高,纵向宏基因组数据中微生物基因组的进化成为研究热点。已经开发了一些软件来模拟菌株水平的复杂微生物群落。然而,仍然缺乏模拟纵向样本中应变内进化信号的工具。
  • 结果:在本研究中,我们介绍了 STEMSIM,这是一种用户友好的纵向宏基因组数据短期进化突变命令行模拟器。输入是微生物群落或单一物种的模拟纵向原始测序读数。输出是带有in-strain进化突变的修改后的reads和这些突变的相关信息。STEMSIM 将非常适用于评估分析工具,这些工具可以检测宏基因组数据中的短期进化突变。
  • 可用性:STEMSIM 及其教程可在 https://github.com/BoyanZhou/STEMSim 上免费在线获取。

GTExVisualizer:支持老化研究的网络平台

GTExVisualizer: a web platform for supporting ageing studies. Bioinformatics

创新性看上去很普通

  • 研究衰老对分子的影响是生命科学的一个重要新课题。为了进行此类研究,需要数据、模型、算法和工具来阐明分子机制。 GTEx 是一个基于网络的数据源,允许检索用组织、性别和年龄信息注释的患者转录组学数据。它代表了更完整的老化效应研究数据来源。然而,它缺乏在性别/年龄级别查询数据的功能,以及蛋白质相互作用研究的工具,从而限制了老化研究。因此,用户需要下载查询结果以进行进一步分析,例如在许多组织中检索给定基因在不同年龄(或性别)类别中的表达。
  • 我们展示了 GTExVisualizer,一个查询和分析 GTEx 数据的平台。该工具包含一个网络界面,能够:(i) 以图形方式表示和研究查询结果; (ii) 使用性别/年龄表达模式分析基因,也与基于网络的模块集成; (iii) 将结果报告为基于图的表示以及(基因)网络。最后,它允许用户获得基本统计数据,证明性别/年龄组之间基因表达的差异。
  • GTExVisualizer 的新颖之处在于提供了一种工具用于研究衰老/性别相关对分子过程的影响
  • 相关网站/软件:GTExVisualizer is available at : http://gtexvisualizer.herokuapp.com . The source code is available at: https://github.com/UgoLomoio/gtex_visualizer.

跨人体组织的异常剪接预测

Aberrant splicing prediction across human tissues. Nat Genet. full html

德国加兴慕尼黑工业大学计算、信息与技术学院

对GSClassifier的设计很有参考价值!

  • 异常剪接是遗传疾病的主要原因,但其在转录组中的直接检测仅限于临床可及的组织,如皮肤或体液。虽然基于 DNA 的机器学习模型可以优先考虑影响剪接的罕见变异,但它们在预测组织特异性异常剪接方面的表现仍未得到评估。
  • 在这里,我们生成了一个异常剪接基准数据集,涵盖来自基因型组织表达 (GTEx) 数据集的 49 种人体组织中超过 880 万个罕见变异。在 20% 的召回率下,最先进的基于 DNA 的模型可实现最高 12% 的精度。通过映射和量化组织特异性剪接位点在整个转录组范围内的使用和对亚型竞争的建模,我们在相同的召回率下将精确度提高了三倍。将临床可及组织的 RNA 测序数据整合到我们的模型 AbSplice 中,将精确度提高到 60%。
  • 这些结果在两个独立的队列中重复,极大地促进了非编码功能丧失变异的识别以及遗传诊断设计和分析。

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scEC&T-seq对单细胞环状DNA和全长mRNA进行平行测序

Parallel sequencing of extrachromosomal circular DNAs and transcriptomes in single cancer cells. Nat Genet

  • 染色体外 DNA (extrachromosomal DNAs, ecDNA) 在癌症中很常见,但关于它们的起源、结构动力学和对肿瘤内异质性的影响的许多问题仍未解决。
  • 在这里,我们描述了单细胞染色体外环状 DNA 和转录组测序 (scEC&T-seq),这是一种对来自单细胞的环状 DNA 和全长 mRNA 进行平行测序的方法
  • 通过将 scEC&T-seq 应用于癌细胞,我们描述了 ecDNA 含量的细胞间差异,同时研究了它们的结构异质性和转录影响。含有癌基因的 ecDNA 克隆存在于癌细胞中,并驱动细胞间癌基因表达差异。相反,其他小环状 DNA 是单个细胞独有的,表明它们的选择和繁殖存在差异。 ecDNA 结构的细胞间差异表明循环重组是 ecDNA 进化的一种机制
  • 这些结果证明 scEC&T-seq 是一种系统地表征癌细胞中小环状 DNA 和大环状 DNA 的方法,这将有助于分析癌症及其他癌症中的这些 DNA 元素。

交互式功能富集分析工具 g:Profiler

g:Profiler-interoperable web service for functional enrichment analysis and gene identifier mapping (2023 update). Nucleic Acids Res

  • g:Profiler 是一种可靠且最新的功能富集分析工具,支持各种证据类型、标识符类型和生物体。该工具集集成了多个数据库,包括 Gene Ontology、KEGG 和 TRANSFAC,以提供全面深入的基因列表分析。它还提供交互式和直观的用户界面,并支持有序查询和自定义统计背景等设置。 g:Profiler 提供多个编程接口来访问其功能。这些可以很容易地集成到自定义工作流程和外部工具中,使它们成为想要开发自己的解决方案的研究人员的宝贵资源。
  • g:Profiler 自 2007 年以来一直可用,用于分析数百万个查询。通过维护自 2015 年以来所有过去发布的数据库的工作版本,实现了研究的可重复性和透明度。g:Profiler 支持 849 个物种,包括脊椎动物、植物、真菌、昆虫和寄生虫,并且可以通过用户上传的自定义注释文件分析任何生物体。
  • 在这篇更新文章中,我们介绍了一种突出基因本体论驱动术语的新颖过滤方法,伴随着新的图形可视化,为重要的基因本体论术语提供了更广泛的上下文。作为领先的富集分析和基因列表互操作性服务,g:Profiler 为遗传学、生物学和医学研究人员提供了宝贵的资源。
  • 可在 https://biit.cs.ut.ee/gprofiler 上免费访问。

Shiny项目ChroKit

ChroKit: a Shiny-based framework for interactive analysis, visualization and integration of genomic data. Nucleic Acids Res

  • 我们开发了 ChroKit(染色质工具包),这是一个用 R 语言编写的基于 Web 的交互式框架,可以直观地探索、多维分析和可视化来自 ChIP-Seq、DNAse-Seq 或 任何其他报告比对富集的 NGS 实验的基因组数据读取基因组区域
  • 该程序采用预处理的 NGS 数据并对感兴趣的基因组区域执行操作,包括重置它们的边界、基于接近基因组特征的注释、与基因本体的关联以及信号富集计算。基因组区域可以通过用户定义的逻辑操作和无监督分类算法进一步细化或子集化。 ChroKit 生成全方位的图表,可以通过点击操作轻松操作,从而允许“即时”重新分析和快速探索数据。工作会议可以导出,以实现可重复性、责任感和在生物信息学社区内的轻松共享。 ChroKit 是多平台的,可以部署在服务器上以提高计算速度并提供多个用户的同时访问。 ChroKit 是一种快速、直观的基因组分析工具,由于其架构和用户友好的图形界面,适合广泛的用户。
  • ChroKit 源代码可在 https://github.com/ocroci/ChroKit 获得,Docker 图像可在 https://hub.docker.com/r/ocroci/chrokit 获得。

使用长链非编码 RNA 重新定义正常乳腺细胞群

Redefining normal breast cell populations using long noncoding RNAs – PubMed. Nucleic Acids Res

这个研究视角之前居然没有人注意到?

  • scRNA-Seq 允许前所未有地深入了解正常组织和疾病状态下不同细胞群的基因表达。然而,几乎所有研究都依赖注释基因集来捕获基因表达水平,并且与已知基因不对齐的测序读数会被丢弃。
  • 在这里,我们发现了数千种在人类乳腺上皮细胞中表达的长链非编码 RNA (lncRNA),并分析了它们在正常乳腺单个细胞中的表达。我们表明,单独的 lncRNA 表达可以区分管腔细胞类型和基底细胞类型,并定义两个隔室的亚群。与基于注释基因表达的聚类相比,基于 lncRNA 表达的聚类细胞识别出额外的基础亚群,这表明 lncRNA 可以提供额外的信息层以更好地区分乳腺细胞亚群。相比之下,这些乳腺特异性 lncRNAs 很难区分脑细胞群,突出了在表达分析之前注释组织特异性 lncRNAs 的必要性。
  • 我们还确定了一组 100 个乳腺 lncRNA,它们可以比蛋白质编码标记更好地辨别乳腺癌亚型。
  • 总体而言,我们的结果表明,lncRNA 是一种未开发的资源,可用于在正常乳腺癌和乳腺癌亚型中发现新的生物标志物和治疗靶点。

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tvBOT:可视化、修改和注释系统发育树

Tree Visualization By One Table (tvBOT): a web application for visualizing, modifying and annotating phylogenetic trees. Nucleic Acids Res

汕头大学广东省海洋生物技术重点实验室

  • tvBOT 是一个用户友好且高效的 Web 应用程序,用于可视化、修改和注释系统发育树。它在数据准备方面非常高效,不需要冗余的样式和语法数据。树注释由数据驱动引擎提供支持,该引擎只需要以统一格式组织并保存为一个表格文件的实用数据。开发了图层管理器来管理注释数据集图层,允许通过选择相应注释数据文件的列来添加特定图层。
  • 此外,tvBOT 以实时和多样化的方式呈现风格调整。所有样式调整都可以在高度交互的用户界面上进行,并且可用于移动设备。显示引擎允许实时更新和呈现更改。此外,tvBOT 支持 26 种注释数据集类型的组合显示,以实现具有可重用系统发育数据的树木注释的多种格式。除了几种可发布的图形格式外,还可以导出 JSON 格式以保存最终绘图状态和所有相关数据,可以与其他用户共享、上传以恢复最终绘图状态以进行重新编辑或用作样式模板快速修饰一个新的树文件。
  • tvBOT 可在以下网址免费获得:https://www.chiplot.online/tvbot.html

使用 BulkSignalR 从大量和空间转录组数据集中推断配体-受体细胞网络

Inferring ligand-receptor cellular networks from bulk and spatial transcriptomic datasets with BulkSignalR. Nucleic Acids Res

法国蒙彼利埃癌症研究所 (IRCM)

  • 由于单细胞组学,配体-受体相互作用介导的细胞网络研究近来备受关注。然而,伴随着临床信息的大量数据的丰富集合存在并继续产生,而迄今为止在单细胞中还没有等价物。与此同时,空间转录组学 (ST) 分析代表了生物学中的革命性工具。大量 ST 项目依赖于多细胞分辨率,例如 Visium™ 平台,其中在每个位置分析多个细胞,从而产生本地化的批量数据。
  • 在这里,我们描述了 BulkSignalR,这是一个 R 包,用于从大量数据中推断配体-受体网络。 BulkSignalR 将配体-受体相互作用与下游通路相结合,以估计统计显着性。一系列可视化方法补充了统计数据,包括专用于空间数据的功能。
  • 我们使用不同的数据集证明 BulkSignalR 相关性,包括新的 Visium 肝转移 ST 数据,以及蛋白质共定位的实验验证。与其他 ST 包的比较表明 BulkSignalR 推理的质量明显更高。
  • BulkSignalR 可以应用于任何物种,这要归功于其内置的通用直向同源映射功能。

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肿瘤cfDNA的单分子甲基化谱与纳米孔测序

Single-molecule methylation profiles of cell-free DNA in cancer with nanopore sequencing. Genome Med

美国加利福尼亚州斯坦福大学斯坦福医学院医学系肿瘤科

  • 游离 DNA (cfDNA) 的表观遗传表征是一种用于检测和表征癌症等疾病的新兴方法。我们开发了一种使用基于纳米孔的单分子测序来测量 cfDNA 甲基化组的策略。
  • 这种方法为来自癌症患者的单个 cfDNA 样本生成了多达 2 亿个读数,比现有的纳米孔测序方法提高了一个数量级。
  • 我们开发了一个单分子分类器来确定单个读数是来自肿瘤还是免疫细胞
  • 利用匹配肿瘤和免疫细胞的甲基化组,我们对癌症患者的 cfDNA 甲基化组进行了表征,以便在治疗期间进行纵向监测。

EvoAug:通过进化启发的数据增强提高基因组深度神经网络的泛化和可解释性

EvoAug: improving generalization and interpretability of genomic deep neural networks with evolution-inspired data augmentations. Genome Biol

摘要看不出什么

  • 深度神经网络 (Deep neural networks, DNN) 有望用于功能基因组学预测,但它们的泛化能力可能会受到可用数据量的限制。
  • 为了解决这个问题,我们提出了 EvoAug,这是一套受进化启发的增强,通过增加遗传变异来增强基因组 DNN 的训练。 DNA 序列的随机转换可能会以未知方式改变其功能,因此我们使用原始未转换数据采用微调程序来保持功能完整性。
  • 我们的结果表明,**EvoAug 显着提高了已建立的 DNN 在突出的监管基因组学。

ROptimus:并行通用自适应优化引擎

ROptimus: a parallel general-purpose adaptive optimisation engine. Bioinfromatics. full html

关于调参的一个应用。似乎十分重要,可以多多了解

  • 各种计算生物学计算需要概率优化协议来确定在配置空间中以所需状态捕获系统的参数。许多现有方法在某些情况下表现出色,但在其他情况下却失败了,部分原因是对参数空间的探索效率低下并且容易陷入局部最小值
  • 在这里,我们在 R 中开发了一个通用优化引擎,可以通过一些清晰的API函数插入任何简单或复杂的建模计划,以通过严格的参数采样执行无缝优化。
  • ROptimus 具有模拟退火和副本交换实施,配备自适应温度调节,通过受约束的接受频率但不受约束的自适应伪温度方案,以灵活的方式驱动蒙特卡罗优化过程。我们举例说明了我们的 R 优化器对跨越数据分析和计算生物学任务的各种问题的适用性
  • ROptimus 是用 R 编写和实现的,可以从 CRANGitHub 免费获得)。

元路径:通过元路径在异构知识图中进行相似性搜索

metapaths: similarity search in heterogeneous knowledge graphs via meta paths. Bioinformatics

  • 异构知识图 (heterogeneous knowledge graphs, KG) 使复杂系统建模成为可能,从遗传相互作用图和蛋白质-蛋白质相互作用网络到代表药物、疾病、蛋白质和副作用的网络。 KG 的分析方法依赖于量化图中实体(例如节点)之间的相似性。但是,此类方法必须考虑 KG 中包含的节点和边缘类型的多样性,例如,定义的实体类型序列(称为元路径)。
  • 我们介绍了metapaths,这是第一个在异构知识图谱中实现元路径并执行基于元路径的相似性搜索的 R 软件包。 metapaths 包通过查询表示为边缘或邻接列表的 KG 以及用于测量集合级关系的辅助聚合方法,为节点对比较提供了各种内置的相似性度量。
  • 事实上,在开源生物医学 KG 上对这些方法的评估恢复了有意义的药物和疾病相关关系,包括阿尔茨海默病中的关系。元路径框架促进了 KG 中网络相似性的可扩展和灵活建模,以及跨 KG 学习的应用程序。
  • metapaths R 包可通过 GitHub 获得,网址为 https://github.com/ayushnoori/metapaths,并在 MPL 2.0 (Zenodo DOI: 10.5281/zenodo.7047209) 下发布。包文档和使用示例可在 https://www.ayushnoori.com/metapaths 获得。

转录组差异性分析包kimma

kimma: flexible linear mixed effects modeling with kinship covariance for RNA-seq data. Bioinformatics

类似limma/DESeq2/edgeR的相关工作

  • 从转录组数据集中鉴定差异表达基因 (DEG) 是跨学科研究的主要途径。然而,当前的生物信息学工具不支持 DEG 建模中的协方差矩阵。在这里,我们介绍了 kimma(混合模型分析中的亲缘关系),这是一个开源 R 包,用于灵活的线性混合效应建模,包括协变量、权重、随机效应、协方差矩阵和拟合指标。
  • 结果:在模拟数据集中,kimma 检测到具有与 limma 未配对和梦想配对模型相似的特异性、敏感性和计算时间的 DEG。与其他软件不同,kimma 支持协方差矩阵以及 AIC 等拟合指标。利用遗传亲缘关系协方差,kimma 揭示亲缘关系影响相关队列中的模型拟合和 DEG 检测。因此,kimma 在灵敏度、计算时间和模型复杂性方面等于或优于当前的 DEG 管道。
  • 可用性:Kimma 可在 GitHub https://github.com/BIGslu/kimma 上免费获得,在 https://bigslu.github.io/kimma_vignette/kimma_vignette.html 上有一个教学小插图。与本手稿相关的脚本可在 https://github.com/BIGslu/kimma_MS_public 找到。

综述类

肿瘤转移的临床前模型和研究方法

Dissecting metastasis using preclinical models and methods. Nat Rev Cancer

  • 长期以来,人们一直认为转移会导致绝大多数癌症相关死亡。然而,令人沮丧的是,我们对转移过程的理解以及我们预防或消除转移的能力仍然有限。这主要是由于转移的复杂性,这是一个多步骤的过程,可能因癌症类型而异,并且受到体内微环境的许多方面的极大影响。
  • 在这篇综述中,我们讨论了在设计研究转移的检测方法时要考虑的关键变量:使用哪种来源的转移癌细胞以及将它们引入小鼠体内以解决转移生物学的不同问题。我们还检查了用于询问小鼠模型中转移级联的特定步骤的方法,以及可能为转移之前难以理解的方面提供新思路的新兴技术。最后,我们探索了开发和使用抗转移疗法的方法,以及如何使用小鼠模型来测试它们。

真菌和癌症

Fungi and cancer. Gut

  • 微生物组可能会影响癌症的发展、进展和治疗反应,但在这方面对其真菌成分的研究仍不够充分。在这篇综述中,我们强调了越来越多的证据表明共生真菌和致病真菌可能参与了癌症相关过程的调节
  • 我们讨论了真菌影响肿瘤生物学的机制,通过肿瘤微环境中的局部活动,或通过生物活性代谢物的分泌、宿主免疫的调节以及与邻近细菌共生体的交流来远程影响。我们研究了在癌症诊断、患者分层和治疗反应性评估中利用真菌相关分子特征的前景,同时强调了进行此类研究时面临的挑战和局限性。
  • 总之,我们证明真菌可能构成粘膜和肿瘤微生物组的重要成员。探索真菌界与细菌微生物组和宿主的相互作用,并解码它们对肿瘤生物学的因果影响,可能有助于将它们用于癌症诊断和治疗。

黑色素瘤的个性化新辅助ICI

Personalizing neoadjuvant immune-checkpoint inhibition in patients with melanoma. Nat Rev Clin Oncol

  • 新辅助免疫检查点抑制是一种很有前途的新兴治疗方法,适用于可手术切除的宏观 III 期黑色素瘤患者。由于患者群体的同质性以及在开始治疗后几周内进行病理反应评估的机会,新辅助设置为个性化治疗提供了理想的平台,从而促进了新型生物标志物的有效识别。
  • 对免疫检查点抑制剂的病理反应已被证明是无复发生存期和总生存期的有力替代标志,能够及时分析新疗法对早期疾病患者的疗效。具有主要病理学反应(定义为存在≤10% 的活肿瘤细胞)的患者复发风险非常低,这提供了调整手术范围和任何后续辅助治疗和随访监测的机会。相反,仅具有部分病理反应或对新辅助治疗无反应的患者仍可能受益于辅助治疗期间的治疗升级和/或类别转换
  • 在这篇综述中,我们概述了完全个性化的新辅助治疗方法的概念,以可切除黑色素瘤患者新辅助治疗的当前发展为例,这可以为其他免疫反应性癌症患者开发类似方法提供模板不远的将来。

记忆 CD4+ T细胞

CD4+ T cell memory. Nat Immunol

  • CD4+ T 细胞的专门亚群调查主要组织相容性复合物 II 类肽复合物以控制吞噬体感染、帮助 B 细胞、调节组织稳态和修复或执行免疫调节。记忆 CD4+ T 细胞遍布全身,不仅保护组织免受再感染和癌症,还参与过敏、自身免疫、移植物排斥和慢性炎症。
  • 在这里,我们更新了我们对寿命、功能异质性、分化、可塑性、迁移和人类免疫缺陷病毒库的理解,以及促进记忆 CD4+ T 细胞生物学表征的关键技术进步。

上皮-间充质可塑性

The epithelial-mesenchymal plasticity landscape: principles of design and mechanisms of regulation. Nat Rev Genet

这是一个包含EMT和MET的概念

  • 上皮-间充质可塑性 (Epithelial-mesenchymal, EMP) 使细胞能够在上皮-间充质景观中的几种状态之间相互转换,从而获得混合上皮/间充质表型特征。这种可塑性对于胚胎发育和伤口愈合至关重要,但也是在癌症进展过程中获得多种恶性特征的基础
  • 最近使用系统生物学和单细胞分析方法的研究为形成 EMP 的主要力量提供了新的见解,其中包括微环境、谱系规范和细胞身份以及基因组。此外,滞后(细胞记忆)和细胞噪声已经出现了关键作用,它们可以驱动细胞状态之间的随机转变
  • 在这里,我们回顾了这些力量以及稳定 EMP 状态或促进上皮-间质转化 (EMT) 的不同但相互交织的调节控制层,并讨论了操纵 EMP 景观的治疗潜力。

肠道微生物和结直肠癌

Gut microbiota in colorectal cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol

  • 结直肠癌 (CRC) 是全球最常见的癌症之一。 CRC 的一个独特方面是它与肠道微生物群密切相关,后者构成了肿瘤微环境的重要组成部分。过去十年的研究表明,肠道细菌、真菌、病毒和古细菌的生态失调伴随着结直肠肿瘤的发生,这些变化可能是致病因素。
  • 来自机制研究的数据表明,肠道微生物群能够通过释放调节 CRC 发展的多种代谢物、蛋白质和大分子与宿主的结肠上皮细胞和免疫细胞相互作用。临床前和一些临床证据也强调了肠道菌群在改变 CRC 患者对化疗和免疫疗法的治疗反应中的作用。
  • 在此,我们总结了我们目前对肠道微生物群在 CRC 中的作用的理解,并概述了对 CRC 诊断、预防和治疗的潜在转化和临床意义。重点放在现在如何通过开发靶向微生物疗法来更好地利用肠道微生物群作为结直肠肿瘤发生的化学预防剂,作为化疗和免疫疗法的佐剂以提高药物疗效和安全性,以及作为 CRC 筛查和患者分层的非侵入性生物标志物。
  • 最后,我们强调了将我们的肠道微生物群知识转化为临床实践的障碍和潜在的解决方案。

肿瘤儿童康复专家共识

Clinical practice guideline and expert consensus recommendations for rehabilitation among children with cancer: A systematic review. CA Cancer J Clin

  • 增加对癌症儿童康复需求的关注对于提高健康、生活质量和生产力成果至关重要。在患有癌症的成年人中,康复建议经常被纳入指南,但对于儿童的建议存在的程度尚不清楚。
  • 本系统评价中包含的报告是指南或专家共识报告,其中包含与儿童时期(18 岁以下)诊断出患有癌症的个人的康复转诊、评估和/或干预相关的建议。
  • 符合条件的报告从 2000 年 1 月到 2022 年 8 月以英文发表。通过数据库搜索,确定了 42,982 条记录;通过引用和网站搜索确定了 62 条记录。审查中包括 28 份报告:18 份指南和 10 份专家共识报告。在特定疾病(例如急性淋巴细胞白血病)、特定损伤(例如疲劳、神经认知、疼痛)、青少年和年轻成人以及长期随访报告中确定了康复建议。示例建议包括体育锻炼和能量保存技术以解决疲劳、转诊物理治疗以控制慢性疼痛、持续的社会心理监测以及转诊听力损失患者的语言病理学。高级证据支持针对长期随访护理、疲劳和社会心理/心理健康筛查的康复建议。指南和共识报告中包含的干预建议很少。
  • 在这个发展中的领域,将儿科肿瘤康复提供者纳入指南和共识制定计划至关重要。该审查提高了康复相关指南的可用性和清晰度,这些指南可以通过支持获得康复服务来帮助预防和减轻儿童与癌症相关的残疾。

健康交互框架

Communicating health information with visual displays. Nat Med

这个听上去有点水

  • 精心设计的视觉展示能够以清晰、有效的方式向非专家(包括记者、患者和政策制定者)传达健康信息。然而,设计不当的视觉展示会使接收者感到困惑和疏远,从而破坏健康信息。
  • 在这个观点中,我们提出了一个有效的健康信息视觉交流的结构化框架,使用三个常见交流任务的案例:比较治疗方案、解释测试结果和评估风险情景。
  • 我们还展示了评估设计成功和指导改进的简单实用方法。拟议的框架基于对健康风险交流、可视化和决策科学的研究,以及我们在交流健康数据方面的经验。

人类微生物群的数据资源、模型和应用

Translational informatics for human microbiota: data resources, models and applications. Brief Bioinform

  • 随着人体肠道微生物学的快速发展和多样化的微生物组相关研究和调查,产生并积累了大量数据。同时,已经开发了不同的计算和生物信息学模型,用于使用这些数据进行模式识别和知识发现。鉴于这些资源和模型的异质性,我们旨在提供数据资源的概况、计算模型的比较以及应用于微生物群数据的转化信息学的总结。
  • 我们首先回顾了现有的数据库、知识库、知识图谱和微生物组数据的标准化。然后,比较了微生物组的高通量测序技术和用于其分析的信息学工具。最后,讨论了微生物组的转化信息学,包括复杂疾病的生物标志物发现、个性化治疗和智能医疗。

流行病学类

  • 暂无。

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评论

  1. Windows Firefox 108.0
    11 月前
    2023-5-18 11:39:50

    你写得非常清晰明了,让我很容易理解你的观点。

    • 博主
      93攻略
      Windows Edge 113.0.1774.42
      11 月前
      2023-5-18 12:23:51

      只是介绍一下研究,本质上是挺难懂的。 只作简单了解还好 (ฅ´ω`ฅ)

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