前沿快讯 第3期 抗PD-1治疗与流感疫苗反应等
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前言

本文是前沿快讯的第3期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究,关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等,文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调,可能不一定特别准确、专业,主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣,请自行寻找全文进一步了解。此外,研究根据子领域会进一步细分,不过交叉领域的研究不好分为某一类,所以这个分类主要用于初级索引,并不十分准确,不喜勿喷。最后,大家看到什么特别的研究,也可以在评论区向我推荐,我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外,前沿快讯栏目会长期更新,周期为2周-1月不等。

肿瘤代谢类

GOT2与肿瘤谷氨酰胺代谢

GOT2 Silencing Promotes Reprogramming of Glutamine Metabolism and Sensitizes Hepatocellular Carcinoma to Glutaminase Inhibitors. Cancer Res.

From 南京大学医学院Decai Yu团队;经典研究框架;同期有Cancer Discov的研究也是针对GOT2

  • 肝细胞癌(HCC)是一种预后较差的原发性肝脏恶性肿瘤。谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 2 (GOT2) 是肝脏中高度组织特异性的基因,但 GOT2 在 HCC 进展中的作用仍不清楚。
  • 在这里,我们报告 GOT2 在 HCC 肿瘤组织中下调,并且 GOT2 的低表达与晚期进展和预后不良有关。在 HCC 细胞中,GOT2 的敲低促进了增殖、迁移和侵袭。在 HCC 小鼠模型中,GOT2 的缺失促进了肿瘤生长以及血行和肝内转移。
  • 从机制上讲,GOT2 的沉默通过重新编程谷氨酰胺代谢以支持细胞抗氧化系统,从而激活 PI3K/AKT/mTOR 通路促进 HCC 进展,从而增强了谷氨酰胺分解、核苷酸合成和 GSH 合成。此外,具有低表达 GOT2 的 HCC 高度依赖于谷氨酰胺代谢,并且在体外和体内对谷氨酰胺酶抑制剂 CB-839 敏感。
  • 总体而言,GOT2 参与谷氨酰胺代谢重编程以促进 HCC 进展,并可作为 HCC 的治疗和诊断靶点。

OVOL2调节Warburg效应

Transcriptional Repression of Aerobic Glycolysis by OVOL2 in Breast Cancer. Adv Sci (Weinh). full html

经典研究框架

  • 有氧糖酵解(Warburg 效应)是癌症的标志,在癌细胞生长和转移中起关键作用;然而,对 Warburg 效应的直接抑制仍然很大程度上未知。
  • 转录因子 OVO 样锌指 2 (OVOL2) 被证明可直接抑制几种糖酵解基因的表达,从而在体外和体内阻断 Warburg 效应以及乳腺肿瘤的生长和转移。
  • OVOL2 通过募集核受体共抑制因子 (NCoR) 和组蛋白去乙酰化酶 3 (HDAC3) 来抑制糖酵解。肿瘤抑制因子 p53 是癌症代谢的关键调节因子,它通过与MDM2结合并抑制 MDM2 介导的 OVOL2 泛素化和降解来激活 OVOL2。
  • OVOL2 的表达与糖酵解基因的表达呈负相关,可以很好地预测乳腺癌患者的预后。
  • 因此,靶向 p53/MDM2/OVOL2 轴为癌症治疗,尤其是乳腺癌提供了潜在的途径。

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O-糖乙酰化与谷氨酰胺代谢

O-GlcNAcylation promotes pancreatic tumor growth by regulating malate dehydrogenase 1. Nat Chem Biol

  • 致癌 Kras 激活的胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞高度依赖非常规的谷氨酰胺分解代谢途径来维持细胞生长。然而,关于这一途径是如何被调控的,我们知之甚少。
  • 在这里,我们证明 Kras 突变诱导细胞 O-连接的 β-N-乙酰氨基葡萄糖 (O-GlcNAc),这是一种普遍的蛋白质糖基化形式。
  • 苹果酸脱氢酶 1 (MDH1) 是谷氨酰胺分解代谢途径中的一种关键酶,受丝氨酸 189 (S189) 上的 O-GlcNAcylation 正向调节
  • 分子动力学模拟表明,单体 MDH1 上的 S189 糖基化增强了底物结合袋的稳定性,并通过充当分子胶加强了底物相互作用
  • O-GlcNAcylation 的消耗会降低 MDH1 活性,损害谷氨酰胺代谢,使 PDAC 细胞对氧化应激敏感,减少细胞增殖并抑制裸鼠中的肿瘤生长。
  • 此外,临床 PDAC 样品中 MDH1 的 O-GlcNAcylation 水平升高。
  • 我们的研究表明,O-GlcNAcylation 通过调节 MDH1 的代谢活性来促进胰腺癌的生长。

LDHB与Tp53/KRAS相关肺肿瘤

Targeting lactate dehydrogenase B-dependent mitochondrial metabolism affects tumor initiating cells and inhibits tumorigenesis of non-small cell lung cancer by inducing mtDNA damage. Cell Mol Life Sci

研究方法比较特别

  • 乳酸曾被认为是厌氧细胞代谢的废物,已被确定为肿瘤发生、维持和进展的关键调节剂。乳酸脱氢酶 B (LDHB) 的假定主要功能是催化乳酸转化为丙酮酸;然而,它在肿瘤发生过程中调节代谢的作用在很大程度上是未知的。
  • 为了确定 LDHB 是否在肿瘤发生中起关键作用,我们进行了 2D 和 3D 体外实验,利用传统的异种移植肿瘤模型,并开发了一种新型的非小细胞肺癌 (NSCLC) 基因工程小鼠模型 (GEMM),在我们将 LDHB 缺失等位基因与由 p53(也称为 Trp53)伴随缺失和致癌 KRAS(G12D)(KP)表达驱动的肺腺癌诱导模型相结合
  • 我们显示上皮样、肿瘤起始 NSCLC 细胞具有受 LDHB 介导的乳酸代谢调节的氧化磷酸化 (OXPHOS) 表型。
  • LDHB 的沉默诱导持续的线粒体 DNA 损伤,降低线粒体呼吸复合物活性和 OXPHOS,导致线粒体依赖性代谢物水平降低,例如 TCA 中间体、氨基酸和核苷酸。 LDHB 的抑制显着降低了肿瘤起始细胞的存活率和体外球体形成,这可以通过补充核苷酸来部分恢复。LDHB 沉默减少了异种移植肿瘤的肿瘤发生和生长。
  • 我们首次报道了 LDHB 的纯合缺失显著减少了伴随 Tp53 缺失和致癌 KRAS 表达的肺肿瘤发生,而不会显着影响动物的健康状况,从而将 LDHB 确定为 NSCLC 治疗的潜在靶标。
  • 总之,我们的研究首次表明 LDHB 对于维持线粒体代谢,尤其是核苷酸代谢至关重要,证明 LDHB 对于 NSCLC 肿瘤起始细胞的存活和增殖和肿瘤发生至关重要。

TRMT61B与非整倍性

Mitochondrial RNA methyltransferase TRMT61B is a new, potential biomarker and therapeutic target for highly aneuploid cancers. Cell Death Differ

  • 尽管在癌细胞中经常观察到染色体不稳定性 (CIN) 及其直接后果,即非整倍性,但会引发对细胞稳态的不利影响,需要通过抗应激机制来克服这些不利影响。因此,这些保护反应代表了肿瘤特异性的致命弱点,因为在正常细胞中很少观察到 CIN 和非整倍性。最近的数据表明,由 RNA 修饰酶催化的表观转录组标记在各种应激损伤下会发生变化。然而,非整倍性是否与此类 RNA 修饰途径相关仍有待确定。
  • 通过对癌细胞中非整倍性生物标志物的计算机搜索,我们发现 TRMT61B(一种线粒体 RNA 甲基转移酶)与高水平的非整倍性相关
  • 因此,与对照组织相比,具有不平衡核型的肿瘤细胞系以及不同肿瘤类型中的 TRMT61B 蛋白水平增加。
  • 有趣的是,虽然 TRMT61B 消耗会导致非整倍性水平低的黑色素瘤细胞系衰老,但它会导致高水平细胞凋亡
  • 通过在 transwell 和异种移植试验中靶向 TRMT61B 进一步验证了这些结果的治疗潜力。
  • 我们表明,TRM61B 消耗降低了几种线粒体编码蛋白的表达并限制了线粒体功能。
  • 总之,这些结果确定了癌细胞中非整倍性的新生物标志物,可用于选择性靶向高度非整倍性肿瘤。

RNA m1A修饰与糖酵解

RNA m1A methylation regulates glycolysis of cancer cells through modulating ATP5D. Proc Natl Acad Sci U S A

  • 近年来,关于 mRNA 中的 N6-甲基腺苷 (m6A) 等 RNA 修饰的生物学功能的研究如雨后春笋般涌现,而 N1-甲基腺苷 (m1A) 在癌症进展中的作用仍然很大程度上未知。
  • 我们发现 m1A 去甲基化酶 ALKBH3 可以通过去甲基化活性依赖性方式调节癌细胞的糖酵解。
  • 具体而言,测序和功能研究证实,ATP5D 是腺苷 5′-三磷酸合酶最重要的亚基之一,参与 m1A 去甲基化酶 ALKBH3 调节的癌细胞糖酵解。
  • ATP5D 外显子 1 处的 m1A 修饰的 A71 通过增加与 YTHDF1/eRF1 复合物的结合负调节其翻译延伸,这有助于从核糖体复合物中释放信息 RNA (mRNA)
  • m1A 还调节 E2F1 的 mRNA 稳定性,它直接与 ATP5D 启动子结合以启动其转录。
  • dm1ACRISPR系统靶向特异性去甲基化ATP5D m1A可显着增加癌细胞的ATP5D表达和糖酵解。
  • 体内数据证实了 m1A/ATP5D 在肿瘤生长和癌症进展中的作用。
  • 我们的研究揭示了 mRNA m1A 修饰和细胞代谢的串扰,这扩大了对癌症治疗应用所必需的这种相互作用的理解。

肿瘤免疫类

新型选择性CAR-T治疗T细胞性恶性肿瘤

T cell receptor β-chain-targeting chimeric antigen receptor T cells against T cell malignancies. Nat Commun. From 上海交通大学生命科学与生物技术学院盛玉寿细胞生物学与免疫学中心、代谢与发育科学国际联合研究实验室的Xuanming Yang团队

  • 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗 B 细胞恶性肿瘤的成功是以消灭正常 B 细胞为代价的。尽管 T 细胞恶性肿瘤具有侵袭性且治疗选择有限,但针对 T 细胞恶性肿瘤的类似策略仍受到旁观者 T 细胞发育不全引起的严重免疫抑制的限制。
  • 在这里,我们展示了在体外和播散性白血病小鼠模型中选择性杀死恶性 T 细胞而不影响正常 T 细胞介导的免疫反应。
  • 此外,我们开发了一种 CAR 构建体,该构建体携带针对可变 TCR β 链区域的亚型特异性抗体的单链可变片段。我们证明这些抗 Vβ8 CAR-T 细胞能够识别和杀死所有由克隆扩增产生的 Vβ8+ 恶性 T 细胞,同时保留恶性或健康的 Vβ8-T 细胞,从而提供足够的 T 细胞介导的细胞免疫。
  • 总之,我们提出了一种选择性 CAR-T 细胞疗法的概念证明,以根除 T 细胞恶性肿瘤,同时保持功能性适应性免疫,这为临床开发开辟了可能性。

抗PD-1治疗与流感疫苗反应

PD-1 directed immunotherapy alters Tfh and humoral immune responses to seasonal influenza vaccine. Nat Immunol

视角比较独特

  • 抗程序性死亡 1 (anti-PD-1) 免疫疗法可重振癌症患者的 CD8 T 细胞反应,但 PD-1 也由其他免疫细胞表达,包括参与生发中心的滤泡辅助 CD4 T 细胞 (Tfh)。然而,关于抗 PD-1 免疫疗法对人类非癌症免疫反应的影响知之甚少。
  • 为了研究这个问题,我们检查了抗 PD-1 免疫疗法对 Tfh-B 细胞轴响应无关病毒抗原的影响。接种流感疫苗后,接受抗 PD-1 的一部分成年人比未接受免疫治疗的成年人具有更强的循环 Tfh 反应。
  • 与对照相比,PD-1 通路阻断导致循环 Tfh 和响应 B 细胞中细胞增殖增加的转录特征。
  • 后面的这些观察结果表明,在一部分免疫治疗患者中,Tfh-B 细胞和生发中心轴发生了潜在的变化。
  • 总之,这些结果证明了抗 PD-1 疗法对流感疫苗反应的动态影响,并强调了分析疫苗接种是一种可能揭示对不良事件的潜在免疫倾向的方法。

GOT2与肿瘤免疫抑制

A cancer cell-intrinsic GOT2-PPARd axis suppresses antitumor immunity. Cancer Discov

  • 尽管最近在精准医学方面取得了重大进展,但胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然几乎是致命的。虽然免疫调节疗法有望显着改善 PDAC 患者的预后,但开发此类疗法需要更好地了解表征 PDAC 微环境的免疫逃避机制。
  • 在这里,我们表明癌细胞固有的谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 2 (GOT2) 塑造了免疫微环境以抑制抗肿瘤免疫。
  • 从机制上讲,我们发现 GOT2 的功能超出了其在苹果酸-天冬氨酸穿梭中的既定作用,并促进了核受体过氧化物酶体增殖物激活受体 delta (PPARd) 的转录活性,这由直接脂肪酸结合促进。虽然 GOT2 对于体内癌细胞增殖是可有可无的,但 GOT2-PPARd 轴促进了肿瘤微环境中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的空间限制
  • 我们的结果证明了已建立的线粒体酶在免疫逃避的转录调节中的非规范功能,这可能可用于促进有效的抗肿瘤免疫反应。

TFEB调节Treg细胞的线粒体和脂代谢

Transcription factor EB coordinates environmental cues to regulate T regulatory cells’ mitochondrial fitness and function. Proc Natl Acad Sci U S A

  • T 调节 (Treg) 细胞对于自我耐受至关重要,而它们对于抑制宿主抗肿瘤免疫是有害的。 Treg 细胞如何适应环境信号以协调其体内平衡和功能仍然知之甚少。
  • 在这里,我们发现转录因子 EB (TFEB) 是由宿主营养剥夺或 CD4+ T 细胞中的白细胞介素 (IL)-2 诱导的。 Treg 细胞中 TFEB 的缺失导致癌症和自身免疫性疾病小鼠模型中 Treg 积累减少和 Treg 功能受损。
  • TFEB 本质上调节参与 Treg 细胞分化和线粒体功能的基因,同时它抑制促炎细胞因子的表达,而与其在自噬中的既定作用无关。这种协调作用是 Treg 细胞中线粒体完整性和适当脂质代谢所必需的。
  • 这些发现将 TFEB 确定为协调 Treg 生成和功能的关键调节因子,这可能有助于 T 细胞对局部环境线索的适应性反应。

阿克曼氏菌与肿瘤免疫

Akkermansia muciniphila phospholipid induces homeostatic immune responses. Nature. full html

摘要的内容比较笼统,不好确定具体内容。正文的内容似乎也不多。

  • 多项研究已经建立了人类肠道细菌与宿主生理学之间的关联,但确定这些关联背后的分子机制一直具有挑战性1-3。阿克曼氏菌与对宿主代谢的积极全身作用、癌症免疫治疗中检查点阻断的有利结果和稳态免疫密切相关4-7。
  • 在这里,我们报告了从阿克曼氏菌细胞膜中鉴定出的一种脂质,该脂质在基于细胞的测定中概括了阿克曼氏菌的免疫调节活性。分离的免疫原是一种具有两条支链 (a15:0-i15:0 PE) 的二酰基磷脂酰乙醇胺,通过光谱分析和化学合成进行了表征。
  • a15:0-i15:0 PE 的免疫原活性具有高度受限的构效关系,其免疫信号传导需要一种特别的 toll 样受体 TLR2-TLR1 异二聚体9,10。磷脂活性的某些特征值得注意:它的效力明显低于已知的天然和合成 TLR2 激动剂;它优先诱导一些炎性细胞因子;在低剂量(EC50 的 1%)下,它会重置免疫信号的激活阈值和反应。
  • 鉴定该分子和等效的合成类似物、其非经典 TLR2-TLR1 信号通路、其免疫调节选择性和低剂量免疫调节作用为阿克曼氏菌设定免疫基调的能力及其不同作用的模型提供了分子机制在健康和疾病方面。

新技术TIMING分析CAR-T细胞功能特性

Multidimensional single-cell analysis identifies a role for CD2-CD58 interactions in clinical antitumor T cell responses. J Clin Invest. full pdf remote

  • 过继转移的 T 细胞在体内的持久性预示着抗肿瘤反应。识别导致体内持久性和肿瘤根除的注入 T 细胞的功能特性仍然难以捉摸。
  • 我们使用基于纳米孔网格中延时成像显微镜 (TIMING) 的高通量单细胞技术对包含用于治疗大 B 细胞淋巴瘤的输液产品的 CD19 特异性 CAR T 细胞进行了分析,该技术集成了杀伤、细胞因子分泌和转录分析。
  • 我们的研究结果表明,CD19 特异性 CAR T 细胞的定向迁移与多功能性相关。我们发现 T 细胞上的 CD2 与定向迁移有关,并且 T 细胞上的 CD2 和淋巴瘤细胞上的 CD58 之间的相互作用加速了杀伤和连续杀伤。与此一致,我们观察到接受 CD19 特异性 CAR T 细胞疗法治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤患者的治疗前肿瘤样本中 CD58 表达升高与完全临床反应和生存相关。
  • 这些结果突出了研究动态 T 细胞肿瘤细胞相互作用在确定最佳抗肿瘤反应中的重要性。

胃微生物组与CD8+ T细胞分布

Gastric Microbiome Alterations Are Associated with Decreased CD8+ Tissue-resident Memory T Cells in the Tumor Microenvironment of Gastric Cancer. Cancer Immunol Res

此研究中,胃癌TGF-β信号是抑癌性?

  • 宿主微生物群与包括胃癌 (GC) 在内的多种实体瘤的肿瘤发生和进展密切相关。本研究的目的是调查 GC 患者的胃微生物群是否发生改变,以及这些可能与免疫失调有关的任何潜在关联。
  • 采用16S rRNA基因测序分析53例GC患者的肿瘤菌群和30例慢性胃炎患者的胃黏膜组织菌群。通过单细胞测序、免疫组织化学、多重免疫荧光染色和流式细胞术以及在原发性 GC 的小鼠模型中研究了微生物群对肿瘤微环境 (TME) 的影响。
  • GC微生物群的特点是微生物多样性降低和海洋杆菌属、甲基杆菌属和同滋养单胞菌属的富集。肿瘤内甲基杆菌与 GC 患者的预后不良显着相关。它还与 TME 中 CD8+ 组织驻留记忆 T (TRM) 细胞的频率呈负相关。在甲基杆菌丰度较高的 GC 样品中,TGFβ 显着降低。最后,我们通过建立原发性GC小鼠模型验证了甲基杆菌可以降低肿瘤中TGFβ的表达和CD8+ TRM细胞。
  • 结果表明,胃癌 TME 中的肿瘤微生物群和耗尽的 CD8+ TRM 细胞显着相关,甲基杆菌可能在胃癌发生中发挥作用。

局部淋巴免疫与ICI疗效

Lymphatic-preserving treatment sequencing with immune checkpoint inhibition unleashes cDC1-dependent antitumor immunity in HNSCC. Nat Commun. From 美国加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心、Gleiberman 头颈癌中心、加州大学圣地亚哥分校药理学系 J Silvio Gutkind团队

全文资源:full html

基于此类研究,在免疫治疗时代,人们可能要重新审视实体肿瘤的淋巴结清扫策略

  • 尽管有免疫检查点抑制 (ICI) 的前景,但治疗反应仍然有限。这增加了协同提供的标准护理治疗可能会损害肿瘤反应的可能性。
  • 为了解决这个问题,我们采用了烟草标志性头颈部鳞状细胞癌小鼠模型,在该模型中,我们绘制了肿瘤引流淋巴管图,并开发了通过手术或放射进行区域淋巴消融的模型。我们发现淋巴消融消除了肿瘤 ICI 反应,恶化了总体存活率并重新极化了肿瘤和外周免疫区室
  • 从机制上讲,在肿瘤引流淋巴管中,我们观察到常规 I 型树突状细胞和 I 型干扰素信号传导的上调,并表明两者都是 ICI 反应所必需的,并且随着淋巴消融而消失
  • 最终,我们提供了针对区域淋巴管的标准肿瘤疗法如何影响肿瘤对免疫肿瘤疗法的反应的机制理解,以定义合理的、保护淋巴管的治疗顺序,以动员全身抗肿瘤免疫,实现最佳肿瘤反应,控制局部转移性疾病,并赋予持久的抗肿瘤免疫力。

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I型IFN与肿瘤免疫反应

Reactivity to type I interferon is key to predict cancer immunotherapy response. Nat Immunol

暂无介绍。

多模式免疫肽组学与特异性抗原识别

Physical and in silico immunopeptidomic profiling of a cancer antigen prostatic acid phosphatase reveals targets enabling TCR isolation. Proc Natl Acad Sci U S A

有点看不太懂

  • 组织特异性抗原可以作为过继性 T 细胞转移为基础的癌症免疫治疗的靶点。 T 细胞对肿瘤的识别是由肽主要组织相容性复合物 (pMHC) 和 T 细胞受体 (TCR) 之间的相互作用介导的。揭示与 MHC 结合的肽的身份对于发现同源 TCR 和预测潜在毒性至关重要。
  • 我们对人类前列腺酸性磷酸酶 (PAP)(一种公认的组织抗原)进行了多模式免疫肽组学分析。三种物理方法,包括弱酸洗脱、免疫共沉淀和分泌型 MHC 沉淀,用于捕获 HLA-A*02:01 上 PAP 的彻底特征。
  • 鉴定了 11 种可能受 A*02:01 限制的 PAP 肽,包括 NetMHCpan 4.0 预测的 5 种强结合剂。用 PAP 肽筛选了来自 20 多名健康供体的外周血单个核细胞 (PBMC)。
  • 分离了七个同源 TCR,它们在 PBMC 中表达时可以识别三个不同的表位。一个 TCR 显示出对表达全长 PAP 和 HLA-A*02:01 的细胞系的反应性。
  • 我们的结果表明,组合的多模式免疫肽组学方法在揭示靶肽和定义与前列腺酸性磷酸酶表位反应的克隆 TCR 序列方面是有效的。

IFI16-CXCL10/11信号与靶向Her-2疗效

IFI16-dependent STING signaling is a crucial regulator of anti-HER2 immune response in HER2+ breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A

  • 抗 HER2 单克隆抗体 (mAb) 疗法的复发,例如 HER2+ 乳腺癌 (BC) 中的曲妥珠单抗,与由于对治疗的抗性导致的残留疾病进展有关。
  • 在这里,我们确定干扰素-γ 诱导蛋白 16 (IFI16) 依赖性 STING 信号传导是 HER2+ BC 中曲妥珠单抗反应的重要决定因素。
  • 我们表明,免疫调节基因 (IRG) 的下调与 HER2+ 的低存活率特别相关,但与其他 BC 亚型无关
  • 在 IRG 中,IFI16 被确定为 EZH2 的直接靶标,其低表达导致响应曲妥珠单抗治疗的 STING 激活和下游 CXCL10/11 表达不足。
  • EZH2 和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 的双重抑制显着激活了对曲妥珠单抗的 IFI16 依赖性免疫反应。
  • 值得注意的是,新型组蛋白甲基化抑制剂与 HDAC 抑制剂的组合可在 HER2+ BC 小鼠模型中诱导完全的肿瘤根除和长期 T 细胞记忆。
  • 我们的研究结果表明,一种表观遗传调控机制可抑制 IFI16-CXCL10/11 信号通路的表达,从而为 HER2+ BC 提供生存优势,从而赋予对曲妥珠单抗治疗的耐药性。

SENP3磷酸化与cGAS信号

Mitotic SENP3 activation couples with cGAS signaling in tumor cells to stimulate anti-tumor immunity. Cell Death Dis

  • 我们之前的研究表明,SUMO 特异性蛋白酶 3 (SENP3) 的有丝分裂磷酸化可以抑制其在细胞周期 G2/M 期的去 SUMO 化活性。 SENP3 的抑制在有丝分裂中姐妹染色单体的正确分离中起关键作用。有丝分裂SENP3磷酸化的突变导致染色体不稳定并促进肿瘤发生。
  • 在这项研究中,我们发现肿瘤细胞中有丝分裂SENP3磷酸化的突变可以抑制免疫活性小鼠模型中的肿瘤生长。我们进一步检测到肿瘤中 CD8+ T 细胞浸润的增加,这对于免疫活性小鼠模型中的抗肿瘤作用至关重要。
  • 此外,我们发现有丝分裂的 SENP3 激活增加了微核的形成,这可以激活 cGAS 信号依赖的先天免疫反应。我们证实 cGAS 信号介导有丝分裂 SENP3 激活诱导的抗肿瘤免疫
  • 我们进一步表明,对 DNA 损伤作出反应的 p53 通过抑制磷酸化激活有丝分裂 SENP3,并进一步增加细胞衰老以及肿瘤细胞中相关的先天免疫反应
  • 此外,TCGA 数据库表明 SENP3 表达与先天免疫反应的诱导以及 p53 突变胰腺癌患者的生存呈正相关。
  • 总之,这些数据表明,肿瘤细胞中的有丝分裂 SENP3 激活可以通过与 cGAS 信号耦合来促进宿主抗肿瘤免疫反应。

Col1 同源三聚体与肿瘤微生物组/免疫功能

Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer. Cancer Cell

  • 与成纤维细胞产生的正常 I 型胶原蛋白 (Col1) 异源三聚体 (α1/α2/α1) 相比,胰腺癌细胞特异性地产生独特的 Col1 同源三聚体 (α1/α1/α1)
  • Col1 同源三聚体由 Col1a2 基因的表观遗传抑制产生,并通过癌细胞上的 α3β1 整合素促进致癌信号传导、癌细胞增殖、肿瘤类器官形成和生长,这与缺氧和免疫抑制肿瘤中富含厌氧拟杆菌的肿瘤微生物组相关。
  • Col1 同源三聚体的缺失增加了胰腺导管腺癌 (PDAC) 小鼠的总体存活率,这与肿瘤微生物组的重新编程与增加的微需氧弯曲杆菌有关,这可以通过广谱抗生素逆转。
  • Col1 同源三聚体的缺失增强了 T 细胞浸润并使抗 PD-1 免疫疗法的功效成为可能。
  • 本研究确定了 Col1 同源三聚体对肿瘤微生物组和肿瘤免疫的功能影响,表明 Col1 同源三聚体-α3β1 整合素信号轴是癌症特异性治疗靶点。

肿瘤转移类

RGS6-TGFβ-SMAD轴与EMT

RGS6 suppresses TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in non-small cell lung cancers via a novel mechanism dependent on its interaction with SMAD4. Cell Death Dis

  • G 蛋白信号转导调节剂 6 (RGS6) 是一种新发现的肿瘤抑制因子,已被证明对各种癌症(如乳腺癌和膀胱癌)的发展具有保护作用。但 RGS6 的这些肿瘤抑制功能背后的机制尚不完全清楚。
  • 在这里,我们发现了 RGS6 在抑制 TGF-β 诱导的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的上皮间质转化 (EMT) 和体内 NSCLC 转移中的新功能。使用生物信息学和实验工具,我们发现与非癌组织相比,RGS6 在肺癌组织中下调,RGS6 的低表达与肺癌患者的低生存率相关。
  • RGS6 的过表达通过损害由典型 TGF-β-SMAD 信号传导诱导的下游效应子的基因表达,在体外抑制 TGF-β 诱导的 EMT,并在体内促进 TGF-β 转移。
  • RGS6 抑制 TGF-β-SMAD 介导的基因表达的能力依赖于其与 SMAD4 的结合以防止 SMAD4 和 SMAD2/3 之间形成复合物,但不依赖于其对 G 蛋白信号传导的调节。
  • RGS6 和 SMAD4 之间的相互作用导致 p-SMAD3 和 SMAD4 较少进入核,导致 SMAD3 介导的基因表达效率低下。
  • 总之,我们的研究结果揭示了 RGS6 在调节 TGF-β 诱导的 EMT 和 NSCLC 转移中的新颖和非经典作用,并将 RGS6 确定为预后标志物和 NSCLC 治疗的潜在新靶点。

核纤层蛋白与转移

Low lamin A levels enhance confined cell migration and metastatic capacity in breast cancer. Oncogene

框架似乎比较简单

  • 核大小和形状的畸变通常用于识别癌组织。然而,目前尚不清楚受干扰的核结构是否直接导致癌症病理学或仅仅是肿瘤发生过程中发生的其他事件的结果。
  • 我们发现高侵袭性和增殖性乳腺癌细胞经常表现出 Akt 驱动的核包膜蛋白 lamin A/C 的低表达,从而导致核变形能力增加,从而允许通过模拟转移过程中遇到的间质空间的受限环境增强细胞迁移。
  • 高侵袭性乳腺癌细胞中核纤层蛋白 A/C 表达的增加反映了具有较高 LMNA 表达的人类乳腺肿瘤的基因表达变化特征,并特别影响了与细胞-ECM 相互作用、细胞代谢和 PI3K/Akt 信号传导相关的途径。
  • 进一步支持核纤层蛋白在乳腺癌转移中的重要作用,对人类乳腺肿瘤中核纤层蛋白水平的分析揭示了较低的核纤层蛋白 A 水平、Akt 信号传导和无病生存率降低之间的显着关联。
  • 这些发现表明,乳腺癌细胞中核纤层蛋白 A/C 的下调可能会影响细胞物理特性和生化信号传导,从而促进转移进展。

ARHGEF37/Cdc42信号与转移

ARHGEF37 overexpression promotes extravasation and metastasis of hepatocellular carcinoma via directly activating Cdc42. J Exp Clin Cancer Res

  • 背景:肝细胞癌(HCC)细胞的外渗能力在远处转移中起着至关重要的作用。然而,HCC肺转移中外渗的潜在机制仍不清楚。
  • 方法:通过定量 RT-PCR、蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 分析检测人 HCC 标本和 HCC 细胞系中 ARHGEF37 的表达。使用细胞系、患者样本、异种移植模型在体外和体内研究了 ARHGEF37/Cdc42 在促进肺转移中的生物学作用和机制。
  • 结果:在目前的研究中,我们发现 Rho 鸟嘌呤核苷酸交换因子 37 (ARHGEF37) 在人类 HCC 样本中上调,并且与肿瘤侵袭性、肺转移和预后不良有关。过表达 ARHGEF37 通过促进肿瘤细胞与内皮细胞的粘附和跨内皮细胞迁移显着增强了 HCC 细胞的外渗和转移能力。从机制上讲,ARHGEF37 直接与 Cdc42 相互作用并激活 Cdc42 以促进 HCC 细胞中侵袭伪足的形成,从而破坏内皮细胞和周细胞之间的相互作用。重要的是,用 Cdc42 的特异性抑制剂 ZCL278 治疗可显着抑制过表达 ARHGEF37 的 HCC 细胞与内皮细胞的附着,以及肺泡中的粘附和外渗,从而抑制小鼠的肺转移。
  • 结论:我们的研究结果为ARHGEF37过表达介导的HCC细胞外渗和肺转移的潜在机制提供了新的见解,并为预防和治疗HCC肺转移提供了潜在的治疗靶点。

PLAA调控METTL3抑制转移

PLAA suppresses ovarian cancer metastasis via METTL3-mediated m 6 A modification of TRPC3 mRNA. Oncogene

  • 广泛转移导致卵巢癌的高死亡率,了解分子机制有助于找到转移性卵巢癌治疗的有效靶点。已发现磷脂酶 A2 激活蛋白 (PLAA) 在某些癌症中失活,但其在癌症转移中的作用仍不清楚。
  • 在这里,我们发现PLAA在卵巢癌高转移细胞系和患者中显着下调,PLAA的低表达与患者预后较差和高危临床病理特征相关。
  • PLAA在原位异种移植小鼠模型中抑制卵巢癌细胞的迁移和侵袭以及移植肿瘤的转移。
  • 同时,PLAA通过抑制瞬时受体电位通道经典3(TRPC3)介导的细胞内Ca2+水平来抑制卵巢癌的转移。
  • 从机制上讲,PLAA 通过泛素介导的降解抑制甲基转移酶样 3 (METTL3) 的表达,而 METTL3 通过 N6-甲基腺苷 (m6A) 修饰稳定了 TRPC3 mRNA 的表达
  • 我们的研究验证了PLAA-METTL3-TRPC3轴参与卵巢癌转移的功能和机制,以期为卵巢癌提供潜在的治疗途径。

SMOC2与肿瘤转移

SMOC2 promotes an epithelial-mesenchymal transition and a pro-metastatic phenotype in epithelial cells of renal cell carcinoma origin. Cell Death Dis

  • 肾细胞癌 (RCC) 是所有肾癌病例中最常见的形式,并以其高度侵袭性的转移行为而闻名。 SMOC2 是最近描述的细胞外基质 (ECM) 的非结构成分,在组织重塑过程中高度表达,在癌症中具有新兴作用,但其在 RCC 中的作用仍然难以捉摸。
  • 使用来自患者样本的基因表达谱,我们确定 SMOC2 与正常肾组织相比在 RCC 组织中显着表达,这与较短的 RCC 患者存活率相关。
  • 在活检证实为 RCC 的患者的肾小管上皮细胞中,SMOC2 的从头蛋白质合成被证明要高得多。我们提供了 SMOC2 触发肾上皮细胞进入上皮间质转化 (EMT) 的证据,这是一种已知促进转移的表型。我们发现 SMOC2 在 RCC 和非 RCC 肾上皮细胞系中诱导间充质样形态和活性。
  • 从机制上讲,用 SMOC2(重组和强制表达)处理 RCC 细胞系 ACHN 和 786-O 会导致 EMT 标志物、β 基质产生、β 增殖和 β 迁移显着增加,这些通过 siRNA 靶向 SMOC2 得到抑制。
  • 我们进一步表征了 EMT 的 SMOC2 激活通过整合素 β3、FAK 和桩蛋白途径发生。
  • 与各自的对照相比,过表达 ACHN 和 786-O 细胞系的 SMOC2 的增殖和转移潜力在体内得到了验证,因为它们在肾脏中的肿瘤生长显着更高,并且全身扩散到其他器官中。
  • 原则上,了解 SMOC2 对 EMT 的影响可能会导致更多的循证治疗和 RCC 转移的生物标志物。

临床类

T1D患者的每日胰岛素剂量和癌症风险

Daily Insulin Dose and Cancer Risk Among Patients With Type 1 Diabetes. JAMA Oncol

之前针对I型糖尿病 (T1D) 患者的研究发现,与普通人群相比,该人群中某些癌症的发病率更高。但是,没有研究评估 T1D 中癌症发病率的危险因素。在本研究中,我们使用来自糖尿病控制和并发症试验 (DCCT) 和糖尿病干预和并发症流行病学 (EDIC) 研究的数据,在 28 年的随访中探讨了危险因素与 T1D 患者癌症发病率的关系上升期。(其它信息暂未知)

中国非吸烟者的肺癌风险预测

A Risk-Stratifieed Approach for Never- and Ever-Smokers in Lung Cancer Screening: A Prospective Cohort Study in China. Am J Respir Crit Care Med, IF2021=30.528, Q1

  • 理由:在中国,超过 40% 的肺癌病例发生在从不吸烟的人群中。然而,高风险的从不吸烟者被排除在肺癌筛查之外,因为大多数筛查指南都没有考虑到他们。我们寻求开发和验证从不和曾经吸烟者三年肺癌风险的预测模型(中国 NCC-LCm2021 模型)。
  • 方法:将来自国家肺癌筛查项目的 425 626 名从不吸烟者和 128 952 名从不吸烟者作为训练队列,并使用多变量 Cox 模型进行分析。模型在两个独立的前瞻性队列中得到验证:一个包括 369 650 名从不吸烟者和 107 678 名曾经吸烟者(841 和 421 例肺癌),另一个包括 286 327 名从不吸烟者和 78 469 名曾经吸烟者(503 和 127 例肺癌)癌症)。
  • 测量和结果:在两个验证队列中,从不吸烟者的受试者工作特征曲线 (AUC) 下面积分别为 0.698 和 0.673,对于曾经吸烟者,分别为 0.728 和 0.752。我们的模型比其他现有模型具有更高的 AUC,并且在验证队列中得到了很好的校准。中国 NCC-LCm2021 ≥0.47% 阈值被建议用于从不吸烟者和 ≥0.51% 用于曾经吸烟者。此外,我们提供了一系列阈值选项,以及相应的预期筛查结果、筛查目标和筛查效率。
  • 结论:中国NCC-LCm2021模型的构建可以准确反映个体肺癌风险,无论吸烟状况如何。我们的模型可以显着提高开展集中式肺癌筛查计划的可行性,因为我们提供了合理的阈值来定义肺癌的高危人群和阈值选项以适应不同的医疗资源配置。

DC治疗的循环基因特征

Peripheral gene signatures reveal distinct cancer patient immunotypes with therapeutic implications for autologous DC-based vaccines. Oncoimmunology

  • 树突状细胞 (DC) 作为开发新型癌症免疫疗法的潜在靶标已受到广泛关注。然而,基于 DC 的疫苗的临床疗效仍然欠佳,主要反映了基线时的局部和全身免疫抑制。
  • 最近,在纳入肺癌(SLU01,NCT02470468)或卵巢癌(SOV01,NCT02107937)患者的随机临床试验中,一种基于 DC 的自体疫苗(DCVAC)被证明可以提高无进展生存期和总生存期,但不能改善转移性去势耐药性前列腺癌(SP005,NCT02111577),尽管所有队列的安全性都很好。
  • 我们对参加这些试验的 1000 名患者在免疫治疗前采集的外周血样本进行了生物分子和细胞荧光分析,目的是确定可以改善 DCVAC 治疗患者临床管理的免疫生物标志物。
  • 反映适应性免疫和 T 细胞活化的基因特征与前列腺癌和肺癌患者的有利疾病结果和对 DCVAC 的反应相关,但与卵巢癌无关。相比之下,DCVAC 的临床益处在 T 细胞相关基因表达降低的卵巢癌患者中更为明显,尤其是与 TH2 样特征和免疫抑制调节性 T (TREG) 细胞相关的那些患者。对 DCVAC 的临床反应伴随着外周血中的抗肿瘤免疫迹象。
  • 我们的研究结果表明,抗肿瘤免疫的循环特征可能为监测基于 DC 的自体免疫疗法的效力提供有用的工具。

病例报告:双原发食管鳞癌合并下咽鳞癌

Case Report: First-Line Immunotherapy for Esophageal Squamous Carcinoma Combined With Hypopharyngeal Squamous Carcinoma Yields Sustained Survival Benefit. Front Immunol

  • 食管癌作为上消化道最常见的恶性肿瘤之一,侵袭性强,预后差,5年生存率低。下咽癌在头颈部恶性肿瘤中发病率较低,但预后较差,易复发,且由于上呼吸道组织类型与上消化道相似,易发生第二原发肿瘤。而上消化道双原发癌在临床上并不常见,而且大多数在确诊时已经处于晚期,失去了手术切除的机会,放疗后效果不佳,预后也很差,因此, 对于此类不能手术切除的患者,治疗策略的选择仍然是临床医生的一大挑战。
  • 本例报道一例无肿瘤家族史的双原发食管鳞癌合并下咽鳞癌患者,术后完全缓解。一线化疗联合免疫治疗,病灶缩小,下咽真正的肿瘤消失。同时保证了生存效益。

重度再障的克隆进化

Predictors of clonal evolution and myeloid neoplasia following immunosuppressive therapy in severe aplastic anemia. Leukemia

  • 评估了免疫抑制治疗 (IST) 后克隆性进化的 SAA 患者的预测因子、遗传特征和长期结果。从 1989 年到 2020 年,SAA 患者接受了 IST 治疗。克隆进化被归类为“高风险”(明显的髓系肿瘤 [符合 WHO 发育异常、MPN 或急性白血病的标准] 或孤立的 7 号染色体异常/复杂核型,没有发育异常或明显的髓系肿瘤)或“低风险”(非-7 或非复杂染色体异常,没有发育异常或骨髓瘤的形态学证据)。使用 Fine-Gray 竞争风险回归模型的单变量和多变量分析确定了预测因子。长期结果包括复发、总生存期(OS)和造血干细胞移植(HSCT)。 IST 后 6 个月在进化者和 407 名患者中评估了骨髓癌基因的体细胞突变。
  • 在 663 名 SAA 患者中,95 名发生了克隆进化。治疗前年龄 > 48 岁和 ANC > 0.87 × 109/L 是高风险演变的强预测因子。 5 年后高风险克隆进化的 OS 为 37%,而低风险的 OS 为 94%。接受 HSCT 的高危患者 OS 得到改善。艾曲波帕没有增加高风险进化。剪接因子和 RUNX1 体细胞变异仅在高风险进化中检测到; DNMT3A、BCOR/L1 和 ASXL1 都存在于两者中。 IST 后 6 个月检测到的 RUNX1、剪接因子和 ASXL1 体细胞突变预测了高风险进化。

EMT特征预测II/III期结直肠癌复发

Identification of an EMT-related Gene Signature Predicting Recurrence in Stage II/III Colorectal Cancer – A Retrospective Study in 1780 Patients. Ann Surg. From 德国慕尼黑路德维希马克西米利安大学普通、内脏和移植外科的Martin K Angele教授。

看看作者用的是什么数据集;似乎不像是可以发大文章的思路;没有验证集数据?

  • 目的:确定用于预测结直肠癌 (CRC) 复发的具有预后意义的基因特征。
    摘要背景数据:对 II/III 期 CRC 患者的传统预后风险评估仍存在争议。上皮间质转化(EMT)被认为与肿瘤的恶性进展密切相关。因此,有希望建立基于 EMT 相关基因 (ERG) 特征的预后模型。
  • 方法:我们回顾性分析了来自 15 个公共数据集的 1780 名 II/III 期 CRC 患者的转录组谱和临床信息。系数变异分析用于选择参考基因以标准化基因表达水平。单变量、LASSO、多变量 Cox 回归分析相结合以开发预测无病生存 (DFS) 的 ERG 特征。根据ERG特征复发风险评分(RRS)将患者分为高风险和低风险。在不同的CRC队列中进行生存分析。
  • 结果:提议的 ERG 特征包含七个与癌症相关的 ERG 和三个参考基因。 ERG 特征 RRS 在所有队列中都具有预后相关性(P<0.05),并被证明是训练队列中的独立预后因素。在汇总队列中,高风险 CRC 患者的 DFS(P<0.0001)和总生存期(P=0.0058)比低风险患者更差。 ERG 特征的预测性能优于 Oncotype DX 结肠癌。开发了一个集成的决策树和列线图来改善预后评估。
  • 结论:确定的ERG特征是预测 CRC 患者复发的有前途且强大的生物标志物。此外,所呈现的 ERG 特征可能有助于根据患者的肿瘤生物学对患者进行分层,并有助于个性化治疗。

食管癌术后预后

Recurrent Disease after Esophageal Cancer Surgery: A Substudy of The Dutch Nationwide Ivory Study. Ann Surg.

  • 目的:本研究调查了食管癌手术后复发性疾病的模式、预测因素和生存率。
    摘要背景数据:复发性食管癌的生存期通常很差,缓解的前景有限。
  • 方法:这项全国性队列研究纳入了 2007-2016 年根治性食管切除术后的远端食管和胃食管交界处腺癌和鳞状细胞癌患者(随访至 2020 年 1 月)。手术期间发现远处转移的患者被排除在外。单变量和多变量逻辑回归用于确定复发性疾病的预测因子。多变量 Cox 回归用于确定复发部位和治疗意图与复发后生存率的关联。
  • 结果:在 4626 名患者中,45.1% 的患者在术后 11 个月内出现复发性疾病,其中大多数患者仅有远处转移(59.8%)。疾病复发最常见的是肝脏(26.2%)或肺部(25.1%)。与疾病复发显着相关的因素包括年轻(≤65岁)、男性、腺癌、开放手术、经胸食管切除术、非根治性切除术、较高的T分期和肿瘤阳性淋巴结。总体而言,中位复发后生存期为 4 个月 (95%CI 3.6-4.4)。经过根治性复发治疗后,中位生存期为 20 个月(95%CI 16.4-23.7)。与远处复发相比,局部复发后生存率更高(HR=0.74, 95%CI, 0.65-0.84)。
  • 结论:本研究提供了重要的预后信息,有助于在根治性食管癌手术后对患者进行监测和咨询。近一半的患者出现复发性疾病,生存前景有限。肿瘤分期较高、非根治性切除和淋巴结收获阳性的患者复发风险较高。

遗传风险评分与儿童癌症幸存者成年肥胖

Genetic risk score enhances the risk prediction of severe obesity in adult survivors of childhood cancer. Nat Med

  • 儿童癌症的成年幸存者肥胖率很高,再加上特定癌症疗法的心脏毒性作用,使他们面临心血管疾病的高风险。
  • 在这里,我们展示了遗传风险评分 (GRS) 对提高对成年后有严重肥胖风险(体重指数≥40 kg m-2)的儿童癌症幸存者的预测的贡献。
  • 在来自 St. Jude 终生队列研究的 2,548 名欧洲血统的儿童癌症 5 年幸存者中,发现 GRS 与严重肥胖的几率高出 53 倍。
  • 将 GRS 添加到基于癌症治疗暴露和生活方式因素的风险预测模型中显着改善了模型预测(曲线下面积从 0.68 增加到 0.75,导致识别的高风险幸存者增加 4.3 倍),这一结论在儿童癌症幸存者研究的 6,064 人队列中得到验证。
  • 遗传预测因子提高了对可以从加强监测和干预中受益的患者的识别,以减轻严重肥胖和相关心脏代谢并发症的风险。

CDC6作为胶质瘤的标记物

CDC6 is a prognostic biomarker and correlated with immune infiltrates in glioma. Mol Cancer. full html

Cell division cycle 6, CDC6, 细胞分裂周期 6

中国医学科学院和北京协和医学院国家肿瘤中心、国家肿瘤临床研究中心、肿瘤医院放射肿瘤科Junlin Yi团队

啊这?水文?

  • 背景:细胞分裂周期 6 (CDC6) 已被证明与人类多发性肿瘤的发生和进展有关。然而,它在胶质瘤中的作用尚不清楚,胶质瘤是中枢神经系统常见的原发性恶性肿瘤之一,并且与高发病率和死亡率相关。
  • 方法:在本研究中,我们探讨了泛癌中 CDC6 基因的表达水平。此外,我们关注 CDC6 表达、其预后价值、潜在生物学功能和胶质瘤患者免疫浸润之间的关系。我们还进行了体外实验以评估 CDC6 表达对胶质瘤细胞增殖、凋亡、迁移和侵袭能力的影响。
  • 结果:结果,CDC6 表达在包括神经胶质瘤在内的多种癌症中上调。此外,CDC6 的高表达与胶质瘤的年龄、IDH 状态、1p/19q 共缺失状态、WHO 分级和组织学类型显着相关(均 p < 0.05)。同时,高表达 CDC6 与胶质瘤患者的总生存期(OS)差有关,尤其是在不同的临床亚组中。此外,单变量 Cox 分析表明,高 CDC6 表达与胶质瘤患者较差的 OS 相关。功能富集分析表明CDC6主要参与了与DNA转录和细胞因子活性相关的通路,而基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)显示,癌症中的MAPK通路、P53通路和NF-κB通路在高CDC6的胶质瘤患者中差异富集。表达。单样本基因集富集分析(ssGSEA)显示胶质瘤中CDC6表达与Th2细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞呈正相关,与浆细胞样树突状细胞、CD8 T细胞和NK CD56bright细胞呈负相关,提示其在调节肿瘤免疫中的作用。
  • 最后,CCK8测定、流式细胞仪和transwell测定表明,沉默CDC6可以显着抑制U87细胞和U251细胞的增殖、迁移、侵袭,并促进细胞凋亡(p < 0.05)。
  • 结论:总之,CDC6 高表达可作为预后的有希望的生物标志物,并与免疫浸润相关,是胶质瘤潜在的免疫治疗靶点。

膀胱癌免疫评分

Clinico-Genomic Characterization of Patients with Metastatic Urothelial Carcinoma in Real-World Practice Identifies a Novel Bladder Immune Performance Index (BIPI). Clin Cancer Res

  • 目的:这项对现有最大临床基因组数据库的回顾性分析使用去识别的患者级电子健康记录衍生的真实世界数据 (RWD) 结合 FoundationOne® 综合基因组分析 (CGP) 来表征转移性尿路上皮癌患者。 mUC) 在现实环境中进行治疗,检测潜在的生物标志物,并制定膀胱免疫性能指数 (BIPI)。
  • 实验设计:选择在 2011 年 1 月 1 日至 2019 年 9 月 30 日期间开始一线单药免疫检查点抑制剂 (ICIs) 的 mUC 患者和接受一线含铂化疗治疗的无与伦比的组。临床和基因组数据与总生存期 (OS) 相关。使用机器学习方法开发了一种新的 ICI BIPI 预测结果,并使用来自 II 期试验 (NCT02951767) 的数据进行了验证。
  • 结果:在接受 ICI 治疗的患者(n=118)中,高肿瘤突变负荷(≥10 个突变/兆碱基)与 OS 改善相关(HR 0.58 [95% CI,0.35-0.95];P=0.03)。在接受化疗的患者(n=268)中,具有高 APOBEC 突变特征的患者 OS 较差(HR 1.43 [95% CI,1.06-1.94];P=0.02)。 FGFR3 突变和 DNA 损伤修复途径的改变都与 OS 无关。一种新的 BIPI 结合了临床和基因组变量(初始诊断时非转移性、基线时白蛋白水平正常或高于正常水平、器官局限疾病的先前手术、高 TMB)确定了 ICI 治疗的患者 OS 最长,并在独立的数据集得到验证。
  • 结论:包括 FoundationOne® CGP 在内的当代 RWD 可用于根据 PD-L1 以外的生物标志物来表征现实世界患者的结果。一种经过验证的新型临床基因组 BIPI 在接受一线 ICI 治疗的 mUC 患者中显示出令人满意的 OS 预后表现。

代谢signature与肿瘤诊断

Independent validation and assay standardization of improved metabolic biomarker signature to differentiate pancreatic ductal adenocarcinoma from chronic pancreatitis. Gastroenterology

  • 背景和目的:胰腺癌 (PDAC) 是一种高度致命的恶性肿瘤,需要在原发肿瘤仍可切除时进行有效检测。我们之前开发了包含九种分析物和血清 CA19-9 的 MxPancreasScore,准确度达到 90.6%。然而,五种不同分析平台和多次分析运行的必要性阻碍了临床适用性。因此,我们的目标是开发一种更简单的单次分析运行、单平台诊断signature
  • 方法:评估了三个多中心独立测试和验证队列(ID、VD1、VD2)中的 941 名患者(PDAC=356,CP=304,非胰腺疾病=281)。在 LC-MS/MS 平台上进行靶向定量血浆代谢物分析。机器学习辅助算法确定了改进的 (i-Metabolic) 和简约代谢 (m-Metabolic) 特征,并进行了性能比较。
  • 结果:i-代谢特征(12 种分析物加 CA19-9)将 PDAC 与 CP 区分开来,AUC (95%CI) 分别为 97.2 (97.1-97.3)%、93.5 (93.4-93.7)% 和 92.2 (92.1-92.3) )% 在 ID-、VD1- 和 VD2 群组中,分别。在 VD2 队列中,m-代谢特征(4 种分析物加 CA19-9)以 77.3% 的敏感性和 89.6% 的特异性将 PDAC 与 CP 区分开来,总体准确度为 82.4%。对于可切除IA-IIB期肿瘤的PDAC患者亚群(N=45),敏感性、特异性和准确性分别为73.2%、89.6%和82.7%;对于可检测到 CA19.9 >2 U/ml 的患者,分别为 81.6%、88.7% 和 84.5%;对于 CA19.9 <37 U/ml,分别为 39.7%、94.1% 和 76.3%。
  • 结论:仅四种代谢物的单平台、单次运行、m-代谢特征与血清 CA19-9 水平结合使用,是临床表现时 PDAC 的创新准确诊断工具,值得进一步大规模评估。

阿司匹林使用与癌症风险的Meta分析

Modification of the Association Between Frequent Aspirin Use and Ovarian Cancer Risk: A Meta-Analysis Using Individual-Level Data From Two Ovarian Cancer Consortia. J Clin Oncol

  • 目的:频繁使用阿司匹林与降低卵巢癌风险相关,但没有研究全面评估效果修正。我们利用来自 17 项研究的统一的个体水平数据来检查频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险之间的关联,总体和跨具有其他卵巢癌风险因素的女性亚组。
  • 方法:纳入了来自卵巢癌队列联盟的九项队列研究(n = 2,600 例)和来自卵巢癌协会联盟的八项病例对照研究(n = 5,726 例)。我们使用 Cox 回归和逻辑回归来评估频繁使用阿司匹林(≥ 6 天/周)与卵巢癌风险之间的研究特定关联,并使用随机效应荟萃分析结合研究特定估计。我们在按个体卵巢癌风险因素(子宫内膜异位症、肥胖、乳腺癌/卵巢癌家族史、未生育、口服避孕药使用和输卵管结扎)和风险因素数量(0、1 和 ≥ 2)定义的亚组内进行了分析。
  • 结果:频繁使用阿司匹林与卵巢癌风险降低 13% 相关(95% CI,6 至 20),研究设计 (P = .48) 或组织型 (P = .60) 没有显着异质性。尽管在患有子宫内膜异位症的女性中未观察到相关性,但在所有其他由卵巢癌风险因素定义的亚组中观察到一致的风险降低(相对风险范围从 0.79 到 0.93,所有 P 异质性 > .05),包括具有 ≥ 2 个风险因素的女性(相对风险,0.81;95% CI,0.73 至 0.90)。
  • 结论:这项研究是迄今为止关于阿司匹林使用和卵巢癌的最大研究,提供的证据表明,无论是否存在大多数其他卵巢癌风险因素,频繁使用阿司匹林与降低卵巢癌风险相关。在具有多种风险因素的女性中也观察到风险降低,这证明了频繁使用阿司匹林的化学预防计划可以针对高风险亚组

TFD患者的淋巴转移率及预后

Ten-year Survival and Recurrence Patterns after Three-field Lymph Node Dissection for Squamous Cell and Adenocarcinoma of the Esophagus. Ann Surg

发表在Ann Surg?只能说看在研究样本稀有性的份上?

  • 目的:确定主要为食管腺癌 (AC) 的患者在食管切除术伴三野淋巴结清扫 (TFD) 后颈部和复发性喉颈胸 (CT) 淋巴结转移的发生率以及生存和复发模式。虽然在日本和东南亚普遍采用 TFD 食管切除术治疗食管鳞状细胞癌 (SCC),但关于其在北美患者中的应用和生存获益的报道很少
  • 方法:这是一个回顾性病例系列,患者接受了 TFD 食管切除术。感兴趣的主要结果是 CT 淋巴结转移的发生率以及总体 (OS) 和无病生存 (DFS)。次要结果包括复发时间、复发模式、手术发病率以及 30 天和 90 天死亡率。
  • 结果:242 名食管癌患者(AC:67%)接受了 TFD 食管切除术。 56 名患者出现 CT 淋巴结转移(23%:AC 20% 和 SCC 30%)。 14% 的 pT1/T2 肿瘤和 30% 的 pT3 肿瘤中存在 CT 阳性淋巴结。 56 例 CT 阳性淋巴结患者的 5 年 OS 为 25%(AC:16%;SCC:39%)。 56 名 CT 淋巴结转移患者中有 15 名(26.7%)在术后至少 5 年内存活且无病。所有 SCC 患者的 10 年 OS 为 43%,AC 患者为 28%。
  • 结论:CT 淋巴结转移在食管 SCC 和 AC 中都很常见,并且可能存在于至少 14% 的早期病变中。五年生存率令人鼓舞,特别是对于食管鳞状细胞癌患者。

机器学习建模预测胃切除术后90天死亡率

Machine Learning Risk Prediction Model of 90-day Mortality after Gastrectomy for Cancer. Ann Surg

模型的组成成份是什么?

  • 目的:在一个大型多中心队列患者中,使用机器学习开发和验证 90 天死亡率 (90DM) 的风险预测模型,该队列包括以治愈为目的的胃癌切除术。癌症胃切除术后的 90DM 率是外科肿瘤学的护理质量指标。缺乏经过充分验证的胃癌个体化预后工具。
  • 方法:纳入西班牙 EURECCA 食管癌登记数据库中登记的 2014 年至 2021 年间连续接受潜在治愈性胃切除术的胃腺癌患者。所有原因的 90DM 是研究结果。在四个 90DM 预测模型中测试了术前临床特征:交叉验证弹性正则化逻辑回归方法 (cv-Enet)、增强线性回归 (glmboost)、随机森林 (RF) 和集成模型。通过 10 倍交叉验证使用曲线下面积 (AUC) 评估性能。
  • 结果:来自六个地区的 39 个机构的 3,182 名和 260 名患者分别被纳入开发和验证队列。 90DM 率分别为 5.6% 和 6.2%。与 cv-Enet (0.796, 95% CI 0.784-0.808) glmboost (0.797, 95% CI 0.785) 相比,RF 模型显示出最佳的辨别能力,经验证的 AUC 为 0.844(95% 置信区间 [CI] 0.841-0.848) -0.809)和开发队列中的集成模型(0.847,95% CI 0.836-0.858)。在验证队列中观察到类似的辨别能力。
  • 结论:建立了预测胃癌术后 90DM 风险的稳健临床模型。它的使用可以帮助患者和外科医生做出明智的决定。

ISG15与肿瘤预后

ISG15 as a prognostic biomarker in solitary fibrous tumour. Cell Mol Life Sci

  • 孤立性纤维瘤(SFT)是一种罕见的间充质恶性肿瘤,缺乏强有力的预后和预测性生物标志物。正如我们小组之前发表的那样,干扰素刺激基因 15 (ISG15) 是一种泛素样修饰物,与肿瘤进展相关,并且与 SFT 患者的生存率差有关。在这里,我们描述了 ISG15 在这种罕见肿瘤生物学中的作用。
  • 通过免疫组织化学在 SFT 患者的组织微阵列中评估 ISG15 表达,并测试其与无进展生存期和总生存期 (OS) 的相关性。在独特的 SFT 体外模型中,研究了 ISG15 敲低或诱导对癌症干细胞 (CSC) 特征和药物敏感性的影响。
  • ISG15 对 OS 的预后价值在蛋白质水平在恶性 SFT 患者中得到验证,接受帕唑帕尼前瞻性治疗并参加 GEIS-32 试验。在 SFT 体外模型中,ISG15 敲低导致 CSC 相关基因的表达降低,包括 SOX2、NANOG、ALDH1A1、ABCB1 和 ABCC1。同样,ISG15 下调降低了 SFT 细胞的克隆形成/肿瘤球形成能力,同时在 3D 细胞培养物中增强了阿霉素、帕唑帕尼或曲贝替定处理后的凋亡细胞死亡。 ISG15 对 CSC 相关基因的调控在干扰素-β1 诱导其表达后得到证实; ISG15 诱导上调 CSC 相关基因的表达 1.28 至 451 倍。
  • ISG15是恶性SFT的预后因子,调节CSC相关基因的表达和CSCs的维持。我们的研究结果表明,ISG15 可能是 SFT 中的一个新治疗靶点,可以提高目前可用治疗的疗效。

开腹与腹腔镜胃切除术对比

Open versus laparoscopic gastrectomy for advanced gastric cancer: a propensity score matching analysis of survival in a western population-on behalf of the Italian Research Group for Gastric Cancer. Gastric Cancer

  • 西方晚期胃癌腹腔镜胃切除术后的肿瘤学结果研究很少。本研究的目的是比较意大利胃癌研究组的几个中心接受根治性腹腔镜和开腹胃切除术治疗晚期胃癌的患者的生存结果。
  • 回顾性分析2015-2018年手术患者资料。进行倾向评分匹配以平衡接受腹腔镜和开腹胃切除术的患者的基线特征。主要终点是 3 年总生存期。次要终点是 3 年无病生存和短期结果。进行了生存的多变量回归分析。
  • 从 20 个中心检索数据。在纳入的 717 名患者中,438 名患者被正确匹配,每组 219 名。腹腔镜组和开放组的 3 年总生存率分别为 73.6% 和 68.7% (p = 0.40)。与开腹胃切除术相比,腹腔镜胃切除术的 3 年无病生存率相当(62.8% 对 58.9%,p = 0.40)预期肿瘤治疗的回报率更高(56.9% 对 40.2%,p = 0.001),类似的 30 天发病率/死亡率。生存的预后因素是 ASA 评分 ≥ 3、年龄调整后的 Charlson 合并症指数 ≥ 5、淋巴结比率 ≥ 0.15、p/ypTNM III 期和恢复预期的肿瘤治疗。
  • 与开腹胃切除术相比,晚期胃癌的腹腔镜胃切除术提供了相似的生存率,并具有更高的预期肿瘤治疗率。 ASA 评分、年龄调整后的 Charlson 合并症指数、淋巴结比率、恢复到预期的肿瘤治疗和 p/ypTNM 分期,但不是手术方法,是生存的预后因素。

同源重组缺陷与预后

Homologous recombination deficiency (HRD) score in aggressive prostatic adenocarcinoma with or without intraductal carcinoma of the prostate (IDC-P). BMC Med. full html

研究思路和框架似乎蛮简单的

  • 前列腺导管内癌(IDC-P)是前列腺癌的一种亚型,预后较差。先前的研究表明 IDC-P 可能具有潜在的不稳定基因组。同源重组缺陷(HRD)评分是一种以结果为导向的方法来描述基因组的不稳定性状态。本研究调查了 HRD 评分与 IDC-P 和其他临床病理因素的关系,以及 HRD 评分在侵袭性前列腺癌队列中的预后意义。
  • 本研究涉及 123 名 PCa 患者,包括高危局部 (M0) 和新发转移 (M1) 疾病。 HRD 分数是根据分布在人类基因组中的 10,000 多个单核苷酸多态性计算得出的。我们使用秩和检验、卡方检验、Kaplan-Meier 曲线和 Cox 比例风险法探讨了 HRD 评分与临床病理学特征、基因组改变和患者预后之间的关联。
  • 该队列的中位 HRD 评分为 21.0,其中 65 名 (52.8%) 患者的 HRD 评分≥21。 IDC-P 肿瘤的 HRD 评分高于腺癌(P=0.002);其他高 HRD 评分相关因素包括 M1 (P = 0.008) 和高 ISUP 等级 (4-5) (P = 0.001)。 MYC 突变与总队列中的高 HRD 评分(P<0.001)相关TP53 突变 (P=0.010) 和 HRR 通路突变 (P=0.028) 分别对应于 IDC-P 阳性和非 IDC-P 患者的高 HRD 评分,但反之则不然。 HRD 得分高于21表明整个队列中的生存率显着降低
  • 本研究表明:M1、高 Gleason 评分和 IDC-P 病理学代表 PCa 中较高的 HRD 评分。与非 IDC-P 相比,具有 IDC-P 的肿瘤可能具有不同的高 HRD 评分驱动机制。 HRD 评分在这个侵袭性前列腺癌队列中显示出预后价值。

其它类

琥珀酰化FBN1与胃癌

Succinylation Inhibits the Enzymatic Hydrolysis of the Extracellular Matrix Protein Fibrillin 1 and Promotes Gastric Cancer Progression. Adv Sci (Weinh)

经典研究框架

  • 细胞外基质 (ECM) 重塑在调节胃癌 (GC) 进展中至关重要。这项工作旨在揭示新的翻译后修饰及其在 GC 中的相关机制。
  • 在 3D 基质培养和动物模型中,发现原纤维蛋白 1 (FBN1) 的表达在晚期 GC 中增加并且具有琥珀酰化修饰。 FBN1 的琥珀酰化修饰阻止了基质金属蛋白酶 (MMP) 对其的降解。 FBN1 的长期积累和沉积通过激活 TGF-β1 和细胞内 PI3K/Akt 通路促进肿瘤进展。 FBN1琥珀酰化位点单克隆抗体可有效干预琥珀酰化修饰作用,抑制GC进展。与其他肿瘤相比,FBN1 在 GC 进展中特异性上调。
  • 总之,FBN1 在 GC 中以 K672 琥珀酰化修饰的形式广泛存在。此外,FBN1的琥珀酰基阻断其与MMP2的结合,抑制其被MMP2降解,导致FBN1的积累,对GC预后不良构成长期风险。

XAF1与内质网应激

XAF1 drives apoptotic switch of endoplasmic reticulum stress response through destabilization of GRP78 and CHIP. Cell Death Dis

  • X 连锁凋亡相关因子 1 抑制剂 (XAF1) 是一种应激诱导型肿瘤抑制因子,通常在许多人类癌症中失活。尽管有越来越多的证据表明 XAF1 在各种压力条件下的促细胞凋亡作用,但其参与内质网 (ER) 应激反应仍未确定。
  • 在这里,我们报告 XAF1 增加了细胞对 ER 应激的敏感性,并在未折叠蛋白反应 (UPR) 介导的细胞命运决定中充当分子开关,有利于细胞凋亡而不是适应性自噬
  • 从机制上讲,XAF1 通过组装锌指蛋白 313 (ZNF313) 介导的破坏复合物与 ER 应力传感器 GRP78 相互作用并使其不稳定。此外,XAF1 表达通过 PERK-Nrf2 信号通路激活,使 Hsc70 相互作用蛋白 (CHIP) 泛素 E3 连接酶的 C 末端不稳定,从而阻断 CHIP 介导的 K63 连接的泛素化和随后的肌醇所需酶 1α (IRE1α) 的磷酸化参与适应性 ER 应激反应。
  • 在肿瘤异种移植试验中,与 XAF1+/+ 肿瘤相比,XAF1-/- 肿瘤对 ER 应激诱导剂的细胞毒性剂量的反应显着降低。
  • XAF1 和 GRP78 表达在人类癌细胞系和原发性乳腺癌中呈负相关。
  • 总的来说,这项研究揭示了 XAF1 作为控制对 ER 应激的敏感性和 UPR 信号传导结果的关键作用,阐明了 XAF1 失活在肿瘤发生中的机制后果。

PAK6促进同源重组与化疗耐药

PAK6 promotes homologous-recombination to enhance chemoresistance to oxaliplatin through ATR/CHK1 signaling in gastric cancer. Cell Death Dis

  • 化疗耐药仍然是胃癌 (GC) 临床治疗的主要挑战,因此化疗耐药的生物标志物对于治疗决策至关重要。我们之前的研究报道,p21 活化激酶 6 (PAK6) 是选择哪些 GC 患者对 5-氟尿嘧啶/奥沙利铂化疗耐药的预后因素。然而,PAK6 在化学敏感性中的机制作用仍然未知。
  • 本研究确定 PAK6 是 GC 中 DNA 损伤反应 (DDR) 和化学敏感性的重要调节剂。对患者标本的分析显示,PAK6 的表达与分期较差、浸润较深、淋巴结转移较多、复发率较高以及对奥沙利铂的耐药性之间存在显着关联。
  • 细胞在敲低 PAK6 后对奥沙利铂表现出化学敏感性,但在过表达 PAK6 时对奥沙利铂表现出更强的抗性。在功能上,PAK6 通过增强同源重组 (HR) 来促进 DNA 双链断裂修复,从而介导癌症的化学抗性。
  • 机制上,PAK6 进入细胞核促进 ATR 的激活,从而进一步激活下游修复蛋白 CHK1,并将 RAD51 从细胞质募集到 DNA 损伤位点,修复 GC 中断裂的 DNA。 ATR的激活是PAK6介导的HR修复保护GC细胞免受奥沙利铂诱导的细胞凋亡的必要步骤,ATR抑制剂(AZD6738)可以阻断PAK6介导的HR修复,从而逆转对奥沙利铂的耐药性,甚至促进对奥沙利铂的敏感性与 PAK6 的高表达无关。
  • 总之,这些发现表明 PAK6 在调节 DDR 和 GC 化学抗性方面的新调节机制,并为临床决策提供了逆转建议

新辅助化疗与PDAC进化

Single-nucleus and spatial transcriptome profiling of pancreatic cancer identifies multicellular dynamics associated with neoadjuvant treatment. Nat Genet

  • 胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高致死性和难治性癌症。胰腺癌的分子分层仍处于初级阶段,尚未为临床管理或治疗开发提供信息。
  • 在这里,我们使用单核 RNA 测序和全转录组数字空间分析 (DSP) 对 43 个接受新辅助治疗或尚未治疗的原发性 PDAC 肿瘤标本构建了构成 PDAC 的细胞亚型和空间群落的高分辨率分子景观。
  • 我们发现了恶性细胞和成纤维细胞中的反复表达程序,包括新发现的神经样祖细胞恶性细胞程序,该程序在化疗和放疗后富集,并且与独立队列中的不良预后相关。
  • 整合空间和细胞特征揭示了三个多细胞群落,它们具有来自恶性、成纤维细胞和免疫亚型的不同贡献:经典、鳞状基底细胞和治疗丰富。
  • 我们完善的分子和细胞分类学可以为临床试验中的分层提供一个框架,并作为针对特定细胞表型和多细胞相互作用的治疗靶向的路线图。

雄激素与前列腺祖细胞

Aberrant androgen action in prostatic progenitor cells induces oncogenesis and tumor development through IGF1 and Wnt axes. Nat Commun

  • 雄激素/雄激素受体 (AR) 信号通路对前列腺肿瘤发生至关重要。然而,AR 作为肿瘤促进剂诱导前列腺肿瘤发生的基本机制仍然难以捉摸。
  • 在这里,我们证明前列腺Osr1谱系细胞的亚群在前列腺肿瘤发生中充当肿瘤祖细胞。单细胞转录组分析表明,这些细胞中的异常 AR 激活会提升胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 信号通路并启动致癌转化。提高 IGF1 信号传导可进一步累积转化细胞中的 Wnt/β-连环蛋白途径,从而促进前列腺肿瘤的发展。
  • 人类前列腺癌样本中也发现了雄激素、IGF1 和 Wnt/β-连环蛋白信号之间的相关性,揭示了 AR 通过前列腺癌发展启动的动态调节循环。雄激素和 Wnt 信号通路的共同抑制显着抑制 AR 阳性肿瘤细胞在离体和体内的生长,暗示这些通路的共同靶向治疗策略可治疗晚期前列腺癌。

抑癌基因GLS2调节铁死亡

GLS2 is a tumor suppressor and a regulator of ferroptosis in hepatocellular carcinoma. Cancer Res

  • 谷氨酰胺合酶 2 (GLS2) 是谷氨酰胺分解的关键调节剂,之前已涉及与肿瘤抑制一致的活动。
  • 在这里,我们生成了 Gls2 敲除 (KO) 小鼠,这些小鼠发展为晚期 B 细胞淋巴瘤和肝细胞癌 (HCC)。此外,接受肝癌 Stelic 动物模型 (STAM) 方案的 Gls2 KO 小鼠产生的 HCC 肿瘤比在野生型小鼠中看到的更大。
  • GLS2 已被证明可促进铁死亡,这是一种细胞死亡形式,其特征在于脂质过氧化物的铁依赖性积累。与此一致,GLS2 缺乏,无论是来自 Gls2 KO 小鼠的细胞还是在耗尽 GLS2 的人类癌细胞中,都赋予了对铁死亡的显着抵抗力。
  • 从机制上讲,GLS2(而非 GLS1)通过促进谷氨酸转化为 α-酮戊二酸来增加脂质 ROS 的产生,从而促进铁死亡。野生型 GLS2 在人肝腺癌异种移植模型中的异位表达显着减小了肿瘤大小;通过表达一种催化失活形式的 GLS2 或通过阻断铁死亡来消除这种效应。
  • 此外,对癌症患者数据集的分析支持 GLS2 介导的铁死亡调节在人类肿瘤抑制中的作用。
  • 这些数据表明 GLS2 是一种肿瘤抑制因子,其通过调节谷氨酰胺分解促进铁死亡的能力有助于其肿瘤抑制功能。

体内免疫PET追踪CD8+TIL

Immuno-PET monitoring of lymphocytes using the CD8-specific antibody REGN5054. Cancer Immunol Res.

  • 评估肿瘤免疫微环境中的免疫细胞亚群是更好地了解癌症免疫治疗反应的有效方法。然而,使用活检来评估肿瘤免疫微环境带来了挑战,包括潜在的采样错误、随着时间的推移采样受限和某些组织/器官无法进入,以及单次活检分析不能反映多个患者体内的不一致肿瘤病变。免疫PET 提出了一种有前途的转化成像方法,以解决局限性和评估肿瘤微环境的变化。
  • 我们开发了 89Zr-DFO-REGN5054,一种全人 CD8A 特异性抗体偶联物,用于在治疗前和治疗后评估 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)。我们使用了多种检测方法,包括体外 T 细胞活化、增殖和细胞因子产生,以及体内病毒清除和 CD8 受体占据,以证明 REGN5054 对 T 细胞活性的影响最小。
  • 临床前免疫 PET 研究表明,89Zr-DFO-REGN5054 可特异性检测 CD8 基因人源化免疫活性小鼠(VelociT 小鼠)淋巴组织中的 CD8+ T 细胞,并在两种对 CD20xCD3 T- 的反应模型中识别治疗诱导的 CD8+ TIL 变化细胞活化双特异性抗体(REGN1979,odronextamab)。食蟹猴的毒理学研究显示没有明显的毒性,食蟹猴的免疫 PET 成像显示出剂量依赖性清除和对淋巴组织的特异性靶向。
  • 这项工作支持 89Zr-DFO-REGN5054 的临床研究,以监测接受癌症免疫治疗的患者的 T 细胞反应。

靶向Mutators与EGFRi耐药

AXL and error-prone DNA replication confer drug resistance and offer strategies to treat EGFR-mutant lung cancer. Cancer Discov

视角比较独特

  • 抗癌疗法受到突变和其他适应的出现的限制。在细菌中,抗生素会激活 SOS 反应,这会调动容易出错的因素,从而以诱变为代价进行连续复制。我们调查了用 EGFR 抑制剂 (EGFRi) 治疗肺癌是否同样涉及超突变体
  • 在循环耐药持久性 (DTP) 细胞和 EGFRi 治疗耐药的患者中,我们观察到 GAS6 上调,而 GAS6 受体 AXL 的消融消除了耐药性。相反,AXL 过表达提高了 DTP 的存活率并加速了 T790M 的出现,这是一种典型的耐药细胞的 EGFR 突变。
  • 从机制上讲,AXL 通过促进 neddylation 诱导低保真 DNA 聚合酶并激活其组织者 RAD18。代谢组学发现了另一种超突变体,AXL 驱动的 MYC 激活和嘧啶不平衡的嘌呤合成增加。
  • 将抗 AXL 联合治疗与从 DTP 到耐药细胞的转变相结合治愈了PDX肿瘤。
  • 因此,与细菌相似,肿瘤通过使用可药理学靶向的内源性突变体来耐受治疗。

靶向ATR与PAX3-FOXO1融合癌基因

Therapeutic targeting of ATR in alveolar rhabdomyosarcoma. Nat Commun. full html

  • 尽管多模式治疗方法取得了进展,但表达 PAX3-FOXO1 融合癌基因的肺泡横纹肌肉瘤 (ARMS) 患者的临床结果仍然令人沮丧。
  • 我们发现表达 PAX3-FOXO1 的 ARMS 细胞对药理学共济失调毛细血管扩张和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制敏感。 PAX3-FOXO1 在肌肉祖细胞中的表达不仅足以增加对 ATR 抑制的敏感性,而且表达 PAX3-FOXO1 的横纹肌肉瘤细胞也表现出对结构多样的 ATR 抑制剂的敏感性增加。
  • 从机制上讲,ATR 抑制导致复制应激恶化、BRCA1 磷酸化降低和同源重组介导的 DNA 修复途径活性降低。因此,ATR 抑制剂治疗增加了体外 ATR 细胞对 PARP1 抑制的敏感性,并且与 ATR 和 PARP1 抑制剂联合治疗可诱导原发性患者来源的 ARMS 异种移植物在体内完全消退。
  • 最后,全基因组 CRISPR 激活筛选 (CRISPRa) 与 ATR 抑制剂抗性 ARMS 细胞的转录分析相结合,将 RAS-MAPK 通路及其靶点 FOS 基因家族鉴定为 ATR 抑制抗性的诱导剂。
  • 我们的研究结果为即将在 ATR 抑制剂患者中进行 ATR 抑制剂生物标志物驱动的临床试验提供了依据。

PI3K与CoA从头合成

PI3K drives the de novo synthesis of coenzyme A from vitamin B5. Nature. full html

相关评论文章:Akt protein boosts cancer metabolism through a two-pronged attack

  • 作为对激素和生长因子的反应,I 类磷酸肌醇-3-激酶 (PI3K) 信号网络作为代谢和生长的主要调节剂发挥作用,控制细胞营养吸收、能量产生、减少辅助因子的产生和大分子的生物合成 。癌症中复发率最高的许多驱动突变,包括受体酪氨酸激酶、Ras、PTEN 和 PI3K,都会在病理上激活 PI3K 信号。然而,我们对 PI3K 控制的核心代谢程序的理解尚不完全
  • 在这里,我们使用基于质谱的代谢组学同位素示踪,表明 PI3K 信号传导刺激了最关键的代谢辅助因子之一:辅酶 A (CoA) 的从头合成。 CoA 是细胞中活化酰基的主要载体,由半胱氨酸、ATP 和必需营养素维生素 B5(也称为泛酸)合成。
  • PANK2和 PANK4被确定为PI3K 效应激酶 AKT8 的底物。尽管已知 PANK2 催化 CoA 合成的速率决定第一步,但我们发现最小特征但高度保守的 PANK4通过其代谢物磷酸酶活性是 CoA 合成的限速抑制剂。 AKT 对 PANK4的磷酸化解除了这种抑制。最终,PI3K-PANK4 轴调节乙酰辅酶A 和其他酰基辅酶A 的丰度,以及脂质代谢和增殖等辅酶A依赖性过程。
  • 我们认为这些调节机制协调细胞 CoA 供应与激素/生长因子驱动或癌基因驱动的代谢和生长的需求。

重复元件的体系重组

Recombination of repeat elements generates somatic complexity in human genomes. Cell

  • 同源重复元件之间的非等位基因重组有助于进化和人类遗传疾病。在这里,我们将重复元素的短和长 DNA 读取测序与新的生物信息学流程相结合,以表明 Alu 和 L1 元素的体细胞重组在人类基因组中广泛存在。
  • 我们的分析揭示了组织特异性非等位基因同源重组标志;此外,我们发现着丝粒和癌症相关基因富含可能充当重组热点的逆转录元件。
  • 我们比较了人类诱导的多能干细胞和分化神经元中的重组谱,发现重复元件的神经元特异性重组伴随着细胞命运确定过程中的染色质变化
  • 最后,我们报告说,帕金森病和阿尔茨海默病的体细胞重组谱发生了改变,这表明逆转录元件重组与神经退行性变中的基因组不稳定性之间存在联系。
  • 这项工作突出了重复元件的体系重组对健康和疾病基因组多样性的重要贡献。

CST6与MM相关骨丢失

CST6 suppresses osteolytic bone disease in multiple myeloma by blocking osteoclast differentiation. J Clin Invest

  • 溶骨性骨病是多发性骨髓瘤 (MM) 的标志。很大一部分 (~20%) 的 MM 患者不会发生溶骨性病变 (OL)。目前还不了解 MM 中不存在骨病的分子基础。
  • 我们将来自 512 名新诊断的 MM 患者的纯化骨髓 (BM) CD138+ MM 细胞的 PET-CT 和基因表达谱 (GEP) 相结合,揭示胱抑素 M/E (CST6) 表达升高与 OL 缺失显着相关
  • 酶联免疫吸附试验揭示了 BM 血清/血浆中 CST6 水平与 CST6 mRNA 表达之间的强相关性。来自高 CST6 患者的重组 CST6 蛋白和 BM 血清均显着抑制破骨细胞特异性蛋白酶组织蛋白酶 K 的活性,并阻断破骨细胞分化和功能。重组 CST6 在离体和体内骨髓瘤模型中抑制骨破坏。
  • 单细胞 RNA 测序确定 CST6 减弱了单核细胞向破骨细胞前体的极化。
  • 此外,CST6 蛋白通过在 RANKL 刺激后抑制组织蛋白酶介导的 NF-κB/p100 和 TRAF3 裂解来阻断破骨细胞分化。
  • MM 细胞分泌的 CST6 是一种破骨细胞分化和功能的抑制剂,可抑制 MM 中的溶骨性骨病以及可能与破骨细胞介导的骨丢失相关的其他疾病。

靶向DNA损伤与复制压力

Targeting the DNA Damage Response Pathways and Replication Stress in Colorectal Cancer. Clin Cancer Res

研究框架比较特别

  • 目的:基因组不稳定性是癌症的标志,靶向 DNA 损伤反应 (DDR) 正在成为不同实体瘤的一种有前途的治疗策略。靶向 DDR 在结直肠癌中的有效性尚未得到广泛探索。
  • 实验设计:我们使用 ATM、ATR、CHK1、WEE1 和 DNA-PK 抑制剂与化疗药物同时挑战了 112 个细胞模型,这些模型重现了转移性结直肠癌的基因组景观。然后我们专注于 ATR 抑制剂 (ATRi),为了识别推定的反应和耐药性生物标志物,我们在多个水平上分析了对这些药物高度敏感或耐药的结肠直肠癌模型。
  • 结果:我们发现约 30% 的结直肠癌,包括携带 KRAS 和 BRAF 突变且对靶向药物无反应的结直肠癌,对至少一种 DDR 抑制剂敏感。通过研究对 ATRi 反应的潜在生物标志物,我们发现 ATRi 敏感细胞在基础水平显示出减少的磷酸化 RPA32 病灶,而 ATRi 抗性细胞在复制应激时显示出增加的 RAD51 病灶形成。缺乏 ATM 和 RAD51C 表达与 ATRi 敏感性有关。对突变特征和 HRDetect 评分的分析确定了一个对 ATRi 敏感的模型的亚组。来自转移性结直肠癌患者的类器官概括了在细胞系中获得的发现。
  • 结论:总之,对当前治疗无效的一部分结直肠癌可能受益于 DDR 通路抑制剂和复制应激。涉及磷酸化 RPA32 和 RAD51 病灶、缺乏 ATM 和 RAD51C 表达以及突变特征分析的复合生物标志物可用于识别可能对 ATRi 有反应的结直肠癌。

施万细胞与肿瘤细胞运动

Reprogrammed Schwann cells organize into dynamic tracks that promote pancreatic cancer invasion. Cancer Discov

  • 神经是导致癌症进展的肿瘤微环境的组成部分,但神经细胞在促进癌症侵袭中的作用仍然知之甚少。在这里,我们展示了被癌细胞激活的施万细胞 (SC) 共同起到促进癌细胞迁移和侵袭的肿瘤激活施万细胞轨道 (TAST) 的作用。
  • 非髓鞘 SCs 形成 TAST,并具有与胰腺导管腺癌患者存活率降低相关的细胞基因表达特征。在 TASTs 中,动态 SCs 形成轨道,作为癌症通路并对癌细胞施加力以增强癌症运动性。这些 SC 由 c-Jun 激活,类似于它们在神经修复过程中的重新编程。
  • 这项研究揭示了癌细胞侵袭的机制,该机制利用伤口修复过程并利用 SCs 集体组织成轨道的能力。这些发现建立了癌细胞如何扩散和揭示治疗机会的新范式。

GNASR201C/H 突变

Oncogene addiction to GNAS in GNAS R201 mutant tumors. Oncogene

  • GNASR201 功能获得性突变是所有异源三聚体 G 蛋白中最常见的致癌突变,驱动各种低级别/良性胃肠道和胰腺肿瘤的肿瘤发生。在这项研究中,我们使用结直肠癌 (CRC) 的腹膜模型研究了 GNAS 及其产物 Gαs 在肿瘤进展中的作用。
  • GNAS 在多个含有 GNASR201C/H 突变(KM12、SNU175、SKCO1)的 CRC 细胞系中被敲除,导致 2D 和 3D 类器官模型中的细胞生长减少。
  • 裸鼠腹腔注射 GNAS 敲除 KM12 细胞,导致肿瘤生长减少并在 7 周时显着提高存活率。
  • 支持这些发现的是,LS174T 细胞中的 GNAS 过表达导致 2D 和 3D 类器官模型中的细胞生长增加,并增加了 PDX 小鼠模型中的肿瘤生长。
  • GNAS 敲除降低了 KM12 细胞中环 AMP 的水平,分子分析确定 β-连环蛋白的磷酸化和其靶标的激活是突变 GNAS 信号传导的关键下游效应。支持这些发现,PKA 和 β-连环蛋白的化学抑制减少了 GNAS 突变类器官的生长。
  • 我们的研究结果表明,在 GNASR201C/H 肿瘤的腹膜模型中,癌基因对 GNAS 的成瘾性通过 cAMP/PKA 和 Wnt/β-catenin 通路发出信号。因此,GNAS 及其下游介质是 GNAS 突变肿瘤的有希望的治疗靶点。

选择性尺寸成像识别脑肿瘤放射性坏死

Selective cell size MRI differentiates brain tumors from radiation necrosis. Cancer Res

  • 脑转移是晚期肺癌的共同特征。高剂量的靶向辐射可以控制大脑中的肿瘤生长,但也可能导致辐射诱导的坏死。目前用于区分放射治疗后新的实质病变是复发性肿瘤还是放射性坏死的方法有限,但这两类病变的临床处理存在显着差异。
  • 在这里,我们开发、验证和评估了一种称为选择性尺寸成像的新 MRI 技术,该技术使用扩散时间过滤器 (SSIFT) 来区分脑肿瘤和脑中的放射性坏死。这种方法会生成一个信号滤波器,该滤波器利用扩散时间依赖性来建立细胞大小加权图。通过计算机模拟计算机模拟、体外培养的癌细胞和体内脑肿瘤动物,全面验证了 SSIFT 检测典型大癌细胞的特异性以及区分脑肿瘤和放射性坏死的能力。 SSIFT 也在转移性脑癌和放射性坏死患者中实施。 SSIFT 在小于 20 μm 的相关范围内显示出与平均细胞大小的高度相关性。 SSIFT 对脑肿瘤的特异性和其他脑病因的对比度降低使 SSIFT 能够将脑肿瘤与肿瘤周围水肿和放射性坏死区分开来。
  • 总之,这种新的、基于细胞大小的 MRI 方法提供了一种独特的对比,可以将脑肿瘤与脑中的其他病理区分开来。

HGF-C-MET轴与KRAS突变肿瘤的侵袭

Mutant KRAS modulates colorectal cancer cells invasive response to fibroblast-secreted factors through the HGF/C-MET axis. Int J Cancer

  • 基因改变会影响癌细胞的恶性潜能,肿瘤微环境也是如此。在此,我们将结直肠癌细胞中 KRAS 致癌作用的研究与成纤维细胞衍生因子的影响相结合。
  • 结果表明,突变的 KRAS 通过自主和非自主信号机制调节细胞命运。具体来说,增殖和细胞聚集等过程由突变体 KRAS 自主控制,与成纤维细胞条件培养基的刺激无关。然而,癌细胞侵袭是一种依赖于 KRAS 的非自主效应,这是由于成纤维细胞衍生的 HGF 与突变 KRAS 对 C-MET 表达的调节之间的合作所致。
  • KRAS 沉默后的 C-MET 下调使细胞对 HGF 的反应降低,因此侵袭性降低。
  • 然而,在一种细胞系中,KRAS 抑制在用成纤维细胞条件培养基刺激后触发了侵袭。抑制 PIK3CA 癌基因不会促进侵袭,因此显示出 KRAS 特异性作用。
  • 此外,侵袭能力还取决于 HGF-C-MET 轴。
  • 总体而言,我们的研究授予致癌 KRAS 通过促进或损害侵袭来调节对成纤维细胞分泌因子的反应的重要作用,并将 HGF-C-MET 轴描述为损害突变 KRAS 癌细胞侵袭特性的推定治疗靶点.

EphB2信号与Barrett相关食管腺癌

The Ephrin B2 Receptor Tyrosine Kinase is a Regulator of Proto-oncogene MYC and Molecular Programs Central to Barrett’s Neoplasia. Gastroenterology

  • 背景和目的:促成Barrett相关食管腺癌 (EAC) 发病和进展的机制仍然难以捉摸。在这里,我们询问了在Barrett肿瘤瘤形成早期失调的主要信号通路。
  • 方法:对原发性BEEAC正常食管鳞状细胞胃活检组织(N = 89)进行全转录组 RNA 测序分析。在一个独立的癌前和恶性活检组织队列中(N = 885),通过 qPCR 确认了选择的通路成分。在体外和/或体内哺乳动物食管器官型和患者衍生的 BE/EAC 细胞系模型中,使用转录组学、蛋白质组学和药物遗传学分析来询问所选途径的功能影响。
  • 结果:绝大多数原代BE/EAC 组织和细胞系模型显示出 EphB2 信号的过度激活。转录组学/蛋白质组学分析将 EphB2 鉴定为 MYC 结合蛋白 2 (MYCBP2) 的内源性结合伙伴,以及 c-MYC 的上游调节剂。 EphB2 敲低可显著抑制体外/体内EAC 和BE 细胞的活力/增殖。在正常食管 SQ 3D 器官型中激活 EphB2 会破坏上皮成熟并促进柱状分化程序,特别是包括 MYC。 EphB2 和 MYC 在具有腺泡导管化生的食管粘膜下腺 (ESMG) 和 BE 样 ESMG 球体的猪模型中显示出选择性诱导。临床批准的 MEK 抑制剂是一种调节 MYC 的蛋白激酶,可有效抑制体内 EAC 肿瘤的生长
  • 结论:EphB2 信号在 BE-EAC连续体中经常过度激活。 EphB2 是 MYC 的上游调节剂,EphB2-MYC 轴的激活可能先于 BE 发展。靶向 EphB2/MYC 可能是治疗这种通常难治性和侵袭性癌症的有希望的治疗策略。

HIF1A与肿瘤发生

Hypoxia-mediated stabilization of HIF1A in prostatic intraepithelial neoplasia promotes cell plasticity and malignant progression. Sci Adv. full html

  • 前列腺癌 (PCa) 是癌症相关死亡的主要原因。癌前病变向恶性肿瘤的缓慢演变为预防 PCa 提供了广阔的时间框架。为了表征前列腺上皮内瘤变 (PIN) 的进展,我们对 Pten(i)pe-/- 小鼠进行了纵向研究,这些小鼠概括了人类前列腺癌的发生。
  • 我们发现早期 PIN 是缺氧的,并且缺氧诱导因子 1 α (HIF1A) 信号在管腔细胞中被激活,从而促进恶性进展。
  • Luminal HIF1A 抑制免疫监视并驱动 luminal 可塑性,导致过度表达转谷氨酰胺酶 2 (TGM2) 和雄激素信号传导受损的细胞的出现。
  • PCa 患者 TGM2 水平升高与前列腺切除术后无进展生存期缩短有关。
  • 最后,我们表明药理学抑制 HIF1A 会损害细胞增殖并诱导 PIN 细胞凋亡
  • 因此,我们的研究表明,HIF1A是预防 PCa 的靶点,而TGM2是前列腺切除术后早期复发的有希望的预后生物标志物。

MAGI3调控c-Myc泛素化降解

E3 ubiquitin ligase MAGI3 degrades c-Myc and acts as a predictor for chemotherapy response in colorectal cancer. Mol Cancer. full html

经典研究框架

  • 背景:复发和化疗耐药是导致结直肠癌 (CRC) 死亡的主要原因。因此,阐明潜在机制并确定预测因子以定制辅助化疗以改善CRC结果具有重要意义。
  • 方法:通过筛选差异表达基因(DEGs)、构建随机森林分类和DEGs重要性排序,我们确定膜相关鸟苷酸激酶、WW和PDZ结构域3(MAGI3)是结直肠癌复发的重要基因。免疫组织化学和蛋白质印迹分析用于进一步检测 CRC 组织和细胞系中的 MAGI3 表达。采用细胞计数 kit-8、平板集落形成、流式细胞术、皮下注射和偶氮甲烷加葡聚糖硫酸钠诱导小鼠 CRC 检测来探索 MAGI3 对增殖、生长、细胞周期、凋亡、异种移植物形成和化疗耐药性的影响CRC。通过基因集富集分析、定量实时 PCR、蛋白质印迹、共免疫沉淀、泛素化、GST 融合蛋白下拉和免疫组织化学染色测定进一步研究了潜在的分子机制。
  • 结果:我们的研究结果表明,失调的低水平 MAGI3 与 CRC 的复发和预后不良相关。 MAGI3 被鉴定为 SKP1-Cullin E3 连接酶的新型底物结合亚基,可识别 c-Myc,并处理 c-Myc 泛素化和降解。 MAGI3 在 CRC 细胞中的表达通过在体外和体内抑制 c-Myc 的激活来抑制细胞生长、促进细胞凋亡和对基于氟嘧啶的化学疗法的化学敏感性。在临床上,MAGI3-high 的 II/III 期 CRC 患者具有显着良好的无复发生存率(~80%,5 年),并且不需要进一步的辅助化疗。MAGI3-medium 的患者在以氟嘧啶为基础的化疗中具有良好的反应率或无复发生存率,并被推荐接受以氟嘧啶为基础的辅助化疗。
  • 结论:MAGI3 是一种新的 E3 泛素连接酶,通过降解 c-Myc 来调节 CRC 的发展,并可能作为 CRC 患者辅助化疗的潜在预测因子。

EZH2与肿瘤干性

EZH2 regulates a SETDB1/ΔNp63α axis via RUNX3 to drive a cancer stem cell phenotype in squamous cell carcinoma. Oncogene

  • zeste 同源物 2 (EZH2) 的增强子和 SET 域分叉 1 (SETDB1,也称为 ESET) 是与许多人类癌症有关的致癌甲基转移酶。这些酶通常通过甲基化组蛋白 H3 K27 和 H3-K9 残基分别作为靶基因的表观遗传阻遏物发挥作用。
  • 在这里,我们表明 EZH2 和 SETDB1 对 3 种 SCC 细胞系 HSC-5、FaDu 和 Cal33 的增殖至关重要。
  • 此外,我们发现这两种蛋白质在具有侵袭性的茎状 SCC 亚群中高度表达。 EZH2 或 SETDB1 的消耗会破坏这些干细胞样细胞及其相关的球体形成、侵袭和肿瘤生长的表型。
  • 我们表明,SETDB1 通过与 ΔNp63α(p53 相关转录因子 p63 的致癌同种型)合作来调节这种 SCC 干细胞表型。
  • 此外,EZH2 位于 SETDB1 和 ΔNp63α 的上游,通过抑制肿瘤抑制因子 RUNX3 来激活这些靶标。
  • 我们表明,用 EZH2 抑制剂靶向该途径会导致 RUNX3 的激活和 SETDB1 和 ΔNp63α 的抑制,从而拮抗 SCC 癌症干细胞表型。
  • 这项工作突出了一种新的途径,该途径驱动了侵袭性癌症干细胞表型,并展示了一种药理学干预手段。

LHX2-FGF1-FGFR轴与肿瘤进展

LHX2 facilitates the progression of nasopharyngeal carcinoma via activation of the FGF1/FGFR axis. Br J Cancer. full html

  • 远处转移和复发仍然是鼻咽癌(NPC)治疗的主要障碍。然而,人们对 NPC 生长和转移的分子机制知之甚少。
  • 使用定量逆转录聚合酶链反应、蛋白质印迹和免疫组织化学测定法检测 NPC 细胞系和 NPC 组织中的 LHX2 表达。过表达或沉默 LHX2 的 NPC 细胞用于体外进行 CCK-8 测定、集落形成测定、EdU 测定、伤口愈合和侵袭测定。体内测定涉及异种移植肿瘤模型和肺转移模型。基因集富集分析 (GSEA)、ELISA 测定、蛋白质印迹、染色质免疫沉淀 (ChIP) 测定和荧光素酶报告基因测定用于下游靶点机制研究。
  • LIM-homeodomain 转录因子 2 (LHX2) 在 NPC 组织和细胞系中上调。升高的 LHX2 与 NPC 患者的低生存率密切相关。异位 LHX2 过表达显着促进了 NPC 细胞在体外和体内的生长、迁移和侵袭。从机制上讲,LHX2 转录增加了成纤维细胞生长因子 1 (FGF1) 的表达,进而激活了 STAT3(信号转导和转录激活因子 3)、ERK1/2(细胞外调节蛋白激酶 1/2)和 AKT 信号通路的磷酸化。自分泌和旁分泌的方式,从而促进NPC的生长和转移。用 siRNA 或 FGFR 抑制剂抑制 FGF1 可阻断 LHX2 诱导的鼻咽癌细胞生长、迁移和侵袭。
  • 我们的研究确定了 LHX2-FGF1-FGFR 轴在 NPC 进展中起关键作用,并为 NPC 治疗提供了潜在的靶点。

机器学习/组学类

精神疾病大脑的体细胞突变

Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability. Science

样本是如何采集的?

  • 我们在全基因组测序深度超过 200 倍后分析了 131 个人类大脑(44 个神经型,19 个患有抽动秽语综合征,9 个患有精神分裂症,59 个患有自闭症)的体细胞突变。
  • 通常,大脑有 20 到 60 个可检测的单核苷酸突变,但约 6% 的大脑含有数百个体细胞突变。
  • 超易变性与年龄和与癌症有关的基因中的破坏性突变有关,并且在某些大脑中,反映在体内克隆扩张中。
  • 在约 5% 的正常和患病大脑中发现了可能在发育过程中出现的体细胞重复,这反映了背景诱变。
  • 患有自闭症的大脑与在发育中的大脑的增强子样区域中产生推定的转录因子结合基序的突变有关。
  • 排名靠前的受影响基序对应于 MEIS(骨髓异位病毒整合位点)转录因子,表明它们参与基因调控与自闭症之间存在潜在联系。

数字病理分析

Contrastive learning-based computational histopathology predict differential expression of cancer driver genes. Brief Bioinform

  • 数字病理分析作为癌症诊断的主要检查。最近,深度学习驱动的病理图像特征提取能够检测遗传变异和肿瘤环境,但很少有研究关注肿瘤细胞中的差异基因表达。
  • 在本文中,我们提出了一个自我监督的对比学习框架 HistCode,以从整个切片图像 (WSI) 中推断差异基因表达。我们利用对大规模未注释 WSI 的对比学习来获得潜在空间中的切片级组织病理学特征,然后将其转移到肿瘤诊断和预测差异表达的癌症驱动基因。
  • 我们的实验表明,我们的方法在肿瘤诊断任务中优于其他最先进的模型,并且还有效地预测了差异基因表达。有趣的是,我们发现可以更精确地预测具有更高倍数变化的基因。
  • 为了直观地说明从病理图像中提取信息特征的能力,我们在空间上可视化了由图像块的注意力分数着色的 WSI。我们发现肿瘤和坏死区域与经验丰富的病理学家的注释高度一致。此外,淋巴细胞特异性基因表达模式生成的空间热图也与手动标记的 WSI 一致。

胃癌免疫亚型

Characterization of Immune-Related Molecular Subtypes and a Prognostic Signature Correlating With the Response to Immunotherapy in Patients With Gastric Cancer. Front Immunol

PAD分型的参考文章之一

  • 胃癌 (GC) 是一种以高分子和表型异质性为特征的疾病,是全球癌症相关死亡的主要原因。肿瘤免疫微环境(TIME)影响GC患者对免疫治疗的反应和预后。探索 GC 中的时间和分子亚型的表征可能会增强个性化治疗并促进临床决策。
  • 在这项研究中,通过基于免疫相关失调基因的无监督共识聚类定义了两种分子亚型。然后,显示具有不同分子亚型 GC 的患者对免疫检查点阻滞剂 (ICB) 的敏感性存在明显差异。
  • 利用最小绝对收缩和选择算子 (LASSO)-Cox 回归分析建立了免疫相关的预后特征。引入了三个独立的外部队列和 IMvigor210 队列以验证 IPRS 的稳健性。
  • GC 样本的 scRNA-seq 数据用于破译 IPRS 如何影响 TIME 的潜在机制。为 RT-qPCR 收集 GC 生物样本以进一步验证我们的发现。
  • 总之,我们对 GC 的异常 TIME 进行了表征,并构建了与免疫治疗反应相关的可靠的免疫相关预后特征。该研究可能为开发针对 GC 患者的个体化治疗提供新策略。

Barrett食管遗传风险分析

GWAS meta-analysis of 16 790 patients with Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma identifies 16 novel genetic risk loci and provides insights into disease aetiology beyond the single marker level. Gut

  • 目的:食道癌(EC)是癌症相关死亡的第六大原因。以Barrett食管 (BE) 为前驱病变的食管腺癌 (EA) 是西方世界最普遍的 EC 亚型。本研究旨在通过利用全基因组关联研究 (GWAS)、遗传相关性分析和多基因风险建模,帮助更好地了解 BE/EA 的遗传原因。
  • 设计:我们将来自先前 GWAS 的数据与新队列相结合,将样本量增加到 16 790 个 BE/EA 病例和 32 476 个对照。我们还使用来自疾病相关组织的表达数据进行了转录组广泛关联研究 (TWAS),以鉴定 BE/EA 候选基因。为了研究与报告的 BE/EA 风险因素的关系,进行了连锁不平衡评分回归 (LDSR) 分析。 BE/EA 风险模型是结合临床/生活方式风险因素与来自 GWAS 荟萃分析的多基因风险评分 (PRS) 开发的。
  • 结果:GWAS 荟萃分析确定了 27 个 BE 和/或 EA 风险位点,其中 11 个是新的。 TWAS 在 7 个 GWAS 位点和另外 5 个风险位点鉴定了有希望的 BE/EA 候选基因。 LDSR 分析导致了新的遗传相关性的鉴定,并指出了 BE 和 EA 病因学的差异。胃食管反流病似乎对化生 BE 转化的贡献比对 EA 发展的贡献更大。最后,将 PRS 与 BE/EA 风险因素相结合提高了风险模型的性能。
  • 结论:我们的研究结果为 BE/EA 病因及其与风险因素的关系提供了进一步的见解。该结果为未来的后续研究奠定了基础,以确定潜在的疾病机制和改进风险预测。

Toolkits: KSTAR

KSTAR: An algorithm to predict patient-specific kinase activities from phosphoproteomic data. Nat Commun. From 美国弗吉尼亚大学生物医学工程系、公共卫生基因组学中心Kristen M Naegle团队

视角比较特别

  • 激酶抑制剂作为靶向治疗在改善癌症预后方面发挥了重要作用。然而,仍然存在相当大的挑战,例如耐药性、无反应、患者分层、多药理学和确定联合治疗,其中了解肿瘤激酶活性谱可能具有变革性。
  • 在这里,我们开发了一种基于图形和统计的算法,称为 KSTAR,将细胞和组织的磷酸化蛋白质组测量转换为激酶活性评分,该评分可推广且可用于临床管道,无需对磷酸化位点进行量化。
  • 在这项工作中,我们证明 KSTAR 能够可靠地捕获不同组织和刺激环境之间的预期激酶活性差异,允许直接比较来自独立实验的样本,并且在各种数据集大小上都具有鲁棒性。
  • 最后,我们将 KSTAR 应用于临床乳腺癌磷酸蛋白质组学数据,发现 KSTAR 有可能推断激酶活性,以补充目前对乳腺癌患者 HER2 状态的临床诊断。

Toolkits: ZetaSuite

ZetaSuite: computational analysis of two-dimensional high-throughput data from multi-target screens and single-cell transcriptomics. Genome Biol

视角比较特别

  • 二维高通量数据在功能基因组学研究中变得越来越普遍,这对数据分析提出了新的挑战。
  • 在这里,我们介绍了一个名为 Zeta的新统计数据,最初开发用于从二维 RNAi筛选、高通量筛选加上高通量功能读数和 ZetaSuite 中识别全局剪接调节因子,这是一个便于通用应用的软件包——Zeta statistics。
  • 我们将我们的方法与使用多个基准数据集的现有方法进行比较,然后展示 ZetaSuite 在处理来自大规模癌症依赖性筛选和单细胞转录组学研究的公共数据以阐明新的生物学见解方面的广泛用途。

合成致死性预测

Overcoming Selection Bias In Synthetic Lethality Prediction. Bioinformatics

  • 当同时功能丧失导致细胞死亡时,两个基因之间的合成致死率(SL)就会发生。这对于开发靶向合成致死的内源性破坏基因对的抗癌疗法具有很大的前景。由于大量的候选对,通过详尽的实验筛选来识别新的 SL 关系具有挑战性。因此,寻求计算 SL 预测以确定有希望的 SL 基因对以进行进一步的实验。然而,当前的 SL 预测方法在 SL 数据中存在选择偏差的情况下缺乏对普遍性的考虑。
  • 结果:我们表明 SL 数据表现出相当大的基因选择偏差。我们旨在评估 SL 预测稳健性的实验表明,由已知 SL 交互(例如图形、矩阵分解)的拓扑驱动的模型对选择偏差特别敏感。我们使用正则化逻辑回归或随机森林引入选择偏差弹性合成杀伤力 (SBSL) 预测。每个基因对由来自癌细胞系、癌症患者组织和健康供体组织样本的 27 个分子特征描述。 SBSL 模型是使用大约 8000 个实验衍生的跨乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌的 SL 对构建和测试的。
  • 与其他 SL 预测方法相比,SBSL 显示出更高的预测性能、更好的通用性和对选择偏差的鲁棒性。基因依赖性,量化基因对细胞存活的重要性,对 SBSL 预测贡献最大。在没有依赖特征的情况下,随机森林优于线性模型,突出了体细胞突变的互斥性、健康组织中的共表达和肿瘤样本中的差异表达的相关性。

乳房X光的AI风险评分

Deep Learning vs Traditional Breast Cancer Risk Models to Support Risk-Based Mammography Screening. J Natl Cancer Inst, IF2021=11.816, Q1

评论文章:Cancer Risk Prediction Paradigm Shift: Using Artificial Intelligence to Improve Performance and Health Equity

  • 背景:与传统风险模型相比,深度学习乳腺癌风险模型显示出更高的准确性,但尚未经过前瞻性测试。我们比较了从患者之前的乳房 X 线照片中得出的深度学习风险评分与传统风险评分的准确性,以前瞻性地识别队列中的癌症患者进行筛查。
  • 方法:我们收集了 2017 年 9 月 18 日至 2021 年 2 月 1 日期间在五个设施中筛查的 57,617 名连续患者的 119,139 份双侧乳房 X 光检查数据。从电子病历中检索患者人口统计数据,通过区域肿瘤登记链接确定癌症结果,并进行比较使用 Wilcoxon 和 Pearson 的卡方双边检验跨越风险模型。深度学习、Tyrer-Cuzick 和国家癌症研究所乳腺癌风险评估工具 (NCI BCRAT) 风险模型在性能指标和接受者操作特征曲线 (AUC) 下的面积方面进行了比较。
  • 结果:与 Tyrer-Cuzick (4.4, 95% CI = 3.9-4.9) 和 NCI BCRAT 相比,深度学习模型 (8.6, 95% CI = 7.9-9.4) 筛查的每千名患者中检测到的癌症风险更高(3.8, 95% CI = 3.3-4.3) 模型 (P < .001)。与 Tyrer-Cuzick (0.57, 95% CI = 0.54-0.60) 和 NCI BCRAT (0.57, 95% CI = 0.54-0.60) 模型相比,深度学习模型的 AUC (0.68, 95% CI = 0.66-0.70) 更高.与 Tyrer-Cuzick 和 NCI BCRAT 模型相比,深度学习模型对前 50% 风险的模拟筛查在统计学上捕获了更多的癌症患者 (P < .001)。
  • 结论:用于评估乳腺癌风险的深度学习模型可以支持可行且有效的基于风险的筛查,并且优于传统模型,以识别在大型筛查队列中注定患癌症的患者。

超级增强子及其靶基因

A multi-omic dissection of super-enhancer driven oncogenic gene expression programs in ovarian cancer. Nat Commun. full html

  • 人类基因组包含调节元件,例如增强子,它们通常被癌细胞重新连接,以激活促进肿瘤发生和治疗抗性的基因。对于在蛋白质编码基因中几乎没有或没有已知驱动突变的癌症,如卵巢癌,尤其如此。
  • 在此,我们利用集成的基因组和表观基因组数据集来识别在卵巢癌患者中优先扩增的临床相关超级增强子
  • 我们使用与 RNA 测序相结合的 CRISPR 干扰和 CRISPR 缺失分析系统地探测前 86 种超级增强子,以提名两种促进癌细胞增殖和迁移的显着超级增强子。
  • 利用 Hi-C,我们构建了染色质相互作用图,能够注释这些超级增强子的直接靶基因,并使用单细胞基因组学数据特别确认它们在人类肿瘤的癌细胞区室中的活性。
  • 总之,我们的多组学方法研究了一些基本问题,即编码到超级增强子中的调控信息如何驱动构成卵巢癌生物学基础的基因表达网络。

空间异质性与biomarker性能

Intratumor graph neural network recovers hidden prognostic value of multi-biomarker spatial heterogeneity. Nat Commun

  • 生物标志物对于精准医疗来说是必不可少的。然而,由于样本空间异质性,使用人体组织进行的重点单一生物标志物开发变得复杂。
  • 为了应对这一挑战,我们测试了一种原发性肿瘤的表征,它将来自多个采样区域的细胞外基质的多个原位生物标志物协同整合到肿瘤内图神经网络中
  • 令人惊讶的是,在一项回顾性研究中,该计算模型与其传统的非图形对应物的差异预后价值接近于 995 名乳腺癌患者的组合常规预后生物标志物(肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、分子亚型等)的差异预后价值。
  • 这种巨大的预后价值源于图形整合的原位生物标志物之间隐含但可解释的区域相互作用,否则如果将它们单独开发成单一的常规(空间均质化)生物标志物,它们就会丢失。
  • 我们的研究通过利用现有生物标志物之间的区域相互作用而不是开发新的生物标志物,证明了癌症预后的替代途径。

急髓药物反应与临床结局的综合分析

Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia. Cancer Cell

美国俄勒冈健康与科学大学细胞、发育与癌症生物学系的Jeffrey W Tyner团队.

全文资源:full html

  • 急性髓性白血病 (AML) 是一种治疗选择有限的髓系细胞癌症。我们之前将离体药物敏感性与一大群 AML 患者的基因组、转录组和临床注释相结合,这有助于发现功能基因组相关性。
  • 在这里,我们提供了一个数据集,该数据集已与我们的初始报告相协调,以产生 805 名患者(942 个样本)的累积队列。
  • 我们展示了强大的跨队列一致性并确定了药物反应的特征。
  • 此外,反卷积转录组数据表明,药物敏感性受 AML 细胞分化状态的广泛控制,有时有条件地影响其他相关反应。
  • 最后,临床结果模型显示,单个基因 PEAR1 是患者生存的最强预测因子之一,尤其是对于年轻患者。
  • 总的来说,本报告扩展了一个大型功能基因组资源,为机制探索和药物开发提供了途径,并揭示了预测 AML 结果的工具。

胃癌免疫特征

Immune Profiling in Gastric Cancer Reveals the Dynamic Landscape of Immune Signature Underlying Tumor Progression. Front Immunol, IF=8.786, Q1

首都医科大学第二临床医学院北京友谊医院肿瘤科Qin Li团队。

  • 肿瘤免疫微环境 (TIME) 的分析对于指导免疫治疗策略至关重要。然而,免疫景观的组成如何影响胃癌 (GC) 的肿瘤进展尚不清楚。
  • 在这里,我们使用质量流式细胞仪对 GC 患者的肿瘤、邻近组织和血细胞同时进行深入的免疫分析,并揭示了独特的 GC 肿瘤免疫特征,其中 CD8+ T 细胞在肿瘤组织中的存在频率较低;与邻近组织相比,调节性 T 细胞和肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 显着增加,表明 GC 中的强抑制时间。
  • 结合致癌基因组特征,我们发现独特的免疫表型是由肿瘤进展过程中的特定 GC 基因特征交互塑造的。
  • 具有 IFN 信号富集的早期 GC 病变具有显着改变的 T 细胞区室,而以代谢信号激活为特征的晚期 GC 则由 TAM 积累。
  • 有趣的是,早期 GC 患者 CD8+ T 细胞上的 PD-1 表达相对较高,表明这些患者可能从 PD-1 抑制剂中获得更多益处
  • 我们的研究揭示了多种免疫细胞类型的动态特性,为 GC 的免疫景观提供了新的维度,并促进了针对 GC 患者的新型免疫治疗策略的开发。

亚裔人群肿瘤NGS研究

Landscape of somatic alterations in large-scale solid tumors from an Asian population. Nat Commun. full html

  • 为所有癌症患者扩展肿瘤分子谱分析的益处需要对全球不同患者群体的肿瘤基因组进行全面分析。
  • 在这项研究中,我们使用根据国际临床法规开发和实施的 450 基因综合检测,对来自中国 10,000 多名患者的肿瘤组织和匹配的血液样本进行深度下一代 DNA 测序 (NGS)
  • 我们对体细胞改变的基因、肿瘤突变负荷 (TMB) 的分布、基因融合模式以及中国和美国患者群体之间的各种体细胞改变谱进行了全面比较。
  • 在这里,我们展示了本研究中来自中国患者的 64% 的癌症具有临床上可操作的基因组改变,这可能会影响与靶向治疗或免疫治疗相关的临床决策。
  • 这些发现描述了中国和美国患者肿瘤的异同,为个体化医疗提供了有价值的信息。

DCC突变与ICIs疗效

Somatic mutations in DCC are associated with genomic instability and favourable outcomes in melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. Br J Cancer

似乎蛮简单的

  • 背景:DCC基因编码一个跨膜依赖性受体,并且在黑色素瘤中经常发生突变。 DCC 突变与黑色素瘤的染色体不稳定性和免疫治疗效果的关联在很大程度上没有被表征。
  • 方法:我们基于生物实验和多维数据类型进行了一项综合研究,包括来自公共数据库的基因组、转录组和临床免疫检查点阻断 (ICB) 治疗的黑色素瘤队列。
  • 结果:在癌症基因组图谱 (TCGA)、国际癌症基因组联盟 (ICGC) 和 ICB 治疗的黑色素瘤队列中,DCC 突变与肿瘤突变负荷 (TMB) 显着相关。在Malme-3M 和 SK-MEL-2 细胞系中,DCC表达水平与辐射 (IR) 反应的 DNA 损伤反应和修复 (DDR) 途径相关。在 TCGA 队列中,与 DCC 野生型样本相比,DCC 突变样本呈现出更多的新抗原、更高比例的浸润性抗肿瘤免疫细胞和更低比例的浸润性前肿瘤免疫细胞。 DCC 突变样本在激活的免疫反应和 DDR 通路中显着富集。此外,用 ICB 治疗的携带突变 DCC 的患者在缓解率和总生存期方面显示出显着的临床益处。
  • 结论:DCC 中的体细胞突变与 ICB 治疗的黑色素瘤患者的临床结局改善相关。一旦进一步验证,DCC 突变状态可以改善临床实践和未来研究注册的患者选择。

前列腺癌CpG分型

Alternations of gene expression in PI3K and AR pathways and DNA methylation features contribute to metastasis of prostate cancer. Cell Mol Life Sci. full html

厦门大学翔安医院医学院泌尿外科-厦门大学-厦门

  • 目的:前列腺癌 (PCa) 的分子异质性导致基于表观遗传修饰和基因表达特征的不同肿瘤亚类。识别临床上可操作的 PCa 分子亚型是改善患者预后的关键,特定途径之间的平衡可能会影响 PCa 预后。通过胞嘧啶 – 鸟嘌呤 (CpG) 甲基化来确定与进展相关的标志物在预测 PCa 患者的转移中也很紧迫。
  • 方法:我们对包含 551 个前列腺样本的综合队列中的转录组和临床数据进行了生物信息学分析。数据集包括回顾性癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)队列。两种算法,最小绝对收缩和选择器操作以及支持向量机-递归特征消除,用于选择重要的 CpG。
  • 结果:我们通过条件生存 (CS) 分析发现 PCa 进展更可能在第三年后发生,并且前列腺特异性抗原 (PSA) 比 Gleason 评分 (GS) 更能预测无进展生存 (PFS) .我们的研究首先表明,基于雄激素受体 (AR) 和 PI3K-AKT 相关基因的表达,PCa 肿瘤具有不同的表达谱,这些基因会影响疾病结果。我们的研究结果还表明,PCa 中存在多种与 AR-PI3K 轴相关的表型,其中混合表型的肿瘤可能比静止表型更具侵袭性或预后更差。在表观遗传学方面,我们获得了对PFS具有良好预测价值的CpG位点及其对应基因。然而,各种证据表明,CpGs对应基因的预测值远低于GpG位点对总生存期(OS)和PFS的预测价值
  • 结论:特定于 AR 和 PI3K 通路的 PCa 分类为先前建立的 PCa 亚型提供了新的生物学见解,并可能有助于开发个性化疗法。我们的结果支持 DNA 甲基化特征在区分肿瘤转移和预测预后和结果方面的潜在临床效用。

综述类

淋巴系统与免疫治疗

Immune Potential Untapped: Leveraging the Lymphatic System for Cancer Immunotherapy. Cancer Immunol Res. full html

  • 在过去的十年中,我们对淋巴管系统在肿瘤进展中的作用的理解已经从它作为一个被动参与者(作为 Halsted 顺序转移路径的第一步)演变为潜在的抗肿瘤免疫监视的主动调节剂。然而,这些新数据似乎支持癌症免疫疗法的矛盾预测。
  • 一方面,增强的淋巴参与增强了抗肿瘤免疫监视,另一方面,驱动了免疫逃避和转移。因此,利用淋巴生物学为临床免疫治疗带来益处的潜力需要对淋巴脉管系统如何在疾病进展期间和相关免疫治疗方案的背景下与功能性免疫反应相互作用有机械性的理解。
  • 这篇综述中剖析了将淋巴系统用于治疗的前景和挑战,并提出了未来研究和潜在应用的重要途径。

日本胃癌筛查

Gastric Cancer Screening in Japan: A Narrative Review. J Clin Med

  • 胃癌是日本癌症发病率的第二大原因,尽管胃癌死亡率在过去几十年中有所下降。这种下降归因于幽门螺杆菌感染率的下降。长期以来,射线照相检查一直是胃筛查的唯一方法,过去有证据表明死亡率降低。修订后的 2014 年日本胃癌筛查指南批准胃内窥镜检查与放射照相一起用于基于人群的筛查。虽然内镜胃癌筛查已经开始,但其实施仍存在一些问题,包括内镜能力、平等访问和成本效益。由于幽门螺杆菌感染和萎缩性胃炎是众所周知的胃癌危险因素,因此可以考虑采用不同的筛查方法,具体取决于其与个体背景和胃癌风险的关联。在这篇综述中,我们总结了日本胃癌筛查的现状和问题。我们还介绍并讨论了使用 H. pylori 感染状况在鸟取县 Hoki 町进行的胃癌筛查结果。此外,我们回顾了风险分层作为未来改善胃癌筛查的系统。

NK细胞与过继细胞免疫疗法

Natural killer cells in antitumour adoptive cell immunotherapy. Nat Rev Cancer

  • 自然杀伤 (NK) 细胞由一组独特的先天淋巴细胞组成,这些细胞具有识别和消除病毒感染细胞和肿瘤细胞的内在能力。 NK细胞具有多种细胞毒性机制和通过细胞因子产生调节免疫反应的能力,在抗癌免疫中发挥着关键作用。这一作用在近 20 年前被阐明,当时用作免疫治疗剂的 NK 细胞在治疗晚期白血病患者中显示出安全性和有效性。
  • 近年来,随着嵌合抗原受体 (CAR) 工程过继性 T 细胞疗法的范式转变成功以及可将细胞转变为强大的抗肿瘤武器的技术的进步,人们对 NK 细胞作为免疫疗法候选者的兴趣呈指数级增长.开发基于 NK 细胞的疗法的策略侧重于通过共刺激信号传导、检查点抑制和细胞因子装甲来增强 NK 细胞的效力和持久性,并旨在通过 CAR 的表达或使用接合分子将 NK 细胞特异性重定向到肿瘤。
  • 在临床上,第一代NK细胞疗法取得了可喜的成果,显示出令人鼓舞的疗效和显着的安全性,从而激发了持续创新的极大热情。在这篇综述中,我们描述了增强 NK 细胞的细胞毒性和寿命的各种方法,评估了挑战和机遇,并反思了从临床中吸取的经验教训将如何指导下一代 NK 细胞产品的设计,从而解决每种产品的独特复杂性。

肿瘤浸润巨噬细胞

The complex role of tumor-infiltrating macrophages. Nat Immunol

  • 长期以来,巨噬细胞被认为是一种进化上古老的细胞类型,参与组织稳态和对病原体的免疫防御,现在正在重新发现巨噬细胞是包括癌症在内的多种疾病的调节因子。
  • 肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 代表了肿瘤微环境 (TME) 中最丰富的先天免疫群体。
  • 巨噬细胞是造血系统的专业吞噬细胞,专门用于检测、吞噬和破坏细菌和其他有害微生物、凋亡细胞和代谢副产物。
  • 与这些健康的巨噬细胞功能相反,TAM 支持癌细胞生长和转移,并介导对 TME 适应性免疫细胞的免疫抑制作用。
  • 癌症是对巨噬细胞生理最严重的损害之一,它会诱发与疾病进展密切相关的变化。在这篇综述中,我们概述了 TAM 的特征,并讨论了有助于其病理生理适应的新兴机制以及为癌症治疗开发提供有吸引力的目标的脆弱性。

冈崎片段成熟与基因组稳定性

Okazaki fragment maturation: DNA flap dynamics for cell proliferation and survival. Trends Cell Biol

  • 冈崎片段加工不成功会导致 DNA 断裂的积累,这与许多人类疾病有关,包括癌症和神经退行性疾病。
  • 最近,冈崎片段成熟(OFM)在如何感知和修复未加工的冈崎片段,以及不适当的OFM如何影响基因组稳定性和细胞活力(尤其是在癌细胞中)方面再次受到关注。
  • 我们概述了高效和保守的经典 OFM 途径及其对基因组完整性和细胞存活的调节。我们还讨论了细胞如何诱导替代的容易出错的 OFM 过程以促进细胞存活以应对环境压力。这种应激诱导的 OFM 过程可能是驱动人类癌症的诱变、细胞进化和对放射/化学疗法和靶向治疗的抗性的重要机制。

癌细胞机械特性与转移

Mechanoregulation of Metastasis Beyond The Matrix. Cancer Res

  • 上皮转化和致癌作用的特点是细胞力学的深刻变化,这些变化显着影响转移级联的多个步骤。
  • 癌细胞在原发肿瘤中生长、通过限制性细胞外基质局部侵入、在循环中存活以及渗入远处重要器官的能力都取决于特定的机械特性。
  • 重要的是,最近的研究表明,癌细胞的机械特性也会影响它们与免疫细胞和基质细胞的相互作用
  • 在这里,我们讨论了癌细胞在转移过程中经历的机械变化,这些变化如何影响免疫和基质反应,以及这些新见解对治疗干预的影响。

抗体设计

Designing antibodies as therapeutics. Cell

  • 抗体疗法是一个庞大且迅速扩展的药物类别,可提供主要的健康益处。
  • 我们提供了当前抗体疗法的概况,包括它们的形式、共同靶点、治疗领域和给药途径。
  • 我们的重点是抗体设计中选定的新兴方向,这些方向的进展可能会带来广泛的好处。这些主题包括增强癌症抗体将抗体递送至大脑、胃肠道和肺等器官,以及抗体可开发性挑战,包括免疫原性风险评估和缓解以及皮下递送。
  • 机器学习具有对抗体发现和工程产生变革性未来影响的潜力,尽管在很大程度上尚未实现。
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评论

  1. 星落
    Windows Edge 104.0.1293.47
    2月前
    2022-8-16 17:36:09

    好深奥😱

    • 博主
      星落
      Windows Chrome 104.0.0.0
      2月前
      2022-8-16 20:03:48

      一般要有相应的专业知识才看得懂

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Source: github.com/k4yt3x/flowerhd
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