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前言

本文是前沿快讯的第10期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。

CNS类

IDH突变型低级别胶质瘤的遗传易感SNP位点

A noncoding single-nucleotide polymorphism at 8q24 drives IDH1-mutant glioma formation. Science

作者用的是什么方法确定变异与表型的因果关系？是实验方法还是计算方法？

可以仔细看看，值得学习

在遗传多态性和癌症风险之间建立因果关系具有挑战性。在这里，我们专注于单核苷酸多态性 rs55705857，它使异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变低级别胶质瘤 (LGG) 的风险增加了六倍。
我们揭示 rs55705857 本身就是因果变异，并且与驱动 LGG 的分子途径相关。从机制上讲，我们表明 rs55705857 存在于大脑特异性增强子中，其中风险等位基因破坏了 OCT2/4 结合，从而增加了与 Myc 启动子的相互作用并增加了 Myc 表达。
突变直系同源小鼠 rs55705857 基因座可加速 Idh1R132H 驱动的 LGG 小鼠模型中的肿瘤发展从 472 天到 172 天，并将外显率从 30% 增加到 75%。
我们的工作揭示了约 40% 的 LGG 患者致死性胶质瘤的遗传易感性机制。

粘蛋白铜结合位点与粘液保护作用

Intestinal mucin is a chaperone of multivalent copper. Cell

粘液保护消化道和呼吸道的上皮细胞免受病原体和其他危害。粘蛋白是一种巨大的、分泌的、形成凝胶的糖蛋白，是粘液的主要成分。由于缺乏关于粘蛋白的高分辨率结构信息，确定粘液屏障功能的分子机制的进展受到限制。
在这里，我们报告了我们确定的粘蛋白结构如何发现粘液的意外保护作用：管理有毒的过渡金属铜。使用两个并列的铜结合位点，一个用于 Cu2+，另一个用于 Cu1+，肠道粘蛋白 MUC2 通过阻止无效的氧化还原循环和膳食抗氧化剂的浪费来防止铜毒性，同时允许将这种重要的微量金属吸收到细胞中。
这些发现强调了分子结构在推进黏膜生物学方面的价值，同时引入了大量产生的黏蛋白，以保护广泛的黏膜表面，作为细胞外铜伴侣。

人核线粒体片段的遗传变异特征

Nuclear-embedded mitochondrial DNA sequences in 66,083 human genomes. Nature

从细胞质细胞器到细胞核的 DNA 转移是内共生事件的遗产——大多数核线粒体片段 (NUMT) 被认为是古老的，早于人类物种形成。
在这里，我们分析了来自 66,083 人（包括 12,509 名癌症患者）的全基因组序列，并展示了线粒体 DNA 正在不断转移到细胞核中，从而促成了复杂的 NUMT 环境。
超过 99% 的人至少有 1,637 种不同的 NUMT 中的一种，八分之一的人患有超罕见的 NUMT，不到 0.1% 的人口。我们评估的超过 90% 的现存 NUMT 在人类与猿分离后插入到核基因组中。一旦嵌入，这些序列就不再受到线粒体内所见的进化约束，并且 NUMT 特异性突变与线粒体 DNA 具有不同的突变特征。
每 104 例新生儿和每 103 例癌症中，在生殖系中观察到新生 NUMT。 NUMTs 优先涉及非编码线粒体 DNA，将转录和复制与其起源联系起来，核插入涉及多种机制，包括与 PR 结构域锌指蛋白 9 (PRDM9) 结合相关的双链断裂修复。肿瘤特异性 NUMT 的频率因癌症而异，包括可能在粘液样脂肪肉瘤中插入。
我们发现了根据大小和基因组位置对 NUMT 进行选择的证据，塑造了高度异质和动态的人类 NUMT 格局。

强化学习改良矩阵乘法算法

Discovering faster matrix multiplication algorithms with reinforcement learning. Nature

DeepMind团队

提高基础计算算法的效率会产生广泛的影响，因为它会影响大量计算的整体速度。矩阵乘法就是这样一项原始任务，发生在许多系统中——从神经网络到科学计算程序。使用机器学习自动发现算法提供了超越人类直觉并超越当前最佳人工设计算法的前景。然而，算法发现过程的自动化是复杂的，因为可能的算法空间是巨大的。
在这里，我们报告了一种基于 AlphaZero1 的深度强化学习方法，用于发现任意矩阵乘法的有效且可证明正确的算法。我们的代理 AlphaTensor 接受过单人游戏训练，其目标是在有限因子空间内找到张量分解。 AlphaTensor 发现的算法在许多矩阵大小上都优于最先进的复杂性。特别相关的是有限域中 4 × 4 矩阵的情况，据我们所知，AlphaTensor 的算法自 50 年前发现以来首次改进了 Strassen 的两级算法。我们通过不同的用例进一步展示了 AlphaTensor 的灵活性：具有最先进复杂性的结构化矩阵乘法算法，并通过优化特定硬件上运行时的矩阵乘法来提高实际效率。
我们的结果突出了 AlphaTensor 加速对一系列问题的算法发现过程以及针对不同标准进行优化的能力。

NMR光谱指导蛋白质的定向进化

NMR-guided directed evolution. Nature

牛！

定向进化是改进现有特性和赋予蛋白质全新功能的强大工具。尽管如此，它在即使是小蛋白质中的潜力也受到可能的氨基酸序列天文数字的固有限制。对 100 个残基蛋白质的完整序列空间进行采样需要测试 20100 种组合，这超出了任何现有的实验方法。在实践中，对相对较少的残基进行选择性修饰足以有效改进、增强功能和重新利用现有蛋白质。此外，已经开发了计算方法来预测位置，在某些情况下，还可以预测潜在生产突变的身份。重要的是，当前所有预测热点和生产性突变的方法都严重依赖于结构信息和/或生物信息学，而这些信息并不总是可用于感兴趣的蛋白质。此外，它们提供了有限的能力来识别远离活性位点的有益突变，即使这些变化可能会显着改善酶的催化特性。机器学习方法最近在预测生产性突变方面显示出了希望，但它们通常需要大型、高质量的训练数据集，这在定向进化实验中很难获得。
在这里，我们表明可以使用 NMR 光谱识别酶中的诱变热点。在一项概念验证研究中，我们仅使用三个突变将肌红蛋白（一种非酶促储氧蛋白）转化为高效的 Kemp 消除酶。观察到的催化效率水平超过了使用当前方法设计的蛋白质的水平，并且与天然酶的催化效率相似，它们进化为催化反应。
鉴于这种实验方法的简单性，它不需要先验的结构或生物信息学知识，我们希望它能够广泛适用并充分发挥定向酶进化的潜力。

API5与肠道潘氏细胞保护

The γδ IEL effector API5 masks genetic susceptibility to Paneth cell death. Nature

潘氏细胞及其抗菌颗粒的缺失会损害肠上皮屏障，并与克罗恩病有关，克罗恩病是一种主要的炎症性肠病。非经典淋巴细胞，广泛称为上皮内淋巴细胞 (IEL)，插入肠上皮。这种解剖位置暗示它们是抵抗感染的一线防御者，不过IEL在炎症性疾病发病机制中的作用仍需要进一步确证。识别协调特定 IEL 和上皮亚群之间的串扰的介质可以提供对健康和疾病中肠道屏障机制的深入了解。
在这里，我们表明表达 γ 和 δ T 细胞受体亚基 (γδ IEL) 的 IEL 子集促进了缺乏克罗恩病易感基因 ATG16L1 的潘氏细胞的活力。使用离体淋巴细胞-上皮共培养系统，我们将凋亡抑制剂 5 (API5) 鉴定为由 γδ IEL 分泌的潘氏细胞保护因子。
在 Atg16l1 突变小鼠模型中，病毒感染通过抑制 γδ IEL 分泌 API5 诱导 Paneth 细胞损失并增强对肠道损伤的易感性。重组 API5 的治疗性给药保护了小鼠体内的 Paneth 细胞和具有 ATG16L1 风险等位基因的人类器官中的离体细胞。
因此，我们将 API5 鉴定为一种保护性 γδ IEL 效应器，它掩盖了对潘氏细胞死亡的遗传易感性。

SARS-CoV-2产生组蛋白类似物干扰宿主表观遗传组

SARS-CoV-2 disrupts host epigenetic regulation via histone mimicry. Nature

科学网的孙学军老师对本文有评论文章《SARS-CoV-2的生存伎俩：分子拟态》，有兴趣的可前去学习

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 于 2019 年底出现，并导致了 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 的毁灭性全球大流行，部分原因在于它能够有效抑制宿主细胞反应。在极少数情况下，病毒蛋白通过模仿人类组蛋白的关键区域来抑制抗病毒反应，特别是那些含有转录调控所需的翻译后修饰的区域。最近的研究表明，SARS-CoV-2 显着破坏了宿主细胞的表观遗传调控。然而，SARS-CoV-2 如何控制宿主细胞表观基因组以及它是否使用组蛋白模拟来控制宿主细胞表观基因组仍不清楚。
在这里，我们表明由 ORF8 (ORF8) 编码的 SARS-CoV-2 蛋白可作为组蛋白 H3 中 ARKS 基序的组蛋白模拟物来破坏宿主细胞的表观遗传调控。 ORF8 与染色质相关，破坏关键组蛋白翻译后修饰的调节并促进染色质压缩。 ORF8基因或组蛋白模拟位点的缺失会减弱SARS-CoV-2破坏宿主细胞染色质的能力，影响对感染的转录反应并减少病毒基因组拷贝数。
这些发现证明了 ORF8 的新功能以及 SARS-CoV-2 破坏宿主细胞表观遗传调控的机制。此外，这项工作为发现缺乏 ORF8 的 SARS-CoV-2 与 COVID-19 的严重程度降低相关提供了分子基础。

IL35⁺ B细胞抑制NK细胞介导STING抑制剂耐受

STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity. Nature

免疫抑制性肿瘤微环境是控制胰腺癌和其他实体癌的主要障碍。STING蛋白的激动剂触发炎症性先天免疫反应，从而可能克服肿瘤免疫抑制。尽管这些激动剂有望成为潜在的癌症疗法，但临床试验中已经出现了对 STING 单一疗法的肿瘤耐药性，其机制尚不清楚。
在这里，我们展示了五种不同的 STING 激动剂（包括 cGAMP）的使用导致胰腺癌中人和小鼠白细胞介素 (IL)-35⁺ 调节性 B 细胞的扩增。
机制上，cGAMP 以 IRF3 依赖性但 I 型干扰素非依赖性的方式驱动 B 细胞表达 IL-35。在几个临床前癌症模型中，B 细胞中 STING 信号传导的丧失增加了对肿瘤的控制。此外，B细胞中IL-35的抗IL-35阻断或基因消融也可减少肿瘤生长。
出乎意料的是，B 细胞中的 STING-IL-35 轴减少了自然杀伤 (NK) 细胞的增殖并减弱了 NK 驱动的抗肿瘤反应。
这些发现揭示了全身性 STING 激动剂单一疗法的内在障碍，并提供了克服肿瘤免疫抑制的组合策略。

胶原分解依赖的DDR1信号与胰腺癌进展

Collagenolysis-dependent DDR1 signalling dictates pancreatic cancer outcome. Nature

这里是发现了DDR1的不典型激活机制吗？

胰腺导管腺癌 (PDAC) 是一种高度促纤维增生的侵袭性癌症，经常通过转移到肝脏而进展和扩散。癌症相关成纤维细胞、细胞外基质和 I 型胶原蛋白 (Col I) 支持或抑制 PDAC 的进展，并可能阻碍血液供应和营养供应。肿瘤间质在 PDAC 中的双面作用，以及它影响患者生存和使促纤维增生癌摆脱营养限制的机制，仍然知之甚少。
在这里，我们显示基质金属蛋白酶切割的 Col I (cCol I) 和完整的 Col I (iCol I) 对 PDAC 生物能量学、巨胞饮作用、肿瘤生长和转移产生相反的影响。 cCol I 激活盘状结构域受体 1 (DDR1)–NF-κB–p62–NRF2 信号传导以促进 PDAC 的生长，而 iCol I 触发 DDR1 的降解并抑制 PDAC 的生长。
与肿瘤具有高水平 cCol I、DDR1 和 NRF2 的患者相比，肿瘤富含 iCol I 并表达低水平 DDR1 和 NRF2 的患者的中位生存期有所提高。
抑制 DDR1 刺激的 NF-κB 表达或线粒体生物发生可阻止野生型小鼠的肿瘤发生，但不能阻止表达 MMP 抗性 Col I 的小鼠。
肿瘤基质对 PDAC 的生长和转移以及对患者的生存是通过 Col I-DDR1-NF-κB-NRF2 线粒体生物合成途径介导的，靶向该途径的成分可以提供治疗机会。

肝星形细胞在肿瘤发生中的双面性

Opposing roles of hepatic stellate cell subpopulations in hepatocarcinogenesis. Nature

肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症死亡的第四大原因，几乎只发生在慢性肝病和晚期纤维化患者中。在这里，我们在肝癌发生过程中探究肝星状细胞 (HSC) 的功能，它是肝成纤维细胞的主要来源。
在 HCC 小鼠模型中，HSC 的基因缺失、激活或抑制揭示了它们的整体肿瘤促进作用。 HSC在肿瘤前环境中富集，它们与肝细胞密切相互作用，并通过调节肝细胞增殖和死亡来调节肝癌的发生。通过单细胞 RNA 测序以及亚群富集介质的基因消融对小鼠和人类 HSC 亚群的分析揭示了 HSC 在肝癌发生中的双重功能。
肝细胞生长因子富含静止和产生细胞因子的 HSC，可防止肝细胞死亡和 HCC 发展。相比之下，富含活化的肌纤维母细胞 HSC 的 I 型胶原蛋白通过增加瘤前肝细胞的硬度和 TAZ 激活以及通过激活已建立的肿瘤中的盘状结构域受体 1 来促进增殖和肿瘤发展。在肝病进展期间，产生细胞因子的 HSC 和肌纤维母细胞 HSC 之间的 HSC 失衡增加与患者 HCC 风险增加有关。
总之，慢性肝病期间 HSC 亚群及其介质的动态转变与从 HCC 保护到 HCC 促进的转变有关。

抗生素耐药与联合用药的反常关系

Antibiotic combinations reduce Staphylococcus aureus clearance. Nature

抗生素耐药性的蔓延正在引起对基于联合治疗的更多关注。尽管联合用药对细菌生长的影响已被广泛研究，但对它们对细菌长期清除的影响知之甚少，尤其是临床相关浓度。
在这里，我们使用集体微电镀和自动图像分析，系统地量化了在长时间暴露于成对和高阶杀灭药物组合期间金黄色葡萄球菌的存活率。通过量化所有 14 种抗生素对的生长抑制、早期杀伤和长期群体清除，我们发现清除相互作用在性质上是不同的，通常显示出相互抑制，即药物混合物的功效比任何单独的药物都弱。此外，与生长抑制和早期杀灭相比，随着添加更多药物，清除功效会降低而不是提高。
然而，针对非生长持久性的特定药物规避了这些抑制作用。竞争实验表明，相互抑制的药物组合选择对抗对任何单个药物的抗性，甚至在体外和在大肠球菌幼虫模型中对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。因此，添加一种通常用于增强对β-内酰胺耐药菌株的治疗的β-内酰胺酶抑制剂可以降低而不是提高治疗效果。
总之，这些结果强调了系统绘制药物组合的长期清除功效对于设计更有效、抗耐药性的多药方案的重要性。

多组学整合与脑发育调控网络

Inferring and perturbing cell fate regulomes in human brain organoids. Nature

看看

从多能干细胞生长的自组织神经类器官与单细胞基因组技术相结合，为研究人类大脑发育的基因调控网络提供了机会。在这里，我们在人类类器官的密集时间过程中获取单细胞转录组和可访问的染色质数据，涵盖神经上皮形成、模式化、大脑区域化和神经发生，并确定时间动态和大脑区域特异性调节区域。
我们开发了 Pando——一个灵活的框架，它结合了多组学数据和转录因子结合位点的预测，以推断描述类器官发育的全球基因调控网络。我们使用具有单细胞转录组读数的汇总遗传扰动来评估类器官中细胞命运和状态调节的转录因子要求。
我们发现某些因素调节细胞命运的丰度，而其他因素影响分化后的神经元细胞状态。我们表明转录因子 GLI3 是人类皮质命运建立所必需的，概括了先前在哺乳动物模型系统中进行的研究。我们测量了正常或 GLI3 扰动细胞中的转录组和染色质可及性，并确定了两种不同的 GLI3 调节组，它们对端脑命运决定至关重要：一种以 HES4/5 作为直接 GLI3 靶标调节背腹侧模式，另一种控制发育后期的神经节隆起多样化。
我们共同为如何利用人体模型系统和单细胞技术重建人类发育生物学提供了一个框架。

可编程RNA感应技术

Programmable RNA sensing for cell monitoring and manipulation. Nature

美国北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心神经生物学系、冷泉港实验室、杜克大学普拉特工程学院生物医学工程系的Z. Josh Huang团队

似乎是一种强大的新技术，有空了解一下

RNA 是遗传信息的中心和通用介质，是细胞类型和细胞状态多样性的基础，它们共同塑造跨物种和寿命的组织组织和有机体功能。尽管 RNA 测序技术取得了许多进步，并且转录组数据集在整个生命科学领域大量积累，但缺乏使用 RNA 来观察和操纵细胞类型的技术仍然是生物学和医学的瓶颈。
在这里，我们描述了 CellREADR（通过内源性 ADAR 的 RNA 传感进行细胞访问），这是一种可编程的 RNA 传感技术，它利用 ADAR 介导的 RNA 编辑将细胞定义 RNA 的检测与效应蛋白的翻译结合起来。 CellREADR 的病毒递送在小鼠和大鼠大脑以及离体人脑组织中赋予了特定的细胞类型访问权限。此外，CellREADR 能够记录和控制行为小鼠中特定类型的神经元。
因此，CellREADR 突出了基于 RNA 的动物细胞监测和编辑的潜力，其方式具有特异性、通用性、简单性和跨器官系统和物种的通用性，在生物学、生物技术和可编程 RNA 医学中具有广泛的应用。

EPG-4/EI24控制的Ca²⁺ 瞬变与FIP200相分离

Calcium transients on the ER surface trigger liquid-liquid phase separation of FIP200 to specify autophagosome initiation sites. Cell

在多细胞生物的 ER 上启动自噬体形成的机制是难以捉摸的。
在这里，我们发现自噬刺激会触发 ER 膜外表面的 Ca²⁺ 瞬变，其幅度、频率和持续时间由后生动物特异性 ER 跨膜自噬蛋白 ——EPG-4/EI24 控制。
在 EI24 耗尽的细胞中，细胞溶质 ER 表面上持续的 Ca²⁺ 瞬变/振荡导致 FIP200 自噬体起始复合物在 ER 上的积累。通过减弱 ER Ca²⁺ 瞬变可以抑制这种缺陷。
多模态 SIM 分析表明，ER 上的 Ca²⁺ 瞬变触发了动态且易于融合的液体状 FIP200 puncta 的形成。饥饿诱导的溶酶体 Ca²⁺ 瞬变也会诱导 FIP200 斑点进一步移动到 ER。 ER 上的多个 FIP200 puncta，其关联取决于 ER 蛋白 VAPA/B 和 ATL2/3，组装成自噬体形成位点。
因此，Ca²⁺ 瞬变对于触发 FIP200 的相分离以指定后生动物中的自噬体起始位点至关重要。

X 连锁泛素特异性肽酶11与AD的tau负荷

X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women. Cell

尽管与男性相比，女性的 tau 蛋白负荷和患阿尔茨海默病 (AD) 的风险显着增加，但这种脆弱性的潜在机制尚未得到解释。
在这里，我们通过体外和体内模型以及人类 AD 脑组织证明，X 连锁泛素特异性肽酶 11 (USP11) 通过在第281位赖氨酸开始的tau去泛素化增强了病理性tau聚集。去除泛素为赖氨酸 281 和 274 处的酶促 tau 乙酰化提供了途径。
USP11 逃脱了完全的 X 失活，雌性小鼠和人类都表现出比雄性更高的 USP11 水平。在 tau 病小鼠模型中基因消除 usp11 优先保护女性免受乙酰化 tau 积累、tau 病理学和认知障碍。
USP11 水平也与女性的 tau 病理学呈正相关，但与男性无关。
因此，抑制 USP11 介导的 tau 去泛素化可能提供有效的治疗机会，以保护女性免受 AD 和其他 tau 病变的易感性增加。

SARS-CoV-2 RNA加帽修饰

A mechanism for SARS-CoV-2 RNA capping and its inhibition by nucleotide analogue inhibitors. Cell

病毒RNA帽修饰在 SARS-CoV-2 增殖中起重要作用。在这里，我们报告了 SARS-CoV-2 RNA 加帽的机制，并以原子分辨率记录了结构细节。
聚合酶中的 NiRAN 结构域催化 RNA 5′ 末端与 nsp9 的第一个残基的共价连接（称为 RNA 化），因此是与 NiRAN 再次催化的 GTP 形成帽核 (GpppA) 的中间体。
我们还揭示了三磷酸化核苷酸类似物抑制剂可以与 nsp9 结合并适合 NiRAN 中以前未知的“Nuc-pocket”，从而抑制 nsp9 RNA 化和 GpppA 的形成。
NiRAN 中的 S-loop（残基 50-KTN-52）在与单磷酸索磷布韦结合的 RTC 中观察到显着的构象转变，从而推断设计抑制剂的“诱导和锁定”机制。
这些发现不仅提高了对 SARS-CoV-2 RNA 加帽和 NAI 作用方式的理解，而且为设计抗病毒药物提供了策略。

泛癌分析：癌症类型特异性真菌生态学和细菌组相互作用

Pan-cancer analyses reveal cancer-type-specific fungal ecologies and bacteriome interactions. Cell

与该研究类似。它们在Cell里都有一个评论：The tumor mycobiome: A paradigm shift in cancer pathogenesis. Cell ；Nature也有对应的评论：Daily briefing: Fungi inside cancers might affect their growth. Nature

几个世纪以来，人们一直在探索癌症与微生物的关联，但很少检查与癌症相关的真菌。在这里，我们全面表征了四个独立队列中 35 种癌症类型的 17,401 名患者组织、血液和血浆样本中的癌症菌群。
我们报告了许多主要人类癌症中低丰度的真菌 DNA 和细胞，即使考虑到技术背景，群落组成也因癌症类型而异。组织微阵列的真菌组织学染色支持肿瘤内的存在以及与癌细胞和巨噬细胞的频繁空间关联。
将肿瘤内真菌群落与匹配的细菌组和免疫组进行比较，揭示了共同发生的双域生态学，通常具有许可而非竞争的微环境和不同的免疫反应。
以临床为重点的评估表明，即使在 I 期癌症中，组织和血浆菌群的预后和诊断能力，以及与细菌群的协同预测性能。

泛癌真菌微生物组与胃肠恶性肿瘤

A pan-cancer mycobiome analysis reveals fungal involvement in gastrointestinal and lung tumors. Cell. full pdf & supplementary materials

来自康奈尔大学-威尔康奈尔医学中心-炎症性肠病研究所-吉尔罗伯茨研究所的Iliyan D Iliev团队

真菌微生物（mycobiota）是人体微生物组中一个很小但具有免疫反应性的成分，但人们对它们在人类癌症中的作用知之甚少。对多个身体部位的泛癌分析显示，每 104 个肿瘤细胞中多达 1 个真菌细胞与肿瘤相关的微生物群落。在肺癌中，芽生菌与肿瘤组织有关。
在胃癌中，念珠菌的高比率与促炎免疫途径的表达有关，而在结肠癌中，念珠菌可预测转移性疾病和减弱细胞粘附。在多个 GI 部位，肿瘤样本中富集了几种念珠菌，肿瘤相关念珠菌 DNA 可预测存活率降低。
通过肿瘤样本的外部 ITS 测序和独立队列中的培养依赖性分析证实了人类胃肠道肿瘤中念珠菌的存在。
这些数据表明真菌菌群参与了胃肠道癌症的发病机制，并表明与肿瘤相关的真菌 DNA 可以作为诊断或预后的生物标志物。

ctDNA的深度全基因组测序

Deep whole-genome ctDNA chronology of treatment-resistant prostate cancer. Nature

评论文章：Unpacking circulating tumor DNA lends insight into prostate cancer biology and the clonal dynamics of metastasis. Cancer Cell

这里介绍的方法十分重要，在未来肿瘤筛查领域是一个常规技术。

血浆中的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 是临床癌症基因分型和纵向疾病监测的新兴工具。然而，由于过去强调靶向和低分辨率分析方法，我们对组成大量 ctDNA 的不同群体的理解是不完整的。在这里，我们对侵袭性前列腺癌患者的系列血浆和同步转移进行深度全基因组测序。我们全面评估了所有类别的基因组改变，并表明 ctDNA 包含多个优势种群，其进化历史经常表明全基因组加倍和突变过程的转变。
尽管组织和 ctDNA 显示出一致的克隆扩展癌症驱动改变，但大多数个体转移仅占总 ctDNA 的一小部分。通过比较雄激素受体 (AR) 通路强效抑制剂临床进展前后的系列 ctDNA，我们揭示了群体重组仅集中在 AR 增强上，作为获得性治疗耐药的主要基因组驱动因素。
最后，我们利用 ctDNA 中的核小体足迹来推断同步活检转移灶中的 mRNA 表达，包括治疗诱导的 AR 转录因子信号传导活性的变化。
我们的结果提供了对癌症生物学的见解，并表明液体活检可以用作全面的多组学发现的工具。

肿瘤代谢类

饱和/不饱和脂肪酸平衡与卵巢癌发展

Ovarian cancer cell fate regulation by the dynamics between saturated and unsaturated fatty acids. PNAS

脂肪酸是重要的能量来源，也是膜和细胞器中磷脂的关键成分。饱和脂肪酸 (SFA) 通过硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 (SCD) 转化为不饱和脂肪酸 (UFA)，SCD 是一种在癌症中具有活性的酶。
在这里，我们研究了 SCD 调节的 SFA 和 UFA 之间的动态如何影响卵巢癌细胞的存活和肿瘤进展。正如脂质组学和受激拉曼散射 (SRS) 显微镜所证明的那样，SCD 的消耗或抑制导致 UFA 与 SFA 的水平降低并改变了脂肪酰基链的可塑性。此外，SCD 敲低导致的 SFA 水平升高引发了内质网 (ER) 应激反应，IRE1α/XBP1 和 PERK/eIF2α/ATF4 轴的快速激活。通过电子显微镜和 SRS 成像在 SCD 被击倒的卵巢癌细胞中观察到杂乱的 ER 膜。通过增加 SFA 水平和 UFA 损失诱导长期轻度 ER 应激或短期严重 ER 应激导致细胞死亡。
然而，通过补充 UFA 和重新平衡 SFA/UFA 水平可以很容易地挽救 ER 应激和细胞凋亡。在体外观察到的 SCD 敲低或抑制的作用转化为卵巢癌异种移植模型中腹膜内肿瘤生长的抑制。此外，使用 SCD 抑制剂和富含 SFA 的饮食的联合干预在体内生长的肿瘤中引发了 ER 应激，并有效地阻止了它们的传播。
总之，我们的数据支持 SCD 作为代谢压力下癌细胞命运的关键调节因子，并指出针对脂质平衡的治疗策略。

代谢酶PSAT1与肺腺癌EGFRi耐药

Metabolic and Nonmetabolic Functions of PSAT1 Coordinate Signaling Cascades to Confer EGFR Inhibitor Resistance and Drive Progression in Lung Adenocarcinoma. Cancer Res

新出现的证据表明，失调的代谢酶可以通过代谢和非代谢功能加速肿瘤发生和进展。进一步阐明代谢酶在 EGFR 抑制剂耐药和转移中的作用，这是肺腺癌的两个主要死亡原因，可能有助于改善患者的预后。
在这里，我们发现磷酸丝氨酸氨基转移酶 1 (PSAT1) 的异常上调导致肺腺癌中厄洛替尼耐药和肿瘤转移。 PSAT1 的消耗恢复了对厄洛替尼的敏感性并协同增强了杀肿瘤作用。
从机制上讲，PSAT1 的抑制激活了 ROS 依赖的 JNK/c-Jun 通路，从而诱导细胞凋亡。此外，PSAT1 与 IQGAP1 相互作用，随后激活 STAT3 介导的细胞迁移，与其代谢活动无关。
临床分析表明，PSAT1 表达与人肺腺癌的进展呈正相关。
总的来说，这些发现揭示了 PSAT1 通过其代谢和非代谢活动促进肿瘤恶性肿瘤的多功能性。PSAT1 的代谢和非代谢功能赋予 EGFR 抑制剂耐药性并促进肺腺癌的转移，表明 PSAT1 的治疗靶向可能会减轻肺癌的恶性特征。

线粒体呼吸链功能对原性/转移肿瘤的不同影响

differences in dependence on mitochondrial respiratory function. PLos Biol

Warburg 效应，即有氧糖酵解，是培养中生长的癌细胞的标志性特征。然而，糖酵解和呼吸代谢在支持体内肿瘤生长和肿瘤传播和转移生长等过程中的相对作用仍然知之甚少，特别是在系统水平上。
我们使用富含线粒体核糖体蛋白和呼吸链基因的 CRISPRi 小型文库，在多种人类肺癌细胞系中分析了在不同解剖学环境中生长的异种移植肿瘤的体内代谢需求。虽然线粒体核糖体蛋白和呼吸链基因（线粒体呼吸基因）的敲低对体外生长几乎没有影响，但当在体内作为侧翼或原发性原位肺肿瘤异种移植物生长时，肿瘤细胞在很大程度上依赖于这些基因。
相比之下，呼吸功能对于转移性肿瘤的生长相对可有可无。 RNA-Seq 和代谢组学分析表达了针对有丝分裂呼吸基因的单个 sgRNA 的肿瘤细胞表明，与对照相比，在体外生长时糖酵解基因的过表达和糖酵解抑制的敏感性增加，但当在体内作为原发性肿瘤生长时，这些细胞下调糖酵解机制。
这些研究表明，线粒体呼吸链功能的离散扰动以特定环境的方式影响体内肿瘤生长，对原发性和转移性肿瘤产生不同的影响。

肿瘤免疫类

EZH2i的抗肿瘤作用具有免疫依赖性

Immune activation is essential for the antitumor activity of EZH2 inhibition in urothelial carcinoma. Sci Adv

由于对治疗的先天抵抗，晚期尿路上皮癌 (UCa) 患者的长期生存是有限的。我们确定组蛋白甲基转移酶 EZH2 的表达升高是侵袭性 UCa 的标志，并假设通过小分子催化抑制剂抑制 EZH2 可能在 UCa 中具有抗肿瘤作用。
在这里，在致癌物诱导的小鼠膀胱癌模型中，观察到 EZH2 抑制后肿瘤进展的减少和免疫浸润的增加。用 EZH2i 治疗小鼠会导致尿路上皮中 MHC II 类表达增加，并可以激活浸润性 T 细胞。
出乎意料的是，我们发现缺乏完整的适应性免疫系统完全消除了 EZH2 催化抑制诱导的抗肿瘤作用。
这些发现表明，免疫逃避是 EZH2 催化抑制治疗在 UCa 模型中疗效的唯一重要决定因素。

上皮性卵巢癌的内皮通过RBPJ-CXCL2信号调控肿瘤相关巨噬细胞

Endothelial RBPJ is essential for the education of tumor-associated macrophages. Cancer Res

上皮性卵巢癌（EOC）是全球最致命的妇科癌症之一。 EOC 细胞通过 CD44 介导的胆固醇消耗来培养肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，以产生免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。此外，肿瘤细胞经常激活内皮细胞 (EC) 上的 Notch1 受体以促进转移。然而，需要进一步的工作来确定内皮是否也影响招募的单核细胞的驯化。
在这里，我们报告说，通过 EC 中的 RBPJ 的规范 Notch 信号传导是 TAM 教育和 EOC 进展的重要参与者。成年小鼠内皮中 Rbpj 的缺失减少了单核细胞衍生的巨噬细胞向 EOC 的 TME 的浸润，并阻止了典型 TAM 基因特征的获得；这与 T 细胞更强的细胞毒活性和降低肿瘤负荷有关。
从机制上讲，CXCL2 被鉴定为一种新的 Notch/RBPJ 靶基因，可调节单核细胞上 CD44 的表达和随后的 TAM 胆固醇消耗。卵巢癌患者数据的生物信息学分析表明，CXCL2 表达增加伴随着 CD44 和 TAM 教育的更高表达。
总之，这些发现表明 EOC 细胞诱导肿瘤内皮分泌 CXCL2 以建立免疫抑制微环境。

评论-ICB诱导肿瘤特异性细胞毒性T细胞

When Cancer Cells Become the Enablers of an Antitumor Immune Response. Cancer Discov

一时没搞懂作者的逻辑

通过阻断免疫检查点释放的肿瘤特异性细胞毒性 T 细胞必须克服不利的肿瘤微环境 (TME)。它们从极少数具有肿瘤抗原特异性的 T 细胞开始，尽管进行了扩展，但对于它们所靶向的肿瘤细胞，它们可能仍处于数量上的劣势。
为了克服这些障碍，我们建议 T 细胞需要改变 TME，通过改变与其物理接触的癌细胞之外的细胞表型，使其具有抗肿瘤作用。在这个过程中，肿瘤特异性 T 细胞分泌的 IFNγ 发挥着关键作用，因为它改变了 TME 中癌细胞和其他免疫细胞中数百个基因的表达，使其远离其位置多达 40 层细胞，有效地改变了这些细胞成为抗肿瘤免疫反应的推动者。
从这个角度来看，我们假设使用免疫检查点阻断抗体和过继转移的 T 细胞进行癌症免疫治疗的临床活性需要癌细胞促进抗肿瘤免疫反应。 IFNγ有效地改变了TME中的力量平衡，使肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞具有抗肿瘤活性。

谷草转氨酶2调控肿瘤微环境

A Cancer Cell-Intrinsic GOT2-PPARδ Axis Suppresses Antitumor Immunity. Cancer Discov

评论文章：GOT2: An Unexpected Mediator of Immunosuppression in Pancreatic Cancer. Cancer Discov

尽管最近在精准医学方面取得了重大进展，但胰腺导管腺癌 (PDAC) 仍然几乎是致命的。尽管免疫调节疗法有望显着改善 PDAC 患者的预后，但此类疗法的开发需要更好地了解表征 PDAC 微环境的免疫逃避机制。
在这里，我们展示了癌细胞固有的谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 2 (GOT2) 塑造了免疫微环境以抑制抗肿瘤免疫。从机制上讲，我们发现 GOT2 的功能超出了其在苹果酸-天冬氨酸穿梭中的既定作用，并通过直接脂肪酸结合促进了核受体过氧化物酶体增殖物激活受体 delta (PPARδ) 的转录活性。
尽管 GOT2 对于体内癌细胞增殖是可有可无的，但 GOT2-PPARδ 轴促进了肿瘤微环境中 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的空间限制。
我们的研究结果表明，已建立的线粒体酶在免疫逃避的转录调节中具有非典型功能，可用于促进有效的抗肿瘤免疫反应。

RAD21-IFN信号与肿瘤免疫

RAD21 amplification epigenetically suppresses interferon signaling to promote immune evasion in ovarian cancer. J Clin Invest

癌基因与IFN信号；中规中矩的研究

普遍的拷贝数改变 (CNV) 是与卵巢癌 (OV) 发展相关的最突出的遗传特征，但其在免疫逃避中的作用尚未完全阐明。
在这项研究中，我们将黏连蛋白复合物的关键成分 RAD21 鉴定为一种经常扩增的癌基因，可以调节 OV 中的免疫反应。通过询问 RAD21 调节的转录程序，我们发现 RAD21 直接与 YAP/TEAD4 转录共抑制因子相互作用并募集 NuRD 复合物以抑制干扰素 (IFN) 信号传导。
在多个临床队列中，RAD21 过表达与 OV 中的 IFN 特征基因表达呈负相关。我们在小鼠同系肿瘤模型中进一步证明，RAD21 消融增强了抗 PD-1 功效，增加了肿瘤内 CD8+ T 细胞效应活性。
我们的研究在免疫调节中发现了一种以前未被识别的 RAD21-YAP/TEAD4-NuRD 共抑制复合物，从而为 OV 的精准免疫治疗提供了潜在的靶点和生物标志物。

anti-PD-1诱导性CD14+单核细胞与耐药

Circulating monocytes associated with anti-PD-1 resistance in human biliary cancer induce T cell paralysis. Cell Rep

抑制性骨髓细胞可导致免疫治疗耐药性，但它们在抗 PD-1 难治性癌症（如胆道癌 (BTC)）中对检查点抑制 (CPI) 的反应中的作用仍然难以捉摸。我们使用多重单细胞转录组和表位测序来分析来自晚期 BTC 患者 (n = 9) 和匹配的健康供体 (n = 8) 的超过 200,000 个外周血单核细胞。
在抗 PD-1 治疗后，表达高水平免疫抑制细胞因子和趋化分子 (CD14CTX) 的 CD14+ 单核细胞在 CPI 耐药的 BTC 肿瘤患者的循环中增加。 CD14CTX 可以直接抑制 CD4+ T 细胞并在 CD4+ T 细胞中诱导 SOCS3 表达，使其功能上无反应。 CD14CTX 基因特征与 BTC 患者以及其他抗 PD-1 难治性癌症患者的较差生存率相关。
这些结果表明，抗 PD-1 治疗后产生的单核细胞可以诱导 T 细胞麻痹，这是肿瘤介导的免疫抑制的一种独特模式，导致 CPI 耐药。

基于KIR的抑制性CAR克服了 CAR-NK 细胞吞噬作用介导的自相残杀和肿瘤逃逸

KIR-based inhibitory CARs overcome CAR-NK cell trogocytosis-mediated fratricide and tumor escape. Nat Med

不太理解，要看看正文。

吞噬作用是一种将表面物质从靶细胞转移到效应细胞的主动过程。
使用多种体内肿瘤模型和临床数据，我们报告说，自然杀伤 (NK) 细胞中的嵌合抗原受体 (CAR) 激活促进了 CAR 同源抗原从肿瘤转移到 NK 细胞，从而导致 (1) 降低肿瘤抗原密度，从而削弱 CAR-NK 细胞与其靶标结合的能力，以及 (2) 诱导自我识别和持续的 CAR 介导的结合，导致表达 NK 细胞抗原的 NK 细胞 (NK^TROG+) 的自相残杀和 NK 细胞低反应性。
这种现象可以被一个双 CAR 系统所抵消，该系统包含一个针对同源肿瘤抗原的激活 CAR 和一个 NK 自我识别抑制性 CAR，该系统在与 TROG + 兄弟姐妹接触时将“不要杀死我”信号传递给 NK 细胞。该系统防止了 trogocytic 抗原介导的自相残杀，同时保留了针对肿瘤抗原的激活 CAR 信号传导，并导致 CAR-NK 细胞活性增强。

肿瘤转移类

BRMS1/2^A273V 体系SNP与肺腺癌转移

A germline SNP in BRMS1 predisposes patients with lung adenocarcinoma to metastasis and can be ameliorated by targeting c-fos. Sci Transl Med

大约 50% 的早期手术切除肺癌患者会发生远处转移。识别可能发生复发的患者并设计创新疗法以降低这种风险的需求仍未得到满足。 BRMS1 的两种主要同工型 v1 和 v2 存在于人类中。
在匹配的人类非癌性肺组织和非小细胞肺癌 (NSCLC) 标本上使用 BRMS1 的下一代测序，我们鉴定了导致 BRMS1v2 的 A273V 突变的单核苷酸多态性 (SNP) rs1052566。该 SNP 在 8% 的人群中是纯合子 (BRMS1v2A273V/A273V)，并且与肺腺癌 (LUAD) 的侵袭性生物学相关。
从机制上讲，我们表明 BRMS1v2 A273V 消除了 BRMS1v2 的转移抑制功能，并通过激活 c-fos 介导的基因特异性转录调控来促进强大的细胞侵袭和转移。 BRMS1v2 A273V 在体外增加细胞侵袭并增加尾静脉注射异种移植物和 LUAD 患者衍生的类器官 (PDO) 心内注射转移体内模型中的转移。
此外，我们发现 BRMS1v2 A273V 不能与核 Src 相互作用，从而在体外激活瘤内 c-fos。较高的 c-fos 会导致 CEACAM6 的上调，从而在体外和体内驱动转移。
使用异种移植和 PDO 转移模型，我们将 T5224 重新用于治疗，这是一种在关节炎临床试验中研究的 c-fos 药理学抑制剂，并在小鼠中观察到 BRMS1v2A273V/A273V LUAD 中的转移抑制。
总的来说，我们阐明了 BRMS1v2A273V/A273V 诱导的转移的机制，并为具有这种种系改变的 LUAD 患者提供了一种推定的治疗策略。

N4BP3与乳腺癌转移

N4BP3 promotes breast cancer metastasis via NEDD4-mediated E-cadherin ubiquitination and degradation. Cancer Lett

推动乳腺癌患者转移进展的分子机制仍然知之甚少。
在这里，我们将 N4BP3 鉴定为促进乳腺癌转移的新调节因子。 N4BP3 富含乳腺肿瘤组织，与乳腺癌患者的临床结果呈负相关。
结果表明，N4BP3 在体外调节乳腺癌细胞侵袭中起着至关重要的作用，而 N4BP3 的消耗抑制了体内转移的形成。 N4BP3 改变上皮间质转化标志物的表达，并特异性靶向乳腺癌细胞中的 E-cadherin。有趣的是，我们为 E-cadherin 鉴定了一种新的 E3 连接酶 NEDD4，并进一步揭示 N4BP3 通过 NEDD4 介导的 E-cadherin 泛素化和降解促进乳腺癌转移。
总之，这项研究揭示了 N4BP3 在乳腺癌转移中的前所未有的作用，并阐明了潜在的分子机制。

癌症转移化学预防

Cancer metastasis chemoprevention prevents circulating tumour cells from germination. Signal Transduct Target Ther. full html

本文提出的观点蛮有趣的。有时间看下全文。

抗癌战争可以追溯到半个世纪前的标志性事件，当时美国《国家癌症法案》签署成为法律。癌症十字军东征花费数万亿美元，但回报令人失望，挑逗了新突破的可能性。癌症转移后的治愈似乎仍然遥不可及。一旦发生转移，与癌症相关的死亡即使不是不可能，也极难逆转。
在这里，我们提出了癌症转移前化学预防策略，该策略可以安全有效地防止循环肿瘤细胞 (CTC) 开始转移，并且不同于传统的癌症化疗和癌症化学预防。对 CTC 生物学及其传播器官性、其与内皮生态位粘附的复杂性的深入学习表明，如果 CTC 与其转移生态位（癌症转移级联中的第一个也是最重要的部分）的粘附可以在药物上被中断，那么致命的可以防止启动转移级联。
我们分析了导致 CTC 粘附/萌发的关键炎症和粘附因素，为堕胎药干预 CTC 粘附到远处转移部位提供了药理学基础。粘附/抑制比 (AIR) 被定义用于选择最佳的癌症转移化学预防候选药物。
这种用于癌症转移化学预防的新治疗方式的成功开发具有彻底改变目前无效的转移后治疗的巨大潜力。

临床类

肠道病毒组与癌症预测

Meta-analysis of fecal viromes demonstrates high diagnostic potential of the gut viral signatures for colorectal cancer and adenoma risk assessment. J Adv Res

蛮有意思的研究，可以关注下

据报道，病毒是肿瘤发生的诱导剂。很少有研究探讨肠道病毒组对结直肠癌进展的影响。然而，跨多个队列的病毒特征的可重复性仍然存在问题。
本研究旨在揭示结肠直肠癌和腺瘤患者可重复的肠道病毒特征，并破译病毒标志物在疾病风险评估诊断中的潜力。收集了来自已发表的 9 项结直肠癌和腺瘤研究的 1,282 个可用粪便宏基因组。通过与参考无关的方法构建了肠道病毒目录。通过跨队列元分析识别病毒特征，并用于基于机器学习算法构建预测模型。收集新的粪便样本以验证预测模型的泛化性。
与健康人相比，结直肠癌患者的肠道病毒组成发生了巨大变化，一些 Siphoviridae 和 Myoviridae 病毒的变化以及微病毒科的富集证明了这一点，而腺瘤患者的病毒组变异相对较低。跨队列荟萃分析确定了 405 种用于结直肠癌的差异病毒，包括在患者体内富集的几种卟啉单胞菌、梭杆菌和亨加特氏菌噬菌体，以及一些富含对照的瘤胃球菌科噬菌体。在 9 个发现队列中，最佳风险评估模型获得了 0.830 曲线下的平均跨队列面积，用于区分结肠直肠癌患者和对照组。该模型还在 2 个独立的验证队列中显示出始终如一的高精度（最佳曲线下面积，0.906）。腺瘤患者的肠道病毒组分析确定了 88 种差异病毒，并在曲线下达到了 0.772 的最佳面积，用于区分患者与对照组。
我们的研究结果证明了结直肠癌和腺瘤的肠道病毒组特征，并突出了肠道病毒-细菌在结直肠癌进展中的协同作用。肠道病毒特征可能是结直肠癌治疗的新靶点。此外，预测模型的高重复性和预测能力表明肠道病毒生物标志物在结肠直肠癌和腺瘤的非侵入性诊断测试中的潜力。

多重贝叶斯网络荟萃分析建立mTNBC的治疗算法

Multiple Bayesian network meta-analyses to establish therapeutic algorithms for metastatic triple negative breast cancer. Cancer Treat Rev

转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC) 是一种预后不良的疾病，治疗方法有限且治疗算法不确定。
我们根据治疗线进行了系统回顾和多项贝叶斯网络荟萃分析，以建立针对这种致命疾病的最佳治疗测序策略。
我们纳入了 125 项一线试验（37,812 名患者）和 33 项/进一步线试验（11,321 名患者）。主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总缓解率 (ORR)、总生存期 (OS) 和安全性，分别针对一线和后续线。我们还根据（累积排名曲线下的表面, surface under the cumulative ranking curve）SUCRA 值，根据每个端点估计第一行和后续行的单独治疗排名。
与紫杉醇 ± 贝伐单抗相比，一线治疗与 PFS 和 OS 的优势无关。以铂类为基础的综合化疗在 ORR 方面普遍优于，但以更高的毒性为代价。生殖系 BRCA1/2 突变患者中的 PARP 抑制剂和 PD-L1 阳性 mTNBC 中的免疫治疗 + 化疗，表现与紫杉醇相似 ±贝伐单抗。根据 SUCRA 值，在 PD-L1 阳性 mTNBC 中，派姆单抗 + 化疗在 OS 方面优于阿特珠单抗 + 白蛋白结合型紫杉醇。
在二线/进一步线中，sacituzumab govitecan 在所有终点上的表现都优于所有其他治疗，其次是种系 BRCA1/2 突变肿瘤中的 PARP 抑制剂。根据 SUCRA 值，HER2 低 mTNBC 中的曲妥珠单抗 deruxtecan 表现相似，并且是 sacituzumab govitecan 后 PFS 和 OS 方面最好的高级线治疗。此外，与 sacituzumab govitecan、talazoparib 和 olaparib 的比较没有统计学意义。
序贯治疗中最有效的替代品或候选者是白蛋白结合型紫杉醇（ORR）、卡培他滨（PFS）和艾日布林（PFS 和 OS）。

组织WES/血浆TS挖掘BRAF^V600EmCRC耐药机制

Monitoring tumour resistance to the BRAF inhibitor combination regimen in colorectal cancer patients via circulating tumour DNA. Drug Resist Updat

目的：本研究旨在确定 BRAF^V600E 转移性结直肠癌 (mCRC) 对威罗非尼、伊立替康和西妥昔单抗 (VIC) 组合的耐药机制。
方法：对 2018 年 7 月和 2020 年 6 月的 41 名 BRAF^V600E mCRC 患者进行了评估，并收集了组织和/或血浆样本。我们使用全外显子组测序和 425 个癌症相关基因的靶向测序分析了组织和血浆样本。对已发表研究的临床队列分析进行了巩固我们的研究结果。
结果：基线血浆中的 BRAF 突变体及其动力学与 VIC 相关反应显着相关，并发 RNF43 突变显着使肿瘤对 VIC 治疗敏感。 VIC 耐药性通常涉及 PI3K、MAPK 通路中的基因，以及几种新的耐药机制，如 TGFBR2 和 SMAD4 突变，并且已确定 PTK2、MYC 和 GATA6 中的拷贝数增加。我们还首先描述了 DNA 损伤修复途径中获得性改变的基因，在 VIC 治疗后发生在 33% 的患者中，特别是，具有这种治疗前抗性亚克隆的患者在基线和进展血浆中出现了较差的反应，以及更高的肿瘤突变负担。
结论： ctDNA 分析可以为 BRAF^V600E mCRC 患者 VIC 的分子耐药机制提供新的见解，从而为临床医生提供个性化治疗策略的准确指导。

cfDNA检测对NSCLC基因型匹配治疗的指导意义

A large-scale prospective concordance study of plasma- and tissue-based next-generation targeted sequencing for advanced non-small cell lung cancer (LC-SCRUM-Liquid) . Clin Cancer Res

筛查类biomarkers研究的经典框架，可关注

目的：我们使用大规模前瞻性筛查队列 (LC-SCRUM-Liquid) 评估了去血浆细胞的游离 DNA (cfDNA) 和基于组织的测序一致性，以便在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中进行全面的、基于组织的和二代靶向测序的致癌驱动检测。
结果：在 1062/1112 名登记的 NSCLC 患者中获得了配对的血液和组织样本。分别在 455 (42·8%) 和 537 (50·5%) 名患者中通过血浆 cfDNA 测序和组织测定检测到致癌改变。与组织 DNA 和 RNA 检测相比，血浆 cfDNA 测序的阳性百分比一致性 (PPA) 分别为 77%（EGFR，78%；KRAS，75%；BRAF，85%；HER2，72%）和 47%（ALK，46%）；RET，57%；ROS1，18%；MET 66%）。由于来自劣质组织样本的基因组分析不成功（70%），致癌驱动因素对血浆 cfDNA 呈阳性，而对组织呈阴性（70%），由于 cfDNA 分析的敏感性低（61%），对血浆 cfDNA 呈阴性和对组织呈阳性。在血浆 cfDNA 测序结果为阳性但组织检测结果为阴性的患者中，基因型匹配治疗的反应率为 85%，中位无进展生存期为 12·7 个月。
结论：晚期 NSCLC 患者的血浆 cfDNA 测序对检测基因突变表现出相对较高的敏感性，但对基因融合和 MET 外显子 14 跳跃的敏感性较低。仅当由于 DNA 和 RNA 不足而无法进行组织测定时，这可能是一种替代方法。

脑膜对治疗性射线的高度敏感性

Pooled Analysis of Meningioma Risk Following Treatment for Childhood Cancer. JAMA Oncol

脑膜瘤是儿童癌症幸存者颅内照射后最常见的后续肿瘤，但关于辐射剂量-反应关联的大小、辐射风险的潜在调节因素以及化疗的作用仍存在不确定性。
评估放疗和化疗后儿童癌症幸存者的脑膜瘤风险，并确定可能影响放疗相关风险的因素。这项国际病例对照研究汇总了 1942 年至 2000 年期间诊断出的儿童癌症幸存者的 4 项嵌套病例对照研究的数据，随后一直到 2016 年。病例被定义为被诊断为随后患有脑膜瘤的参与者。根据性别、首次癌症诊断时的年龄和随访时间将对照与病例进行匹配。数据分析时间为 2019 年 7 月至 2022 年 6 月。
暴露量：脑膜瘤部位的辐射剂量 (Gy) 和累积化疗剂量，包括鞘内和全身甲氨蝶呤剂量。主要结果和措施：主要结果是随后的脑膜瘤，使用优势比 (ORs) 和每灰质的超优势比 (EOR/Gy) 进行评估。
结果：分析包括 273 名罹患脑膜瘤的儿童癌症幸存者（病例）和 738 名未罹患脑膜瘤的幸存者（对照），共有 1011 人（首次癌症诊断时的中位 [IQR] 年龄为 5.0 [3.0-9.2] 岁； 599 [59.2%] 女性）。自第一次癌症以来的中位 (IQR) 时间为 21.5 (15.0-27.0) 年。增加的辐射剂量与脑膜瘤风险增加相关（EOR/Gy，1.44；95% CI，0.62-3.61），并且没有证据表明偏离线性（P = .90）。与未接受放射治疗的幸存者相比，接受 24 Gy 或更多剂量的幸存者患脑膜瘤的几率高出 30 倍以上（OR，33.66；95% CI，14.10-80.31）。与 10 岁之前接受治疗的患者相比，10 岁或以上接受治疗的患者的辐射剂量-反应关联显着降低（EOR/Gy，0.57；95% CI，0.18-1.91 vs 2.20；95% CI，0.87-6.31 ; P 表示异质性 = .03)。暴露后 30 年与辐射相关的风险仍然显着升高（EOR/Gy，3.76；95% CI，0.77-29.15）。我们发现接受甲氨蝶呤治疗的儿童脑膜瘤风险增加（OR，3.43；95% CI，1.56-7.57），但没有证据表明剂量反应相关或与辐射剂量相互作用。
结论和相关性：这些发现表明脑膜对放射线高度敏感，特别是对于 10 岁之前接受治疗的儿童。这些结果支持近几十年来减少全脑照射，并优先考虑限制儿童健康组织中辐射暴露的方法。颅脑放疗后脑膜瘤风险持续升高 30 年可能有助于为监测指南提供信息。

身体成分参数与ICB疗效

Associations between body composition features and clinical outcomes in metastatic clear cell renal cell carcinoma patients treated with immune checkpoint blockade. Clin Cancer Res

高体重指数 (BMI) 可能会改善转移性透明细胞肾细胞癌 (mccRCC) 的免疫检查点阻断 (ICB) 结果。然而，BMI 是一种粗略的体型测量方法。我们调查了 BMI 和影像学评估的身体成分 (BC) 参数与 mccRCC ICB 结果的关联。
ICB 治疗的 mccRCC 患者的回顾性研究。使用治疗前 CT 扫描确定 BMI 和 BC 变量（骨骼肌指数 (SMI) 和多种肥胖指数）。我们检查了 BMI 和 BC 变量与 ICB 结果之间的关联。确定了每个 RECIST V1.1 的治疗反应。我们在 62 个原发性肿瘤样本的单独队列中比较了整个转录组模式与 BC 变量。
队列中包括 205 名 mccRCC 患者（74% 为男性，71% 为超重/肥胖，53% 被归类为低 SMI）。与正常体重患者相比，高 BMI 患者的总生存期 (OS) 更长（未经调整的 HR 0.66（95% CI：0.45-0.97）；p=0.035）。与 OS 相关的唯一 BC 变量是 SMI（未调整的 HR 比较低与高 SMI 1.65（95% CI：1.13-2.43）；p=0.009）。然而，在调整 IMDC 评分和治疗线后，这种 OS 关联变得不显着。没有发现肥胖与 OS 相关，也没有 BC 变量与无进展生存期或放射学反应相关。来自低 SMI 患者的肿瘤显示出增加的血管生成、炎症和骨髓信号。
我们的研究结果强调了骨骼肌在 BMI 悖论中的相关性。未来的研究应该调查在接受 ICB 治疗的转移性患者中解决低骨骼肌是否可以提高生存率。

ATM c.7570G > C 变异与乳腺癌高风险

ATM c.7570G>C is a high-risk allele for breast cancer. Int J Cancer

ATM通常被描述为中度风险的乳腺癌易感基因。但是，某些 ATM 变体可能会遇到更高的风险。 ATM c.7570G > C, p.Ala2524Pro, (rs769142993) 是一种导致隐性遗传的共济失调毛细血管扩张症的芬兰创始人变异。
据报道，在细胞水平上，它具有显性负效应。 ATM c.7570G > C 经常在芬兰乳腺癌家族和从该国不同地区收集的未选择病例队列中被描述，但等位基因的稀有性（芬兰人为 MAF 0.0002772）和缺乏确认的分离分析阻止了任何确定的风险估计。
在这里，我们描述了来自遗传咨询单位的 7 个家庭，其 ATM c.7570G > C 变体显示出与乳腺癌的共同分离。对来自芬兰北部 (n = 1822) 的未选择乳腺癌队列的进一步分析表明，c.7570G > C 与乳腺癌显着相关，估计风险很高，其优势比 [OR] = 8.5，95% 置信区间 [CI] = 1.04-62.46，P = 0.018）。
总之，这些结果将 ATM c.7570G > C 变异置于乳腺癌的高风险等位基因中，在遗传咨询中应考虑到这一点。

患者来源肿瘤类器官预测伊立替康敏感性

Patient-derived tumor organoids predict responses to irinotecan-based neoadjuvant chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal cancer. Int J Cancer

可以了解一下，蛮有趣的

在局部晚期直肠癌 (LARC) 的新辅助放化疗 (nCRT) 中添加伊立替康可提高病理完全缓解 (pCR) 率，但会带来更多毒性。预测对基于伊立替康的 nCRT 反应的可靠生物标志物对于选择合适的患者是极其必要的。
我们之前的研究表明，患者来源肿瘤类器官 (PDTO) 对放化疗的敏感性与患者的反应相匹配。在这项研究中，我们调查了 PDTO 对伊立替康的敏感性是否可以预测完全缓解 (CR) 和生存率。在 2017 年 4 月 5 日至 2020 年 12 月 11 日期间接受基于伊立替康的 nCRT 的合格患者被纳入训练队列 (n=91)，以进行反应预测和生存分析。在 2021 年 2 月 21 日至 2021 年 9 月 17 日期间接受 nCRT 的患者被纳入验证队列（n=27）。评估了伊立替康类器官大小比 (OSR) 对 CR 或 pCR 的预测性能。
与不敏感组相比，伊立替康敏感组的反应率更高（训练队列：71.8% 对 24.4%，p<0.0001；验证队列，81.8% 对 18.8%，p=0.002）。此外，伊立替康敏感组的 3 年无病生存率（DFS：71.6% vs. 55.5%，p=0.034）和无远处转移生存率（DMFS，77.9% vs. 57.2%，p= 0.015）比伊立替康不敏感组。 5-FU 和辐照敏感性未能预测 3 年 DFS（5-FU：65.4% 对 61.9%，p=0.643；辐照：84.8% 对 57.8%；p=0.072）。在训练队列中，伊立替康 OSR 预测 CR 或 pCR 的性能良好（CR：AUC=0.828；95% CI=0.723-0.932；pCR：AUC=0.864；95% CI=0.759-0.961）。验证显示出强大的预测能力（CR：AUC=0.796，95% CI=0.5974-0.9952；pCR：AUC=0.917，95% CI=0.7921-1.0000）。
PDTO 中的伊立替康敏感性是 LARC 的预测和预后因素。

年轻结直肠癌的锯齿状息肉统计

Epidemiology of overall and early-onset serrated polyps versus conventional adenomas in a colonoscopy screening cohort. Int J Cancer

锯齿状息肉 (SP) 是三分之一结直肠癌 (CRC) 的前体，具有组织学亚型：增生性息肉 (HP)、无蒂锯齿状病变 (SSL) 和传统锯齿状腺瘤 (TSA)。 50 岁之前早发性 CRC 的发病率正在增加，而对年轻队列中 SP 的了解有限。
使用基于结肠镜检查的大型队列，与传统腺瘤相比，我们对 SP 亚型的流行病学特征进行了表征，并对早发性息肉进行了二次分析。 2010-2018 年间，94,427 名患者接受了结肠镜检查。描述了每种息肉亚型的人口统计学、内窥镜和组织病理学特征。高危息肉包括SSLs≥10mm/伴不典型增生和常规腺瘤≥10mm/伴管状绒毛/绒毛组织学/重度不典型增生。我们检查了息肉患病率随年龄的变化，并比较了早发性息肉（年龄<50）和迟发性息肉（年龄≥50）。 18,125 名患者患有 SP（4,357 名 SSL，15,415 名 HP，120 名 TSA），26,699 名患者患有常规腺瘤。
高风险 SSLs 在升结肠中富集（44.1% 对其他部位的 2.6-35.8%；p<0.003）。早发型和晚发型 SP 具有相似的子位点分布。早发性常规腺瘤在远端结肠/直肠更富集（51.8% 对 43.4%，p<0.001）。多发性常规腺瘤在晚发组中更为常见（40.8% 对 33.8%，p<0.001），SSL 无差异。常规腺瘤/高危常规腺瘤的患病率随着年龄的增长而不断增加，而 SSLs/高危 SSLs 的患病率从 40 岁起保持稳定。更高比例的女性被诊断为早发性 SSLs（62.9% 对 57.6%，p=0.03）。常规腺瘤、SSL、早发性和迟发性息肉具有不同的流行病学特征。
这些发现对改进结肠镜检查筛查和监测以及了解 CRC 的病因异质性具有重要意义。

血清微生物EV与肿瘤诊断

Machine-learning algorithms for asthma, COPD, and lung cancer risk assessment using circulating microbial extracellular vesicle data and their application to assess dietary effects. Exp Mol Med

血清微生物EV应该不能算noninvasive吧？

尽管越来越多的证据表明微生物组对顽固性疾病具有巨大影响，但循环微生物细胞外囊泡 (EV) 与呼吸道疾病之间的关系仍未得到探索。
在这里，我们通过将机器学习应用于从患者血清中分离并由其累积的分类层次编码的微生物 EV 宏基因组，开发了 COPD、哮喘和肺癌的预测诊断模型。所有模型均显示出较高的预测强度，平均 AUC 值范围为 0.93 至 0.99，具有属和门水平的各种重要特征。
临床模型在小鼠中的应用表明，各种食物降低了高脂饮食相关的哮喘和肺癌风险，而 COPD 的影响最小。
总之，这项研究为呼吸系统疾病预测提供了一种新方法，并强调了血清微生物 EV 作为无创诊断数据丰富特征的效用。

荷兰前瞻性国家精准肿瘤学计划iTHER

Implementation of paediatric precision oncology into clinical practice: The Individualized Therapies for Children with cancer program ‘iTHER’. Eur J Cancer

iTHER计划的数据公开吗？

iTHER 是一项荷兰前瞻性国家精准肿瘤学计划，旨在确定患有原发性极高风险、复发或难治性儿科肿瘤的儿童和青少年的肿瘤分子谱。在 2017 年 4 月至 2021 年 4 月期间，纳入了来自 253 名患者的 302 份样本。对肿瘤含量至少为 20% 的 226 个样本成功进行了全面的分子谱分析，包括低覆盖全基因组测序 (lcWGS)、全外显子组测序 (WES)、RNA 测序 (RNA-seq)、Affymetrix 和/或 850k 甲基化谱分析。
16% 的患者 (35/219) 发现了种系致病变异，其中 22 种变异被判定为癌症易感综合征的病因。在 204 例（90.3%）中检测到至少一种体细胞改变，185 例（81.9%）被认为是可用药的，临床优先级非常高（6.1%）、高（21.3%）、中度（26.0%）、中度（36.1%） ) 和临界 (10.5%) 优先级。
iTHER 导致 8 名患者 (3.5%) 的诊断修正或细化。在 15 名患者的配对样本中观察到时间异质性，表明序贯分析的价值。 137 例随访超过 12 个月的患者中，19 例患者（13.9%）应用了 21 种分子匹配治疗，少数患者获得临床获益。不应用靶向治疗的最相关障碍包括表现状态不佳，以及在临床试验中获得药物的机会有限。
iTHER 展示了在儿科癌症中对所有年龄、肿瘤类型和阶段进行全面分子分析的可行性，为诊断、预后和可靶向改变以及可报告的种系变异提供信息。
因此，WES 和 RNA-seq 现已成为 Princess Máxima 中心针对所有癌症儿童（包括初诊患者）的标准临床护理。为了最终提高生存率，需要在生物学驱动的联合试验中改进获得创新治疗的机会。

其它类

CARM1调节ASXL2-MLL3互作发挥转录抑制功能

CARM1-mediated methylation of ASXL2 impairs tumor-suppressive function of MLL3/COMPASS. Sci Adv

Polycomb 和 Trithorax 复合物活动的不平衡是许多人类疾病的基础，包括癌症。 BRCA1 相关蛋白-1 (BAP1) 去泛素酶负调节 Polycomb 活性，并将 Trithorax 组蛋白 H3K4 甲基转移酶、与 Set1 相关的复合蛋白 (COMPASS) 中的混合谱系白血病蛋白 3 (MLL3) 募集到肿瘤抑制基因的增强子中。我们之前证明 BAP1-MLL3 通路在几种癌症中发生突变，但 BAP1 如何将 MLL3 募集到其靶位点仍然是一个重要的未解决问题。
我们证明了 BAP1 复合体的 ASXL2 亚基介导了与 MLL3/COMPASS 的直接交互。 ASXL2 缺失导致增强子中 MLL3 的占有率降低，BAP1-MLL3 靶基因表达降低。 ASXL2 和 MLL3 之间的相互作用受到蛋白质精氨酸甲基转移酶 4 (PRMT4/CARM1) 的负调控，它在 R639/R641 处甲基化 ASXL2。 ASXL2 甲基化阻断与 MLL3 的结合并损害 MLL3/COMPASS 依赖性基因的表达。
CARM1 的这种先前未知的转录抑制功能提供了对 BAP1/MLL3-COMPASS 轴的深入了解，并揭示了一个潜在的癌症治疗靶点。

C11orf53/POU2AF2与小细胞肺癌的染色质可及性调节

POU2AF2/C11orf53 functions as a coactivator of POU2F3 by maintaining chromatin accessibility and enhancer activity. Sci Adv

小细胞肺癌 (SCLC) 约占所有肺癌的 13%，通常会导致肿瘤快速生长、早期转移和获得性治疗耐药性。 POU 2 类同源框 3 (POU2F3) 是簇细胞身份的主要调节因子，定义了缺乏神经内分泌标志物的 SCLC-P 亚型。
在这里，我们发现了一种以前未鉴定的蛋白质 C11orf53，它在 SCLC 细胞系和患者样本中与 POU2F3 共表达。从机制上讲，C11orf53 直接与 POU2F3 相互作用，并被 POU2F3 招募到染色质。 C11orf53 的消耗降低了增强子 H3K27ac 水平和染色质可及性，导致 POU2F3 依赖性基因表达降低。根据C11orf53的分子功能，我们将其重命名为“POU Class 2 Homeobox Associating Factor 2”（POU2AF2）。
总之，我们的研究已经确定了一种新的 POU2F3 共激活剂，并揭示了靶向 POU2AF2/POU2F3 异二聚体在人类 SCLC 中的治疗潜力。

编码蛋白mRNA前体产生端粒酶RNA

Biogenesis of telomerase RNA from a protein-coding mRNA precursor. PNAS

亚利桑那州立大学分子科学学院的Julian J-L Chen团队。

很特别的发现，不过作者并未进一步研究控制此过程的关键机制，即mRNA前体是如何被精确加工的。

端粒酶是一种真核生物核糖核蛋白 (RNP) 酶，可将 DNA 重复序列添加到染色体末端以维持基因组稳定性并赋予癌症和干细胞中的细胞永生性。端粒酶 RNA (TER) 成分对端粒酶催化活性至关重要，并为端粒 DNA 合成提供模板。 TERs 的生物发生在真核生物界中极为不同，采用不同类型的转录机制和加工途径。在纤毛虫和植物中，TERs 由 RNA 聚合酶 III (Pol III) 转录，而动物和子囊菌真菌 TERs 由 RNA Pol II 转录，并分别与小核仁 RNA (snoRNA) 和小核 RNA (snRNA) 共享生物发生途径。
在这里，我们报告了一种前所未有的mRNA衍生的生物发生途径，用于来自担子菌的 1,291 个核苷酸的 TER。 U. maydis TER (UmTER) 含有一个 5′-单磷酸盐，与动物和子囊菌真菌 TER 常见的 5′ 2,2,7-三甲基鸟苷 (TMG) 帽不同。成熟的 UmTER 由较大 RNA 前体的 3′-非翻译区 (3′-UTR) 加工而成，该前体具有 mRNA 的特征，包括 5′ 7-甲基鸟苷 (m7G) 帽、内含子可变剪接和多聚尾巴。
此外，这种 mRNA 转录物编码一种称为早期减数分裂诱导蛋白 1 (Emi1) 的蛋白质，这种蛋白质在双核真菌中是保守的。从 mRNA 启动子表达的重组 UmTER 前体被正确加工以产生成熟的 UmTER，从而证实了产生 TER 的 mRNA 加工途径。
我们的研究结果扩展了过多的 TER 生物发生机制，并证明了一种从蛋白质编码 mRNA 前体产生功能性长非编码 RNA 的途径。

癌症特异性EVs检测

Sessile droplet array for sensitive profiling of multiple extracellular vesicle immuno-subtypes. Biosens Bioelectron

队列样本量和设计是怎样的？

对癌症特异性细胞外囊泡 (EVs) 的多种免疫亚型的灵敏检测已成为多类癌症诊断的一种有前途的方法；然而，它在敏感性、可访问性和对 EV 亚型的多重检测方面的局限性阻碍了其进一步实施。
在这里，我们提出了一个由固着液滴阵列 (eSD) 实现的灵敏 EV 检测平台，该平台利用固着液滴中蒸发驱动的径向流动增强了 EV 的免疫捕获。与没有内部流动的微井相比，该平台通过检测低水平的 EV，显着增强了 EV 捕获和检测，检测限为每微升 384.7 EV，这在微井中是无法检测到的。
此外，该平台使用每滴约 0.2 μL 血浆的少量样本消耗，检测不同癌症类型（肝癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌）患者血浆样本中针对七种不同抗体的 EV 免疫亚型。
此外，使用分析数据，该平台对癌症的诊断表现出 100%（95% 置信区间 (CI)：83-100%）的敏感性和 100%（95% CI：40-100%）的特异性，并使用基于机器学习的二次判别分析技术的两阶段算法对癌症类型进行分类，总体准确率为 96% (95% CI: 86-100%)。

AZIN1 RNA编辑与亚定位和功能改变

AZIN1 RNA editing alters protein interactions, leading to nuclear translocation and worse outcomes in prostate cancer. Exp Mol Med

很有趣的研究

编码抗酶抑制剂 1 (AZIN1) 的转录本经常在各种癌症中进行编辑，这种编辑与增强的肿瘤侵袭性有关。
在比较野生型 AZIN1 (wtAZIN1) 和编辑 AZIN1 (edAZIN1，包含 Ser367Gly 取代) 后，我们报告了 edAZIN1 与一小组蛋白质的差异结合。具体来说，edAZIN1 与 α-平滑肌肌动蛋白 (ACTA2)、γ 肌动蛋白 1 (ACTG1) 和肌球蛋白9 结合，而 wtAZIN1 则不。这种结合使 edAZIN1 能够核转位。
与 edAZIN1 的过表达以及（可编辑的）wtAZIN1 的过表达相比，不可编辑的 AZIN1 等位基因的过表达不会促进与致瘤性增加相关的细胞表型。
在患者中，AZIN1 的编辑和核定位都很常见，并且与肿瘤侵袭性有关，即更高的 Gleason 评分、更高的基因组不稳定性和更短的无进展生存时间。
总之，数据表明 edAZIN1 与肌动蛋白/肌球蛋白 9 复合物的结合支持其核转位，导致细胞侵袭性增强，并与更糟糕的前列腺癌结果相关。

双极雄激素疗法依赖肿瘤高AR活性

Prostate cancer androgen receptor activity dictates efficacy of bipolar androgen therapy through MYC. J Clin Invest

睾酮是前列腺癌的典型生长因子，但当以超生理水平存在时，它会自相矛盾地抑制其生长。我们之前已经证明，超生理雄激素 (SPA) 的周期性给药，称为双极雄激素疗法 (BAT)，可以导致去势抵抗性前列腺癌患者的肿瘤消退和临床获益。然而，反应和抵抗的预测因子和机制一直不明确。
在这里，我们表明 SPA 对前列腺癌模型的生长抑制需要高雄激素受体 (AR) 活性，并且部分是由 MYC 的下调驱动的。使用匹配的连续患者活检，我们表明治疗前的高 AR 活性预测了 BAT 患者的 MYC 下调、临床反应以及延长的无进展生存期和总生存期。 BAT 在所有患者中诱导 AR 的强烈下调，这被证明是获得性 SPA 抗性的主要机制。获得性耐药可以通过交替使用 SPA 与 AR 抑制剂 enzalutamide 来克服，这会诱导 AR 的适应性上调并使前列腺癌对 SPA 重新敏感。
这项工作将高 AR 活性确定为对 BAT 反应的预测性生物标志物，并支持涉及 AR 抑制和激活交替的前列腺癌治疗范例。

靶向p53的小分子

A small molecule reacts with the p53 somatic mutant Y220C to rescue wild-type thermal stability. Cancer Discov

每次靶向p53突变的发现都可以发大paper。

转录因子和肿瘤抑制蛋白 p53 是癌症中最常发生突变和失活的基因。 p53 突变导致细胞增殖失调和基因组不稳定，这都是癌症的标志。目前没有直接针对突变 p53 以挽救野生型功能的疗法。
在这项研究中，我们确定了与 p53 体细胞突变体半胱氨酸 Y220C 选择性反应并恢复野生型热稳定性的共价化合物。

TASK-1钾离子通道与睡眠呼吸暂停

Gain-of-function mutations in KCNK3 cause a developmental disorder with sleep apnea. Nat Gennet

还有相关的评论：Genomic insights into TASK-1 reveal functional roles in sleep apnea

睡眠呼吸暂停是一种代表全球公共卫生负担的常见疾病。 KCNK3 编码 TASK-1，这是一种参与控制呼吸的 K+ 通道，但它与睡眠呼吸暂停的联系仍然知之甚少。
在这里，我们描述了一种新的与睡眠呼吸暂停相关的发育障碍（睡眠呼吸暂停的发育迟缓，或 DDSA），这是由 KCNK3 中罕见的从头功能获得突变引起的。突变聚集在“X-gate”周围，这是一个控制通道打开的门控基序，并产生不再对 G 蛋白偶联受体途径的抑制作出反应的过度活跃的通道。
然而，尽管它们有缺陷的 X 门控，这些突变通道仍然可以被一系列已知的 TASK 通道抑制剂抑制。
这些结果不仅突出了 TASK-1 K+ 通道的重要新作用及其与睡眠呼吸暂停的联系，而且还确定了可能的治疗策略。

肥胖相关血管功能失调与绝经后乳腺癌

Escape from breast tumor dormancy: The convergence of obesity and menopause. PNAS

肥胖与绝经后 (PM) 乳腺癌 (BC) 的风险增加和预后不良有关。我们的目标是确定饮食诱导的肥胖 (DIO) 是否促进 1) 缩短肿瘤潜伏期，2) 逃避肿瘤休眠，以及 3) 加速肿瘤生长并阐明潜在机制。
我们开发了体外检测和 PM 乳腺肿瘤模型，辅以无创成像系统来检测休眠肿瘤的血管侵袭，并使用它们来确定肥胖是否通过促进向血管表型的转换来促进乳腺肿瘤休眠和肿瘤生长的逃逸（高级副总裁）在 PM BC。
与瘦小鼠相比，肥胖小鼠的肿瘤频率显着增加，肿瘤体积更大，总体存活率更低。我们证明 DIO 通过早期获得 SVP 会加剧乳腺增生和瘤形成，减少肿瘤潜伏期，并增加肿瘤频率。
DIO 通过上调 lipocalin-2 (LCN2)、血管内皮生长因子 (VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 建立局部和全身性促血管生成和炎症环境，可能促进肿瘤休眠和肿瘤进展的逃逸。此外，我们发现通过多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼靶向新血管生成可以延迟 SVP 的获得，从而延长肿瘤潜伏期、降低肿瘤频率和增加无瘤生存期，这表明靶向新血管生成可能是一种肥胖相关 PM BC 进展的治疗策略。
这项研究建立了肥胖与 PM BC 之间的联系，并且据我们所知，这是第一次将肥胖的功能失调性新血管形成与肿瘤发展的最早阶段联系起来。

p53突变介导免疫检查点表达上调

Mutant p53 gain of function mediates cancer immune escape that is counteracted by APR-246. Br J Cancer

可作为PAD分型背景材料之一

背景：p53 突变体有助于慢性炎症性肿瘤微环境 (TME)。在这项研究中，我们探讨了 p53 突变体如何导致肿瘤慢性炎症的机制，以及如何对其进行改造以恢复癌症免疫监视。
方法：我们对癌症基因组图谱乳腺癌 (TCGA-BRCA) 项目的 RNA-seq 数据的分析表明，突变的 p53 (mtp53) 癌症与慢性炎症相关。我们使用基于细胞的测定和小鼠模型来发现 mtp53 的新功能增益以及 mtp53 重新激活化合物 APR-246 对抗肿瘤免疫反应的影响。
结果：我们发现，与野生型 p53 (wtp53) 肿瘤相比，携带 mtp53 的乳腺癌患者的肿瘤样本显示干扰素 (IFN) 信号传导、肿瘤炎症特征 (TIS) 评分和 CD8+ T 细胞浸润升高。我们发现，肿瘤细胞中 IFN 和免疫检查点的表达以 mtp53 依赖性方式升高，表明新的功能获得。 APR-246 对 mtp53 的 wt 功能恢复诱导内源性逆转录病毒、IFN 信号传导和抑制免疫检查点的表达。此外，APR-246 促进 CD4+ T 细胞浸润和 IFN 信号传导，并防止 CD8+ T 细胞在体内 TME 内耗竭。
结论：具有 mtp53 的乳腺癌表现出增强的炎症。 APR-246 增强干扰素反应或抑制 p53 突变肿瘤细胞中的免疫检查点，并恢复体内癌症免疫监视。

联合靶向DOT1L和巨噬细胞治疗肝癌

Targeting inflammatory macrophages rebuilds therapeutic efficacy of DOT1L inhibition in hepatocellular carcinoma. Mol Ther, IF2021=12.91

表观遗传重编程是一种很有前景的侵袭性癌症治疗策略，但其在体内的局限性仍不清楚。在这里，我们在对 410 名人类肝细胞癌 (HCC) 患者的数据的详细研究中表明，组蛋白甲基转移酶 DOT1L 的增加引发了上皮-间质转化介导的转移，并作为人类 HCC 的治疗靶点。
出乎意料的是，尽管体外靶向 DOT1L 消除了肝癌细胞的侵袭潜力，但消除 DOT1L 信号几乎不影响体内肝癌的转移。构成基质主要细胞成分的巨噬细胞消除了 DOT1L 靶向的抗转移作用。
从机制上讲，巨噬细胞炎症反应引发的 NF-κB 信号通过非表观遗传机制运行，以消除 DOT1L 靶向的治疗效果。重要的是，将 DOT1L 靶向治疗与巨噬细胞耗竭或体内 NF-κB 抑制相结合的治疗策略有效并成功地引起了癌症消退。此外，我们发现 HCC 中巨噬细胞的密度决定了患者的恶性细胞 DOT1L 相关的临床结果。
我们的研究结果提供了对表观遗传重编程和癌症微环境之间相互作用的深入了解，并表明影响炎症细胞功能活动的策略可能有益于表观遗传重编程治疗。

SNAP25与胃神经内分泌癌

RUNDC3A/SNAP25/Akt signaling mediates tumor progression and chemoresistance in gastric neuroendocrine carcinoma. Cell Death Dis

胃神经内分泌癌 (GNEC) 是一组源自胃神经内分泌细胞的异质性神经内分泌肿瘤 (NEN)，已被证明在胃癌中更具侵袭性和化学抗性，导致预后不良。
我们分析了来自 GNEC 患者和 GNEC 细胞系的肿瘤/非肿瘤组织的转录组谱，以探索潜在的机制。我们的结果表明突触体相关蛋白 25 kDa (SNAP25) 在 GNEC 中的关键作用。发现 SNAP25 通过调节其单泛素化来稳定 Akt。
我们进一步确定了含有 3A (RUNDC3A) 的 RUN 结构域作为调节 SNAP25 表达的上游分子，这与 GNEC 中的肿瘤进展和化学抗性有关。
此外，这些发现扩展到多种 NEN，包括肠道、肺和胰腺中的神经内分泌癌。
识别 NEN 中的 RUNDC3A/SNAP25/Akt 轴可能为 NEN 患者的潜在治疗靶点提供新的见解。

雪旺细胞调节肿瘤进展

Tissue-resident glial cells associate with tumoral vasculature and promote cancer progression. Angiogenesis

蛮有趣的发现

癌细胞嵌入组织内，并在癌症进展过程中与其成分动态相互作用。了解细胞成分在肿瘤微环境中的作用对于治疗应用的成功至关重要。
在这里，我们揭示了肿瘤微环境中血管周围 GFAP+/Plp1+ 细胞的存在。使用体内可诱导的 Cre/loxP 介导系统，我们证明这些细胞来源于组织驻留的雪旺细胞。
内源性雪旺细胞的基因消融减慢了肿瘤生长和血管生成。雪旺氏细胞特异性耗竭还通过增加肿瘤浸润性抗肿瘤淋巴细胞，同时减少免疫抑制细胞，从而增强免疫监视。
在人类中，对肿瘤活检的回顾性计算机分析显示，黑色素瘤内雪旺细胞相关基因的表达增加与生存率提高有关。
总的来说，我们的研究表明雪旺细胞调节肿瘤进展，表明对雪旺细胞的操作可能为改善癌症患者的预后提供有价值的工具。

MBD5/MBD6是BAP1复合物的重要调节因子

MBD5 and MBD6 stabilize the BAP1 complex and promote BAP1-dependent cancer. Genome Biol

背景：BRCA1 相关蛋白 1 (BAP1) 是一种泛素羧基末端水解酶，与 ASXL1-3 和 FOXK1/2 等不同的表观遗传因子形成多蛋白复合物。在染色质水平，BAP1 与复合物中的其他亚基协同作用，催化去除组蛋白 H2AK119 上的单泛素化，并在哺乳动物细胞中起到转录激活剂的作用。然而，不同亚基之间的串扰以及这些亚基如何影响 BAP1 的功能仍不清楚。
结果：我们报告了甲基-CpG 结合域蛋白 5 和 6（MBD5 和 MBD6）的鉴定，它们与大支架亚基 ASXL1-3 的 C 末端 PHD 指结合并在染色质处稳定 BAP1 复合物。我们进一步鉴定了一种新的果蝇蛋白，六带 (SBA)，作为人类 MBD5 和 MBD6 的直系同源物，并证明 BAP1 复合物的核心模块在结构和功能上与果蝇 (Calypso/ASX/SBA) 和人类细胞（BAP1/ASXL/MBD）保持一致。由其亚基中的错误调节/突变引起的 BAP1 复合物功能障碍在许多人类癌症中很常见。在依赖 BAP1 的人类癌症中，例如小细胞肺癌 (SCLC)，MBD6 往往是形成的主要复合物的一部分。因此，MBD6 的消耗导致染色质处 BAP1 占据的整体丧失，导致 BAP1 依赖性基因表达和体外和体内肿瘤生长的减少。
结论：我们将 MBD5 和 MBD6 定性为 BAP1 复合物的重要调节因子并维持其转录景观，揭示了靶向 MBD5 和 MBD6 在 BAP1 依赖性人类癌症中的治疗潜力。

hOGG1-Myc相互作用

Direct hOGG1-Myc interactions inhibit hOGG1 catalytic activity and recruit Myc to its promoters under oxidative stress. Nucleic Acids Res

碱基切除修复 (BER) 糖基化酶 hOGG1（人氧鸟嘌呤糖基化酶 1）负责修复基因组中的氧化损伤，尤其是氧化的鸟嘌呤碱基 (oxoG)。此外，已经报道了 hOGG1 通过募集各种转录因子在转录调节中的作用。
在这里，我们展示了 hOGG1 与医学上重要的癌基因转录因子 Myc 之间的直接相互作用，该转录因子参与大量基因（包括炎症基因）的转录起始。使用单分子原子力显微镜 (AFM)，我们揭示了在氧化应激条件下，hOGG1 特异性地将 Myc 募集到其 E-box 启动子识别序列，以及 oxoG 病变处 hOGG1-Myc 复合物的构象变化表明在 oxoG 病变处加载 Myc通过 hOGG1。重要的是，我们的数据显示 Myc 抑制了 oxoG 修复中的 hOGG1 催化活性。
此外，突变分析表明 hOGG1 中的 C28 残基与氧化诱导的蛋白质二聚化有关，并表明在氧化条件下 hOGG1 二聚化在 hOGG1-Myc 相互作用中的作用。
根据我们的数据，我们开发了在氧化、炎症条件下 hOGG1 募集 Myc 的机制模型，这可能是观察到 Myc 靶基因的基因表达增强的原因。

运动神经元中的内含子保留

Physiological intron retaining transcripts in the cytoplasm abound during human motor neurogenesis. Genome Res

内含子保留 (IR) 现在被认为是运动神经元 (MN) 发育过程中的主要剪接事件，但是定位于细胞质的内含子保留转录物 (IRT) 的作用和调节仍然特别缺乏研究。
在这里，我们表明 IR 是一个在 MN 谱系限制期间受到时空调节的生理过程，并且在此过程中表达的基因中检测到多达 13% (n = 2297) 的细胞质中的 IRT。我们确定了一类主要的细胞质 IRT，它们与其自身基因的表达降低无关，而是显示出对 RNA 结合蛋白和 miRNA 占据的高容量。最后，我们表明导致 ALS 的 VCP 突变导致这一特定类 IRT 的细胞质丰度选择性增加，这反过来又与预测的 miRNA 靶基因的核表达水平的增加在时间上一致。
总之，我们的研究确定了一类以前未被识别的细胞质内含子序列，其具有超出基因表达的潜在调节功能。

CRISPR-Cas9系统对基因组破坏的广泛性

Target-enriched nanopore sequencing and de novo assembly reveals cooccurrences of complex on-target genomic rearrangements induced by CRISPR-Cas9 in human cells. Genome Res

这是一项值得警觉的研究。CRISPR-Cas9基因编辑系统的特异性是否值得进一步研讨？

CRISPR-Cas9 系统被广泛用于通过双sgRNA 永久删除基因组区域。可能会发生由 CRISPR-Cas9 诱导的基因组重排，但持续的技术发展使得表征复杂的靶向效应成为可能。我们将创新的基于液滴的靶标富集方法与长读长测序相结合，并将其与定制的从头序列组装相结合。这种方法使我们能够在目标基因组基因座内以千碱基规模剖析序列内容。
我们在这里描述了 Cas9 的广泛基因组破坏，涉及基因组重复的等位基因共现和目标区域的倒位，以及外源 DNA 的整合和成簇的染色体间 DNA 片段重排。此外，我们发现这些基因组改变导致功能异常的 DNA 片段并可以改变细胞增殖。
我们的研究结果拓宽了 Cas9 缺失系统的后续谱，加强了细致基因组验证的必要性，并引入了数据驱动的工作流程，能够以卓越的分辨率详细剖析目标序列内容。

机器学习/组学类

基于长read测序鉴定eccDNA的新工具CReSIL

CReSIL: accurate identification of extrachromosomal circular DNA from long-read sequences. Brief Bioinform

切入点符合当前肿瘤学研究热点，可以多加关注

染色体来源的染色体外环状 DNA (eccDNA) 存在于许多真核物种和细胞类型中，包括癌症，其中带有致癌基因的 eccDNA 驱动肿瘤发生。大多数对 eccDNA 的研究都采用短读长测序来进行鉴定。然而，短读长测序无法解决基因组重复的复杂性，这可能导致缺失 eccDNA 产物。长读长测序技术提供了构建完整 eccDNA 图的替代方法。
我们提出了一个软件套件，Construction-based Rolling-circle-amplification for eccDNA Sequence Identification and Location (CReSIL)，以从长读序列中识别和表征eccDNA。 CReSIL 在识别 eccDNA 方面的表现，最低 F1 分数为 0.98，优于其他基于模拟数据的生物信息学工具。
CReSIL 为基因组注释提供了许多有用的功能，可用于推断 eccDNA 功能和 Circos 可视化以进行 eccDNA 架构研究。我们在几个长读长测序数据集中展示了 CReSIL 的能力，包括富含 eccDNA 的数据集和来自含有大型 eccDNA 产物的细胞的全基因组数据集。
总之，CReSIL 套件软件是一种多功能工具，用于研究真核细胞中复杂和简单的 eccDNA。

AI影像与身体成分测量

Deep learning radiomics under multimodality explore association between muscle/fat and metastasis and survival in breast cancer patients. Brief Bioinform

少肌症与乳腺癌 (BC) 患者的不良临床结果相关。然而，目前还没有关于身体成分变化与 BC 转移和存活之间相关性的精确定量研究。本研究提出了一种深度学习放射组学 (DLR) 方法来研究肌肉和脂肪对 BC 患者远处转移和死亡结果的影响。
通过DLR对第4胸椎（T4）和第11胸椎（T11）的CT图像水平进行图像特征提取，并将图像特征与临床信息相结合，预测BC患者的远处转移。
临床信息结合 DLR 可显着预测 BC 患者的远处转移。在测试队列中，结合 DLR 的临床信息模型性能曲线下面积为 0.960（95% CI：0.942-0.979，P < 0.001）。远处转移患者的T4（PMI/T4）胸肌指数低于无转移患者。 PMI/T4 和 T11 内脏脂肪组织面积 (VFA/T11) 是 BC 患者总生存期的独立预后因素。 T4 (PMA/T4) 和 PMI/T4 的胸大肌面积是 BC 患者无远处转移生存的独立预后因素。
目前的研究进一步证实T4和T11水平的肌肉/脂肪对BC的远处转移有显着影响（苯苯觉得用因果性表述不适当，应该用相关性表述）。
将T4和T11的网络特征附加到模型中，显着提高了对BC远处转移的预测性能，为BC患者的早期治疗提供了有价值的生物标志物。

多发性原发性肿瘤的遗传易感性

Assessment of genetic susceptibility to multiple primary cancers through whole-exome sequencing in two large multi-ancestry studies. BMC Med

背景：每六名被诊断患有一种癌症的人中，就有多达一人在其一生中会被诊断出患有第二种原发性癌症。除了已知的癌症综合征之外，导致多种原发性癌症发展的遗传因素尚未得到充分探索。
方法：为了表征对多种癌症的遗传易感性，我们对来自两个大型多血统人群（6429 例，165853 名对照）的个体进行了泛癌全外显子组测序研究。我们创建了两组被诊断患有多种原发性癌症的个体：（1）在 36 个器官部位中的任何一个部位至少有两种癌症的整体组合集合；（2）由 16 个器官部位之一的指数癌症定义的癌症特异性集合每个研究人群至少有 50 个病例。然后，我们研究了从外显子组测序中鉴定出的变异是否与这些多发癌症病例组相关，与患有一种癌症且单独没有癌症的个体相比。
结果：我们确定了 22 种变异表型关联，其中 10 种以前未被发现，并且与患有单一癌症的个体相比，在患有多种癌症的个体中显着过多。
结论：总体而言，我们描述了可能在多种原发性癌症的发展中发挥基本作用的变异和基因，并提高了我们对致癌作用的共同机制的理解。

小细胞肺癌的单细胞分析

Single-cell transcriptomic profiling reveals the tumor heterogeneity of small-cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther

小细胞肺癌 (SCLC) 是肺癌中最具侵袭性和致死性的亚型，因此迫切需要对其生物学有更好的了解。单细胞测序技术提供了一个机会来分析肿瘤微环境 (TME) 中的单个细胞并研究它们在致瘤过程中的作用。
在这里，我们对来自 11 名 SCLC 患者的约 5000 个原发性肿瘤 (PT) 和匹配的正常邻近组织 (NAT) 的单个细胞进行了高精度单细胞转录组分析，其中包括一名患有 PT 和复发性肿瘤 (RT) 的患者。比较揭示了人类 SCLC 的免疫抑制情况。
SCLC 肿瘤中的恶性细胞表现出多种状态，主要与细胞周期、免疫和缺氧特性有关。我们的数据还揭示了 SCLC 中关键转录因子 (TFs) 的肿瘤内异质性 (ITH) 以及相关的基因表达模式和功能。非神经内分泌 (non-NE) 肿瘤与 SCLC 中增加的炎症基因特征和免疫细胞浸润相关，这有助于更好地响应免疫检查点抑制剂。
这些发现表明人类 SCLC 的显着异质性，以及癌细胞和 TME 在单细胞分辨率下的强烈串扰，因此为更好地了解 SCLC 的生物学以及开发 SCLC 的新疗法奠定了基础。

非癌细胞化学扰动数据库ChemPert

ChemPert: mapping between chemical perturbation and transcriptional response for non-cancer cells. Nucleic Acids Res

卢森堡大学-卢森堡系统生物医学中心 (LCSB)、巴斯克研究与技术联盟、巴斯克科学基金会的Antonio Del Sol教授及其团队

非癌细胞的化学扰动特异性转录反应。有机会了解下。很重要！

扰动数据的先验知识可以显着帮助推断化学扰动与其特定转录反应之间的关系。然而，目前的数据库大多包含癌细胞系，不适用于上述对非癌细胞的推断，例如与非癌症疾病、免疫学和衰老相关的细胞。
在这里，我们展示了 ChemPert (https://chempert.uni.lu/)，这是一个由 82270 个转录特征组成的数据库，用于响应 167 种非癌细胞类型的 2566 种独特干扰物（药物、小分子和蛋白质配体），如以及 57 818 个干扰素的蛋白质靶标。
此外，我们开发了一种利用非癌细胞数据集的计算工具，与基于癌症数据库的计算工具相比，该工具能够更准确地预测非癌细胞中的扰动反应和药物。特别是，ChemPert 正确预测了治疗肝炎的药物效果和治疗骨关节炎的新药。
ChemPert Web 界面是用户友好的，允许轻松访问整个数据集和计算工具，为希望找到与其研究相关的数据集的实验研究人员和需要全面的非癌症扰动转录组学数据集的计算研究人员提供宝贵的资源开发新的算法。
总体而言，ChemPert 将促进未来对非癌细胞的硅化合物筛选。

DNA调节元件的长程定相

Long-range phasing of dynamic, tissue-specific and allele-specific regulatory elements. Nat Genet

表观基因组图通过染色质状态识别基因调控元件。然而，流行的短读长测序方法无法有效区分等位基因、评估基因座中元素的相互依赖性或捕获单分子动力学。
在这里，我们应用靶向纳米孔测序来分析与发育、免疫和印记相关位点的连续约 100 kb DNA 分子上的染色质可及性和 DNA 甲基化。我们基于外源 GpC 甲基化检测单个分子上的启动子、增强子、绝缘子和转录因子足迹。
我们推断免疫基因座内动态元素之间的关系，并在 T 细胞刺激期间对连续的重塑事件进行排序。
最后，我们在 H19/IGF2 基因座上对一级序列和调控元件进行定相，揭示灵长类动物的特异性特征。这些包括稳定印记控制区域的片段复制和在特定环境中驱动双等位基因 IGF2 表达的非经典增强子。
我们的研究推进了用于分阶段基因调控景观的新兴策略，并揭示了一种超越人类细胞中 IGF2 印记的机制。

基因组学预育种与小麦改良

Genomics-informed prebreeding unlocks the diversity in genebanks for wheat improvement. Nat Genet

蛮有趣的发现

植物遗传资源（PGR）在未来作物改良中的潜在作用使基因库过去在维持多样性方面付出的巨大努力得到了合理化——这一概念的实际实施未能达到预期。
在这里，我们实施了一种基因组学信息的小麦改良预育种策略，该策略不歧视不适应的种质。我们收集和分析大量冬小麦收集的密集遗传谱，并评估定制核心组中的谷物产量和对黄锈病 (YR) 的抗性。
育种者已经从野生基因渗入中获利，但 PGR 仍然提供有用但未使用的多样性。
检测到尚未在育种中部署的抗性来源的潜在供体，而通过“精英×PGR”F1杂交估计PGR对产量的预育种贡献。
基因库内和跨基因库的基因组预测确定了用于与优良品种杂交的最佳亲本，这些优良品种的先进后代可以在多个田间试验中超过当前的小麦品种。

基于快速无比对图的SNP和短INDEL基因分型算法KAGE

KAGE: fast alignment-free graph-based genotyping of SNPs and short indels. Genome Biol

基因分型是高通量测序的核心应用。我们介绍了 KAGE，一种 SNP 和短插入缺失的基因分型器，其灵感来自基于图形的基因组表示和无比对方法的最新发展。
KAGE 使用群体的泛基因组表示来有效和准确地预测基因型。两个新颖的想法提高了速度和准确性：贝叶斯模型结合了来自数千个人的基因型以提高预测准确性，并且计算有效的方法利用了变体之间的相关性。
我们表明，KAGE 的准确性与现有最好的免比对基因分型仪相当，同时速度快了一个数量级。

基于转录组对HPV状态进行分类

DeepClassPathway: Molecular pathway aware classification using explainable deep learning. Eur J Cancer

可作为PAD分型的背景资料。

目的：HPV相关头颈癌与预后良好相关；然而，其潜在的生物学特性尚未完全了解。我们提出了一种可解释的卷积神经网络 (CNN) 分类器 DeepClassPathway，它可以预测 HPV 状态并允许患者特异性识别驱动分类器决策的分子途径。
方法：训练 CNN 对来自 264 名（13% HPV 阳性）的转录组数据的 HPV 状态进行分类，并在 85 名（25% HPV 阳性）头颈鳞癌患者转化为代表分子途径的二维树状图后对其进行测试。 Grad-CAM 显着性用于量化路径对单个 CNN 决策的贡献。通过在 2D 图像中改组路径来评估模型稳定性。
结果：对于所有树形图变体，CNN 集合的分类性能达到了 0.96/0.90 的 ROC-AUC/PR-AUC。平均通路显着性热图的量化一致地将 KRAS、精子发生、胆汁酸代谢和炎症信号通路确定为分类 HPV 阳性患者和 MYC 靶标、上皮-间质转化和 HPV 阴性患者的蛋白质分泌途径的四个最有用的信息。
结论：我们已经开发并应用了一种可解释的 CNN 分类方法来处理来自具有典型样本量的肿瘤学队列的转录组数据，该方法允许分类，同时考虑了分子途径在个体水平决策中的重要性。

活细胞蛋白质泛素化探测

Probing protein ubiquitination in live cells. Nucleic Acids Res

德国慕尼黑路德维希-马克西米利安大学生物学院的Heinrich Leonhardt团队；生物技术研发，可以了解下

泛素的可逆附着控制着蛋白质的相互作用、活性和降解，由此这种结合的类型和靶点决定了生物反应。对这种复杂且多方面的蛋白质泛素化的研究主要依赖于艰苦的生化分析。
在这里，我们采用重组结合域来探测活细胞中蛋白质的泛素化。我们将感兴趣的 GFP 融合蛋白固定在不同的细胞结构上，并用红色荧光泛素结合剂检测它们的泛素化状态。
通过这种泛素荧光三杂交 (ubiF3H) 测定，我们将 HP1β 鉴定为 UHRF1 的新型泛素化靶标。使用连接特异性泛素结合域能够区分 K48 和 K63 连接的蛋白质泛素化。为了提高信噪比，我们使用分裂 YFP 实现了荧光互补 (ubiF3Hc)。另外使用细胞周期标记，我们可以证明 HP1β 在 S 期主要被 UHRF1 泛素化，并被蛋白酶 USP7 去泛素化。通过这种互补测定，我们还可以直接检测肿瘤抑制因子 p53 的泛素化并监测抗癌药物 Nutlin-3 对其的抑制作用。
总而言之，我们展示了 ubiF3H 测定在探测特定蛋白质泛素化和筛选连接酶、蛋白酶和控制这种翻译后修饰的小分子方面的实用性。

肿瘤微生物组分析

microbioTA: an atlas of the microbiome in multiple disease tissues of Homo sapiens and Mus musculus. Nucleic Acids Res

哈尔滨医科大学-NHC分子探针与靶向诊断与治疗重点实验室、中国医学科学院-北京协和医学院基础医学研究所-医学分子生物学国家重点实验室-麦库西克-张遗传医学中心的Xue Zhang团队

基于RNA-Seq或DNA-Seq? 重点关注下！

microbioTA（http://bio-annotation.cn/microbiota）的构建旨在为来自病变组织的微生物组数据的应用提供一个全面的、用户友好的资源，帮助用户提高对组织衍生微生物的一般知识和深入了解。已经发现各种微生物在癌症组织中定殖并在癌症诊断和结果中发挥重要作用，许多研究都集中在开发更好的癌症相关微生物组数据。然而，目前还没有独立、全面的开放资源对癌症相关微生物组数据进行分类，这限制了对这些微生物与癌症进展之间关系的探索。
鉴于此，我们提出了一种新策略来重新对齐现有的下一代测序数据，以促进挖掘描述微生物组的隐藏序列数据，从而最大限度地利用可用资源。为此，我们从 Gene Expression Omnibus 数据库中收集了来自 25 个人类组织和 14 个小鼠组织的 417 个公开可用的数据集，并使用这些数据集开发了一种新的管道来重新排列微生物组序列，从而促进旨在揭示各种癌组织及其健康对照的微生物特征的深入分析。
microbioTA是一个用户友好的在线平台，允许用户浏览、搜索、可视化和下载来自各种组织的微生物丰度数据以及相应的分析结果，旨在为癌症相关微生物组研究提供参考。

细胞和亚细胞药物靶点信息技术TEMA

Monitoring drug-target interactions through target engagement-mediated amplification on arrays and in situ. Nucleic Acids Res

药物旨在与生理相关组织和器官中的靶蛋白结合，以调节生物学功能并引发理想的临床结果。因此，有关细胞和亚细胞分辨率下靶点参与的信息对于指导药物发现中的化合物优化以及探索临床样本中靶向治疗的耐药机制至关重要。
我们描述了一种靶标接合介导的扩增 (TEMA) 技术，其中寡核苷酸偶联药物用于可视化和测量原位靶标接合，通过环化寡核苷酸探针的滚环复制进行扩增。我们使用达沙替尼和吉非替尼来说明 TEMA 技术，这两种激酶抑制剂具有不同的选择性。达沙替尼探针与展示蛋白质阵列的体外结合准确地再现了已知的选择性谱，而它们与固定贴壁细胞的差异结合与细胞表达谱的预期一致。
我们还引入了 TEMA 的邻近连接变体，以选择性地研究与特定目标蛋白的结合。这种形式的测定用于提高结合到靶蛋白和脱靶蛋白的分辨率。
总之，TEMA 有可能通过在蛋白质阵列、细胞和组织中的空间分辨率上对药物-靶标相互作用提供有价值的见解，从而帮助药物开发和临床常规。

胚胎发生的多组学Atlas

EmAtlas: a comprehensive atlas for exploring spatiotemporal activation in mammalian embryogenesis. Nucleic Acids Res

值得关注的数据库

胚胎发育研究的新兴重要性迅速增加了与多组学数据相关的专业资源的数量。然而，全球胚胎发生库和系统分析工具的缺乏限制了上述在干细胞研究、人类先天性疾病和辅助生殖方面的研究。
在这里，我们开发了 EmAtlas，它收集了最全面的多组学数据，并提供了多尺度工具来探索哺乳动物胚胎发生过程中的时空激活。 EmAtlas 包含多种类型的基因表达、染色质可及性、DNA 甲基化、核小体占据、组蛋白修饰和转录因子的数据，显示了小鼠和人类在多个时间点的完整时空景观，包括配子发生、植入前，甚至胎儿和新生儿，每个组织都涉及不同的细胞类型。
为了表征哺乳动物胚胎发生过程中涉及组织、细胞、基因组、基因和蛋白质水平的特征，开发了这五个尺度的分析工具。此外，我们建议 EmRanger 提供广泛的与开发相关的生物背景注释。
由于用户友好的界面，用户可以利用这些工具来分析、浏览、可视化和下载数据。 EmAtlas 可在 http://bioinfor.imu.edu.cn/ematlas 上免费访问。

单细胞测序的层次密度聚类算法HAL-x

HAL-X: Scalable hierarchical clustering for rapid and tunable single-cell analysis. PLoS Comput Biol

数据聚类在生物医学科学中发挥着重要作用，特别是在单细胞数据分析中。研究人员使用聚类算法将单个细胞分组到可以跨不同级别的疾病进展、药物反应和其他临床状态进行评估的群体中。在许多情况下，必须生成多组集群来评估不同级别的集群特异性。例如，有许多白细胞亚型（例如 T 细胞），必须评估其个体优势和表型的统计/功能意义。
在本报告中，我们介绍了一种新颖的层次密度聚类算法 (HAL-x)，该算法使用监督链接方法在原始单细胞数据上构建聚类层次结构。借助这种新方法，HAL-x 可以快速预测大量数据集的多组标签，与现有方法相比，在大型数据集上的计算效率有了显着提高。
我们还表明，当基于单细胞概况对不同临床状态进行分类时，由 HAL-x 生成的细胞簇产生近乎完美的 F1 分数。
我们的层次密度聚类算法以可扩展、可调和快速的方式实现了单细胞分类的高精度。

变异调用与单细胞测序中的肿瘤细胞识别

Variant calling enhances the identification of cancer cells in single-cell RNA sequencing data. PLoS Comput Biol

单细胞 RNA 测序是一种非常宝贵的研究工具，它允许以批量 RNA 测序无法做到的方式研究异质癌细胞群中的基因表达。然而，癌症样本中的正常（即非肿瘤）细胞可能会混淆单细胞 RNA-seq 数据的下游分析。用于识别癌症和正常细胞的现有方法包括拷贝数变异推断、标记基因表达分析和基于表达的聚类。
这项工作旨在通过结合变异调用和推定驱动程序改变的识别来扩展现有的识别单细胞 RNA-seq 样本中癌细胞的方法。我们发现可以在使用全长转录技术获得的单细胞 RNA-seq 数据中检测到推定的驱动改变，并注意到与正常细胞相比，肿瘤样本中的一部分细胞富含推定的驱动改变。此外，我们表明推定的驱动程序改变的数量和推断的拷贝数变异在所有样本中并不相关。
总之，我们的研究结果表明，通过变异调用和分析来增强现有的癌细胞过滤方法可以增加肿瘤细胞的数量，这些肿瘤细胞可以自信地包含在单细胞全长转录物 RNA-seq 数据集的下游分析中。

通过小补丁学习进行快速且可解释的共识聚类

Fast and interpretable consensus clustering via minipatch learning. PLoS Comput Biol

值得关注，可能作为PAD subtypes的背景资料！

共识聚类已广泛应用于生物信息学等应用，以提高聚类结果的准确性、稳定性和可靠性。这种方法将来自多个聚类运行的聚类共现对子采样观察进行集成。对于大规模生物信息学数据的应用，例如从单细胞测序数据中发现细胞类型，共识聚类有两个显着的缺点：（i）由于重复应用聚类算法导致计算效率低下，以及（ii）缺乏对区分集群的重要特征的可解释性。
在本文中，我们通过开发 IMPACC 来解决这两个挑战：Interpretable MiniPatch Adaptive Consensus Clustering。我们的方法采用了三大创新。我们将来自观察和特征的微小子集的集群共现集合起来，称为小补丁，从而大大减少了计算时间。此外，我们开发了用于观察的自适应采样方案，从而提高了可靠性和节省计算量，以及特征的自适应采样方案，通过快速学习区分集群的最相关特征来产生可解释的解决方案。
我们研究我们在合成数据和各种真实的大规模生物信息学数据集上的方法；结果表明，与标准共识聚类方法相比，我们的方法不仅产生了更准确和可解释的集群解决方案，而且还大大提高了计算效率。

长末端重复进化过程中增强子活性的功能表征

Functional characterization of enhancer activity during a long terminal repeat’s evolution. Genome Res

看不懂

许多转座子 (TE) 包含转录因子结合位点，并被认为是潜在的调节元件。然而，TE 很少针对监管活动进行功能测试，这反过来又限制了我们对 TE 监管活动如何演变的理解。
我们使用大规模平行报告基因分析 (MPRA) 系统地测试了人类 LTR18A 亚家族的调节活性，并发现 AP-1 和 CEBP 相关的结合基序是增强子活性的驱动因素。
对进化重建的祖先序列的功能分析表明，随着时间的推移，LTR18A 元件通常会通过序列变化失去调节活性，其中最大的影响是由于 AP-1 和 CEBP 基序的突变而发生的。我们观察到这两个基序的保守率高于基于中性进化的预期。
最后，我们将 LTR18A 元素鉴定为人类基因组中的潜在增强子，主要在上皮细胞中。总之，我们的结果为 TE 衍生调控元件的起源、演变和共同选择提供了一个模型。

RNA结构建模包的基准测试

RNA secondary structure packages evaluated and improved by high-throughput experiments. Nat Methods

多任务模型这个思想不错，值得借鉴！

尽管 RNA 分子的计算机辅助研究和设计很受欢迎，但对于在对 RNA 的整体特性敏感的任务中常用的结构建模包的准确性知之甚少。
在这里，我们证明了 EternaBench 数据集是在 RNA 设计平台 Eterna 上设计的 20,000 多个合成 RNA 构建体的集合，在评估面向集成的结构预测任务中的当前包时提供了敏锐的辨别力。
我们发现CONTRAfold和RNAsoft是通过统计学习获得参数的软件包，在其标准设置中比更广泛使用的软件包（主要从热力学实验中获得参数）实现了更高的准确度。
我们假设在 EternaBench 中训练具有不同数据类型的多任务模型可能会改进对基于集成的预测任务的推理。事实上，由此产生的模型，名为 EternaFold，展示了改进的性能，可以推广到各种外部数据集，包括完整的信使RNA、在人类细胞中探测的病毒基因组和模拟mRNA疫苗的合成设计。

识别调控RNA的新技术

Profiling RNA at chromatin targets in situ by antibody-targeted tagmentation. Nat Methods

评论文章：An in situ method for tagging chromatin-associated RNAs. Nat Methods

这个技术应用前景很好！

虽然绘制染色质结合蛋白的技术已经很成熟，但绘制染色质相关 RNA 仍然是一个挑战。
在这里，我们描述了逆转录和标记 (RT&Tag)，其中与染色质表位相关的 RNA 被抗体靶向，然后是蛋白质 A-Tn5 转座体。局部逆转录产生 RNA/cDNA 杂交体，随后被 Tn5 转座酶标记用于下游测序。
我们展示了 RT&Tag 在果蝇细胞中用于捕获具有剂量补偿复合物的非编码 RNA roX2 和与沉默组蛋白修饰相关的成熟转录物的效用。我们还表明 RT&Tag 可以检测 N6-甲基腺苷修饰的 mRNA，并表明产生甲基化转录本的基因以 RNA 聚合酶 II 的广泛启动子暂停为特征。
原位抗体连接和标记的高效率使 RT&Tag 特别适用于染色质相关 RNA 的快速低成本分析。

深度学习与生物网络

BIONIC: biological network integration using convolutions. Nat Methods

评论文章：BIONIC: discovering new biology through deep learning-based network integration. Nat Methods

由各种数据构建的生物网络可用于绘制细胞功能图，但每种数据类型都有局限性。网络集成有望通过组合和自动加权输入信息来解决这些限制，从而获得对基础生物学的更准确和全面的表示。
我们开发了一种基于深度学习的网络集成算法，该算法结合了图卷积网络框架。我们的方法 BIONIC（使用卷积的生物网络集成）学习的特征与现有方法相比包含更多的功能信息。
BIONIC 具有无监督和半监督学习模式，利用可用的基因功能注释。 BIONIC 在输入网络的大小和数量上都是可扩展的，这使得在人类基因组规模上集成众多网络成为可能。
为了证明 BIONIC 在鉴定新生物学中的应用，我们从酵母中的非必需基因谱中预测并通过实验验证了必需基因的化学-遗传相互作用。

循环几何网络与孤儿/设计蛋白结构预测

Single-sequence protein structure prediction using a language model and deep learning. Nat Biotechnol；有评论文章：A language model beats alphafold2 on orphans. 老实说这个标题有点标题党

应用前景广泛，值得关注！

AlphaFold2 和相关计算系统使用以多序列比对 (MSA) 编码的深度学习和共同进化关系来预测蛋白质结构。尽管这些系统实现了很高的预测准确性，但挑战仍然存在于 (1) 无法生成 MSA 的孤儿和快速进化蛋白质的预测； (2) 设计结构的快速探索； (3) 了解溶液中多肽自发折叠的规律。
在这里，我们报告了端到端可微循环几何网络 (RGN) 的开发，该网络使用蛋白质语言模型 (AminoBERT) 从未对齐的蛋白质中学习潜在的结构信息。链接的几何模块以平移和旋转不变的方式紧凑地表示 Cα 主干几何。
平均而言，RGN2 在孤儿蛋白和设计蛋白类别上的表现优于 AlphaFold2 和 RoseTTAFold，同时计算时间减少了 106 倍。
这些发现证明了蛋白质语言模型在结构预测中相对于 MSA 的实践和理论优势。

H3K18乳酸化与组织特异性活性增强子

H3K18 lactylation marks tissue-specific active enhancers. Genome Biol

组蛋白乳酸化最近被描述为一种新的组蛋白翻译后修饰，将细胞代谢与表观遗传调控联系起来。
鉴于这种修饰的预期相关性和目前对其功能的有限了解，我们在各种体外和体内样本中生成 H3K18la 分布的全基因组数据集，包括小鼠胚胎干细胞、巨噬细胞、脂肪细胞以及小鼠和人类骨骼肌肉。我们将它们与完善的组蛋白修饰和基因表达模式的概况进行比较。
有监督和无监督的生物信息学分析表明，全局H3K18la 分布类似于 H3K27ac，尽管我们也发现了显着差异。 H3K18la 标记了在评估的大多数组织中高表达基因的活性 CpG 岛启动子，包括许多管家基因，并且与 H3K27ac 和 H3K4me3 以及基因表达呈正相关。此外，H3K18la 富含活性增强子，这些增强子位于对相应组织具有重要功能的基因附近。
结论：总体而言，我们的数据表明 H3K18la 不仅是活性启动子的标志物，还是组织特异性活性增强子的标志物。

原发性震颤的WGS分析

Whole genome sequencing identifies candidate genes for familial essential tremor and reveals biological pathways implicated in essential tremor aetiology. EBioMedicine

背景：原发性震颤 (ET) 是最常见的神经系统疾病之一，具有表型异质性，其特征是双侧手臂运动性震颤，在一些患者中，震颤累及其他身体区域（例如，头部、声音）。遗传学研究表明，ET 具有遗传异质性。
方法：我们分析了 104 个欧洲血统受 ET 影响的多代白人家庭产生的全基因组序列数据 (WGS)。通过应用 Pseudomarker 软件，使用调整后的逻辑回归模型分析全基因组参数连锁和关联扫描。为了研究家族性 ET 中罕见变异的额外贡献，我们还使用 CHP-NPL 软件中实施的折叠单倍型方法进行了聚合变异非参数连锁 (NPL) 分析。
结果：常见变体的参数连锁分析确定了几个具有显着连锁证据的基因座（HLOD ≥3.6）。最强 ET 连锁峰内的基因区域包括 BTC (4q13.3, HLOD=4.53), N6AMT1 (21q21.3, HLOD=4.31), PCDH9 (13q21.32, HLOD=4.21), EYA1 (8q13.3, HLOD=4.04)、RBFOX1 (16p13.3, HLOD=4.02)、MAPT (17q21.31, HLOD=3.99) 和 SCARB2 (4q21.1, HLOD=3.65)。 CHP-NPL 分析确定了另外 15 个具有显着连锁证据的基因 (LOD ≥3.8)。这些基因包括 TUBB2A、VPS33B、STEAP1B、SPINK5、ZRANB1、TBC1D3C、PDPR、NPY4R、ETS2、ZNF736、SPATA21、ARL17A、PZP、BLK 和 CCDC94。在一个导致染色体 16p13.3 上的连锁峰的 ET 家族中，我们在 RBFOX1 的外显子 2 中鉴定了一种可能的致病性杂合规范剪接受体变体（ENST00000547372；c.4-2A>G），它与 ET 表型共同分离在家庭中。
解释：WGS 的连锁和关联分析确定了几个新的 ET 候选基因，它们涉及四个主要途径，包括 1) 表皮生长因子受体-磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α-AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1 (EGFR-PI3K-AKT) 和丝裂原活化蛋白激酶 1 (ERK) 途径，2) 活性氧 (ROS) 和 DNA 修复，3) γ-氨基丁酸 (GABAergic) 系统和 4) RNA 结合和 RNA 过程的调节。我们的研究为 ET、神经系统疾病、癌症和衰老的遗传结构可能存在重叠提供了证据。确定的基因和途径可以在未来的遗传和功能研究中优先考虑。

shRNA有效性与可靠性预测工具ILGBMSH

ILGBMSH: an interpretable classification model for the shRNA target prediction with ensemble learning algorithm. Brief Bioinform

在分子生物学里十分实用

shRNA介导的基因沉默是实现 RNA 干扰的重要技术，其中有效且可靠的 shRNA 分子的设计起着至关重要的作用。然而，通过生物技术进行有效的 shRNA 靶标选择既昂贵又耗时。因此，开发一种更精确、更有效的计算方法来设计有效和可靠的 shRNA 分子至关重要。
在这项工作中，我们使用称为 ILGBMSH 的 Light Gradient Boosting Machine 算法为 shRNA 目标预测提出了一个可解释的分类模型。我们不仅利用了 shRNA 序列特征，还提取了 554 个生物学和深度学习特征，这些特征在之前的 shRNA 预测研究中没有考虑到。
与最先进的 shRNA 目标预测模型相比，我们评估了我们模型的性能。此外，我们从模型参数和称为 Shapley Additive Explanations 的可解释方法研究了特征解释，这为我们提供了来自模型的生物学见解。
我们使用来自其他资源的独立 shRNA 实验数据来证明我们模型的预测能力和稳健性。
最后，我们使用我们的模型设计了 miR30-shRNA 序列并进行了基因敲除实验。实验结果完全符合我们的预期，皮尔逊相关系数为 0.985。
总之，ILGBMSH 模型可以实现最先进的 shRNA 预测性能，并从机器学习模型参数中提供生物学见解。

新型高斯图模型GR2D2与肿瘤特异性通路挖掘

The GR2D2 estimator for the precision matrices. Brief Bioinform

生物网络对于分析人类疾病很重要，它总结了不同分子之间的调节相互作用和其他关系。了解和构建分子网络，例如 DNA、RNA 和蛋白质，有助于阐明复杂生物系统的机制。高斯图模型 (GGM) 是用于估计生物网络的流行工具。尽管如此，从高维数据集中重建 GGM 仍然具有挑战性。当前的方法不能很好地处理数据集引起的稀疏和高维问题。
在这里，我们基于线性模型的 R2D2 先验开发了一个新的 GGM，称为 GR2D2（图形 $R^2$ 诱导的狄利克雷分解）模型。此外，我们提供了一种数据增强块吉布斯采样器算法。 R 代码可在 https://github.com/RavenGan/GR2D2 获得。与各种模拟设置中的现有技术相比，GR2D2 估计器在估计精度矩阵方面表现出卓越的性能。当真实精度矩阵是稀疏且高维的时，GR2D2 提供与基本事实的信息散度最小的估计。
我们还将 GR2D2 估计器与图形马蹄铁估计器在按三种癌症类型分组的五个癌症 RNA-seq 基因表达数据集中进行比较。我们的结果表明，GR2D2 成功地识别了每个数据集的常见癌症通路和癌症特异性通路。

刻板逻辑模型与基因组特征选择

High-dimensional genomic feature selection with the ordered stereotype logit model. Brief Bioinform

可作为PAD分型的背景材料。有机会要看全文！

对于许多高维基因组和表观基因组数据集，感兴趣的结果是有序的。虽然这些序数结果通常被认为是一些潜在连续变量的观察到的切点，但一些序数结果是真正离散的，并且由几个因素的主观组合组成。
为这些“评估的”序数变量开发了不假设比例优势的非线性刻板逻辑模型。它之前已扩展到频率论高维特征选择设置，但贝叶斯框架在同时不确定性量化和变量选择方面提供了一些明显的优势。
在这里，我们回顾了刻板印象模型和贝叶斯变量选择方法，并展示了如何将它们结合起来选择与离散序数结果相关的基因组特征。我们在变量选择性能方面比较了贝叶斯方法和频率论方法。
我们另外将贝叶斯定型方法应用于急性髓性白血病 RNA 测序数据集，以通过识别与欧洲白血病网络预后风险评分相关的特征来进一步证明其可变选择能力。

基于深度生成模型的芬太尼类似物的结构识别

Predicting the structure of unexplored novel fentanyl analogues by deep learning model. Brief Bioinform

“新型毒品结构识别”这个研究切入点比较特别

芬太尼及其类似物是精神活性物质，对芬太尼滥用的担忧已存在数十年。由于芬太尼的结构容易被修改，犯罪分子可能会合成新的芬太尼类似物来逃避监管。药品监管以与数据库匹配的结构为基础，数据库收录的芬太尼类似物种类太少，需要寻找更多潜在的芬太尼类似物，扩大芬太尼类似物的样本空间。
在这项研究中，我们引入了两个深度生成模型（SeqGAN 和 MolGPT）来生成潜在的芬太尼类似物，总共获得了 11 041 个有效分子。结果表明，我们不仅可以生成与原始数据具有相似性质分布的分子，而且生成的分子还包含与任何原始数据都不十分相似的潜在芬太尼类似物。
根据芬太尼类似物的规则选择了 10 个分子进行 NMR、MS 和 IR 验证。结果表明，这些分子均为未报道的芬太尼类似物。
此外，本研究首次将深度学习应用于芬太尼类似物的生成，极大地拓展了芬太尼类似物的探索空间，为芬太尼的监管提供了帮助。

血统与TMB预测ICIs反应的泛化性

Ancestry-driven recalibration of tumor mutational burden and disparate clinical outcomes in response to immune checkpoint inhibitors. Cancer Cell

评论文章：The importance of ancestry to understanding tumor mutation burden in cancer. Cancer Cell

可以作为PAD分型的背景资料！

免疫检查点抑制剂 (ICI) 派姆单抗是美国 FDA 批准的用于治疗具有高肿瘤突变负荷（TMB 高；≥10 个变体/Mb）的实体瘤。然而，TMB-high 作为一种准确生物标志物在不同患者群体中的泛化程度在很大程度上是未知的。
使用两个临床队列，我们研究了实体瘤中遗传血统、TMB 和仅肿瘤与肿瘤正常配对测序之间的相互作用。由于种系污染，仅肿瘤组的 TMB 估计将个体过度分类为临床上重要的 TMB 高组，这种偏差在具有亚洲/非洲血统的患者中尤为明显。
在接受 ICI 治疗的非小细胞肺癌患者中，仅肿瘤组被错误分类为 TMB 高的患者与预后改善无关。
TMB 高仅与欧洲血统的改善结果显着相关，并且在非欧洲血统人群中值得验证。
祖先感知的仅肿瘤 TMB 校准和祖先多样化的生物标志物研究对于确保精准医学中现有的差异不会加剧至关重要。

sc-Seq识别微生物新工具SAHMI

Denoising sparse microbial signals from single-cell sequencing of mammalian host tissues. BioRxiv

评论：Dissecting the intracellular pancreatic tumor microbiome at single-cell level. Cancer Cell

我们开发了 SAHMI，这是一种计算管道，用于从哺乳动物组织的标准单细胞测序中识别微生物读数，为研究单细胞分辨率下的宿主-微生物组相互作用提供了一个框架。
SAHMI 从不同类型的受感染组织样本中正确识别微生物。
我们还为检测可能的污染物和虚假的假阳性分类分配提供指南和资源。

NSCLC的WGS研究

Analyses of rare predisposing variants of lung cancer in 6,004 whole genomes in Chinese. Cancer Cell

评论文章：Whole-genome sequencing of East Asian lung cancers reveals new germline pathogenic variants. Cancer Cell

中国肿瘤患者的大队列研究

我们提出了迄今为止对 6,004 名中国血统的个体进行的最大的非小细胞肺癌 (NSCLC) 全基因组测序 (WGS) 研究，以及通过 SNP 阵列进行基因分型的 23,049 名个体。
我们构建了一个用于插补的高质量单倍型参考面板，并确定了 20 个常见和低频基因座（次要等位基因频率 [MAF] ≥ 0.5%），包括五个以前从未报道过的基因座。
对于罕见的功能丧失 (LoF) 变体 (MAF < 0.5%)，我们确定了 BRCA2 和 18 个其他癌症易感基因，这些基因影响 5.29% 的 NSCLC 个体，98.91% (183 个中的 181 个) LoF 变体尚未被检测到以前与 NSCLC 风险相关。
BRCA2 的启动子变体对 NSCLC 风险也有显着影响，其患病率与 BRCA2 LoF 变体相当。这些关联在一项包括 4,410 人的独立病例对照研究和一项包括 23,826 人的前瞻性队列研究中得到验证。
我们的研究结果不仅为未来基于阵列的关联研究提供了高质量的参考面板，而且描绘了 NSCLC 罕见致病变异的全貌。

对先天性听力损失相关的变异进行自动化ACMG分类

GenOtoScope: Towards automating ACMG classification of variants associated with congenital hearing loss. PLoS Comput Biol

由于下一代测序 (NGS) 已广泛使用，因此可以对包含多达数百个基因的大型基因组进行经济高效的测序。然而，使用 NGS 时检测到的大量序列变体的解释非常费力，容易出错，并且通常难以在实验室之间进行比较。为了克服这一挑战，美国医学遗传学和基因组学学院和分子病理学协会 (ACMG/AMP) 引入了解释测序变异的标准和指南。此外，已经开发了针对疾病的改进，包括许多标准的准确阈值，从而实现高度自动化的处理。这对于常见但异质性的疾病（例如听力障碍）特别感兴趣。由于有 200 多个与听力障碍相关的基因，人工检查可能的致病变异特别困难且耗时。
为此，我们开发了开源生物信息学工具 GenOtoScope，它可以自动分析所有 ACMG/AMP 标准，无需进一步的个体患者信息或专人调查即可评估，包括完善的功能丧失标准（“PVS1”） .提供了两种类型的界面：(i) 一个命令行应用程序，用于为一组患者分批分类序列变体；(ii) 一个用户友好的网站，用于对单个变体进行分类。
我们使用两个听力损失数据集将我们的工具与其他两种变体分类工具的性能进行了比较，这些数据集由 ClinGen 听力损失基因管理专家小组或我们人类遗传学部门的诊断部门手动注释。 GenOtoScope 为这两个数据集实现了最佳的平均准确度和精密度。与第二好的工具相比，GenOtoScope 在两个数据集上的准确度指标分别提高了 25.75% 和 4.57%，精度指标分别提高了 52.11% 和 12.13%。
Web 界面可通过以下方式访问：http://genotoscope.mh-hannover.de:5000，命令行界面可通过以下方式访问：https://github.com/damianosmel/GenOtoScope。

大型全基因组数据的定相和插补优化工具EagleImp

EagleImp: Fast and Accurate Genome-wide Phasing and Imputation in a Single Tool. Bioinformatics

关注本文涉及的基因组计划

背景：已经开发了基于参考的定相和基因型插补算法，具有亚线性理论运行时行为，但是当使用大型全基因组参考数据集时，实际运行时间仍然很高。
方法：我们开发了 EagleImp，该软件基于现有工具 Eagle2 和 PBWT 中使用的方法，通过算法和技术改进以及新功能，可以在单个工具中进行准确和加速的定相和插补。
结果：我们使用来自 1000 Genomes Project、Haplotype Reference Consortium 的全基因组测序数据和具有 100 万个参考基因组的模拟数据，比较了 EagleImp 与 Eagle2、PBWT 和突出的插补服务器的准确性和运行时间。 EagleImp 比结合 PBWT 的 Eagle2 快 2 到 30 倍（取决于选择的单处理器或多处理器配置以及参考面板的大小），在所有测试场景中具有相同或更好的定相和插补质量。对于在典型 GWAS 研究中调查的常见变体，EagleImp 提供了与 Sanger Imputation Service、Michigan Imputation Server 和新开发的 TOPMed Imputation Server 相同或更高的插补精度，尽管参考面板更大（未公开提供）。其他功能包括运行时自动染色体分裂和内存管理以避免作业中止、快速读取和写入大文件，以及各种用户可配置的算法和输出选项。
结论：由于技术优化，EagleImp 可以执行快速和准确的基于参考的定相和插补，并为未来大约一百万个基因组的大型参考面板做好准备。
可用性：EagleImp 可从 https://github.com/ikmb/eagleimp 免费下载。补充信息：补充数据可在 Bioinformatics online 获得。

衰老的线粒体特异性突变特征

A mitochondria-specific mutational signature of aging: increased rate of A > G substitutions on the heavy strand. Nucleic Acids Res

线粒体 DNA (mtDNA) 的突变谱与核基因组的任何已知突变特征都不相似，并且不同生物体之间的 mtDNA 突变谱的变化仍然难以理解。由于线粒体负责有氧呼吸，因此预计 mtDNA 突变谱会受到氧化损伤的影响。
假设氧化损伤随着年龄的增长而增加，我们分析了不同物种的 mtDNA 诱变的世代长度。分析，（i）不同年龄样本中的数十万个体细胞 mtDNA 突变（ii）在 424 个不同世代长度的哺乳动物物种中重建的 70053 个多态性同义 mtDNA 替换和（iii）我们研究的哺乳动物物种的 650 个完整线粒体基因组的同义核苷酸含量观察到 AH > GH 取代的频率（H：重链符号）在具有高世代长度与低世代长度的物种中大两倍，这使得它们的 mtDNA 更缺乏 AH 和富含 GH。
考虑到 AH > GH 替换对异步 mtDNA 复制期间单链花费的时间 (TSSS) 也很敏感，我们证明 AH > GH 替换率是物种特异性世代长度和位置特异性 TSSS 的函数。
我们提出 AH > GH 是与衰老和 TSSS 相关的氧化损伤的线粒体特异性特征。

推断单细胞转录调节因子活性的新方法SCRIP

Single-cell gene regulation network inference by large-scale data integration. Nucleic Acids Res

同济大学生命科学与技术学院-同济医院骨科/干细胞前沿科学中心、脊柱脊髓损伤修复与再生教育部重点实验室的Chenfei Wang团队

蛮有趣的，可以看看

单细胞 ATAC-seq (scATAC-seq) 已被证明是研究单细胞水平基因调控的最先进方法。然而，现有方法无法准确揭示转录调节因子 (TRs) 的细胞类型特异性结合并在单细胞中构建基因调控网络 (GRNs)。在过去的几十年中，ChIP-seq 已被广泛用于分析 TR 结合位点。
在这里，我们开发了 SCRIP，这是一种基于 scATAC-seq 和大规模 TR ChIP-seq 参考的整合来推断单细胞 TR 活性和目标的综合方法。与现有的基于基序的方法相比，我们的方法在评估 TR 结合活性方面表现出更好的性能，并且与匹配的 TR 表达达到了更高的一致性。
此外，我们的方法能够基于调节潜力模型以单细胞分辨率识别 TR 靶基因以及构建 GRN。我们展示了 SCRIP 在多个生物系统中准确的细胞类型聚类、谱系追踪和推断细胞类型特异性 GRN 的实用性。 SCRIP 在 https://github.com/wanglabtongji/SCRIP 上免费提供。

基于AI的诊断时间相关DNAm谱

A Deep Survival EWAS approach estimating risk profile based on pre-diagnostic DNA methylation: An application to breast cancer time to diagnosis. PloS Comput Biol;

萨萨里大学-生物医学科学系-生物统计学实验室的Giovanni Fiorito团队

研究基础很扎实

先前基于诊断前血液 DNA 甲基化 (DNAm) 谱发现癌症生物标志物的研究要么忽略了诊断时间 (TTD) 的明确建模，要么提供了不一致的结果。这种缺乏一致性可能是由于标准 EWAS 方法的局限性，该方法独立地模拟了 CpG 位点 DNAm 对 TTD 的影响。
在这项工作中，我们旨在识别与 TTD 相关的血液 DNAm 谱，提高结果的可靠性及其生物学意义。我们认为，估计 CpG 位点效应概况的全局方法应该捕捉位点之间相互作用的复杂（可能是非线性）关系。
为了证明我们的概念，我们开发了一种新的基于深度学习的方法来评估单个 CpG 岛（即为每个站点分配权重）在确定 TTD 方面的相关性，同时在生存分析场景中对它们的组合效果进行建模。该算法将定制的采样程序与 DNAm 位点聚集、深度非线性生存建模和 SHapley Additive exPlanations (SHAP) 值估计相结合，以帮助导出效果曲线的稳健性。所提出的方法处理流行病学研究产生的常见复杂性，例如小样本量、噪声和血液衍生 DNAm 的低信噪比。
我们将我们的方法应用于嵌套在 EPIC 意大利队列中的乳腺癌前瞻性病例对照研究，并进行加权基因集富集分析，以证明所获得结果的生物学意义。
我们将 Deep Survival EWAS 的结果与传统 EWAS 方法的结果进行了比较，证明我们的方法在识别生物学相关途径方面比标准方法表现更好。

鉴定免疫细胞分化的关键转录因子

Systems-level identification of key transcription factors in immune cell specification. Plos Comput Biol

看看方法学是怎样的，即如何利用转录组/表观遗传组进行推断。

转录因子 (TF) 在免疫系统发育过程中对调节细胞分化至关重要。然而，用于协调不同免疫细胞分化的关键 TF 尚不完全清楚。
在这里，我们分别在 73 种小鼠和 61 种人类原代细胞类型中整合了跨越免疫细胞分化途径的转录组和表观遗传组测量。我们构建了细胞类型特异性转录调控网络，并基于太极框架评估了 TFs 的全局重要性，这是我们之前开发的一种方法，可以使用整合的转录组学和表观遗传数据推断 TFs 的全局影响。
跨细胞类型的综合分析揭示了小鼠和人类系统中细胞谱系特异性分化中推定的驱动因子 TF。我们还确定了在特定发育阶段发挥重要作用的 TF 组合。此外，我们验证了预测的新型 TF 在鼠 CD8+ T 细胞分化中的功能，并显示了 Elf1 和 Prdm9 在效应器与记忆 T 细胞命运规范以及 Kdm2b 和 Tet3 在促进 CD8+ 组织驻留记忆 (Trm) 细胞分化中的重要性。
因此，我们开发了一种生物信息学方法，它提供了控制免疫系统中细胞分化的调节机制的全局图，并有助于发现细胞命运决定中的新机制。

基因和通路水平的跨GWAS一致性测试

Cross-GWAS coherence test at the gene and pathway level. PLoS Comput Biol

近端遗传变异经常相关，这意味着通过全基因组关联研究 (GWAS) 检测到的相应效应大小也不是独立的。当聚合单个 GWAS 跨基因或通路的影响时，已经存在方法来解释这一点。
在这里，我们提出了一种严格而快速的方法，用于检测具有两个特征的连贯关联信号的基因，促进跨 GWAS 分析。为此，我们为数据点的协方差设计了一种新的显着性检验，该检验不是独立绘制的，而是具有已知的样本间协方差结构。
我们表明，其检验统计量的分布是具有正系数和负系数的 χ2 分布的线性组合。相应的累积分布函数可以通过戴维斯算法进行高精度的高效计算。我们应用这个通用框架来测试基因水平上两个 GWAS 的 SNP-wise 效应大小之间的依赖性。我们扩展了这个测试来检测基因方面的因果关系。
我们通过揭示 COVID-19 的严重程度与 (1) 开具 M05B 类药物（影响骨骼结构和矿化的药物）、(2) 类风湿性关节炎、(3) 维生素 D ( 25OHD) 和 (4) 血清钙浓度。我们的方法检测到与 TH1 与 TH2 免疫反应相关的趋化因子受体基因、与整合素 beta-1 细胞表面表达相关的基因以及可能影响 COVID-19 严重程度的其他基因所起的潜在作用。
我们的方法对于涉及具有已知自相关结构的数据点的类似分析很有用。

非等位基因同源重组

Sequencing individual genomes with recurrent genomic disorder deletions: an approach to characterize genes for autosomal recessive rare disease traits. Genome Med

不太理解这个研究的内容和意义

背景：在医学遗传学中，疾病性状促成基因和等位基因的发现和表征取决于遗传推理、研究设计和患者确定；我们建议采用分段单倍体遗传学方法来增强基因发现和分子诊断。
方法：我们构建了一个非等位基因同源重组 (NAHR) 介导的复发性基因组缺失的全基因组图谱，并使用该图谱基于大规模人群队列和区域特异性研究估计 NAHR 缺失的人群频率。我们使用来自 ClinVar 和 gnomAD 的高质量致病或可能致病变异计算了隐性疾病携带者负担。我们通过量化 NAHR 缺失对总等位基因负荷的贡献来开发隐性疾病的 NIRD（NAHR 缺失对隐性疾病的影响）评分，该总负荷列举了致病等位基因的所有成对组合；我们使用基于随机交配假设的 Punnett 方方法。进行文献挖掘以识别所有报告的具有高 NIRD 评分基因缺陷的患者；对这些患者进行了荟萃分析，以估计当代人类基因组学研究中隐性性状中 NAHR 缺失的表现。对现有临床外显子组测序 (cES) 进行回顾性分析，以发现新的罕见隐性疾病性状基因和 NAHR 缺失个体的等位基因发现。
结果：我们提出了关于 NAHR 复发性节段变异对隐性疾病负担的全基因组影响的新基因组见解；我们证明了 NAHR 经常性缺失在常染色体隐性 (AR) 性状和双等位基因变异的挑战性背景下增强发现的效用。计算结果表明由 NAHR 介导的新突变，涉及 30 个基因组区域的反复缺失，可能会导致这些节段缺失中超过 74% 的基因座或至少 2% 的全基因组基因座的隐性疾病负担。对 170 名文献报道患者的荟萃分析表明，NAHR 缺失已从已确定的 AR 性状等位基因库中消失。对具有反复缺失的受试者的个人基因组进行外显子组再分析，发现了包括 COX10、ERCC6、PRRT2 和 OTUD7A 在内的基因中新的致病变异。
结论：我们的结果表明，具有 NAHR 缺失的个人基因组的基因组测序可以显着改善等位基因和基因发现并增强临床分子诊断。此外，结果表明 NAHR 事件可能使人类单倍体基因筛选成为一种对疾病生物学进行实验研究的方法。

DNA甲基化与胚胎发生

Single-cell multi-omics profiling links dynamic DNA methylation to cell fate decisions during mouse early organogenesis. Genome Biol

可以了解一下实验设计

背景：通过 10-11 易位 (TET) 甲基胞嘧啶双加氧酶干扰 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 和活性 DNA 去甲基化途径会导致严重的发育缺陷和胚胎致死率。因此，DNA甲基化的动态控制对于胚胎发生至关重要，但其潜在机制仍然知之甚少。
结果：在这里，我们报告了早期器官发生过程中 Dnmt 和 Tet 突变小鼠胚胎的单细胞转录组图谱。我们表明，维持和从头甲基转移酶对于 E8.5 的所有主要细胞类型的形成都是可有可无的。然而，DNA 甲基转移酶是沉默先前或替代细胞命运（例如多能性和胚胎外程序）所必需的。所有三种 TET 酶的缺失都会产生大量的谱系偏差，特别是无法产生原始红细胞。此外，单细胞多组学分析表明，这与 Tet 三重敲除胚胎中远端调控元件去甲基化失败有关。
结论：本研究详细分析了扰动 DNA 甲基化对整个生物体规模的小鼠器官发生的影响，并为细胞命运决定的调节机制提供了新的见解。

单细胞基因组测序识别调控元件中的体细胞点突变和插入缺失

Single-cell genome sequencing of human neurons identifies somatic point mutation and indel enrichment in regulatory elements. Nat Genet

蛮重要的算法，看看后面发展如何

由于与扩增相关的伪影，从单细胞 DNA 测序中准确检测体细胞突变具有挑战性。为了减少这种伪影负担，最近引入了一种改进的扩增技术，即初级模板定向扩增 (PTA)。
我们使用 SCAN2 分析了来自 52 个 PTA 扩增的单个神经元的全基因组测序数据，SCAN2 是我们开发的一种新的基因分型仪，用于利用突变特征和等位基因平衡来识别 PTA 数据中的体细胞单核苷酸变异 (SNV) 和小插入和缺失 (indel) 。
我们的分析证实，随着年龄的增长，单个神经元中非克隆体细胞突变的增加，但将这种积累的估计速率修改为每年 16 个 SNV。我们还识别其他放大方法中的伪影。最重要的是，我们发现体细胞插入缺失每个神经元每年至少增加三个，并且富含基因组的功能区域，例如增强子和启动子。
我们的数据表明，基因调控元件中的插入缺失对人类神经元的基因组完整性有相当大的影响。

增强子eQTL与神经精神疾病风险

Population-level variation in enhancer expression identifies disease mechanisms in the human brain. Nat Genet

识别增强子中神经精神疾病的风险变异强调了了解人脑中增强子功能的群体水平变异的重要性。除了调节靶基因的组织特异性和细胞类型特异性转录外，增强子本身也可以被转录。
通过联合分析大规模细胞类型特异性转录组和调节组数据，我们对 30,795 个神经元和 23,265 个非神经元候选转录增强子进行了编目。对 1,382 个脑样本中的转录组的检查确定了转录增强子的稳健表达。
我们探索了基因增强子的协调性，发现增强子相关基因与神经精神疾病密切相关。我们确定了基因和增强子的表达数量性状基因座 (eQTL)，并发现增强子 eQTL 介导了很大一部分神经精神性状遗传力。在转录组范围的关联研究中包含增强子 eQTL 增强了疾病位点的功能解释。
总体而言，我们的研究描述了健康和疾病状态下人类皮层的基因增强剂调节组和遗传机制。

单细胞测序识别TSS的工具SCAFE

SCAFE: a software suite for analysis of transcribed cis-regulatory elements in single cells. Bioinformatics

动机：顺式调节元件 (CRE) 的细胞类型特异性活动对于了解基因调控和疾病易感性至关重要。单细胞 RNA 5′ 端测序 (sc-end5-seq) 捕获转录起始位点 (TSS)，可用作测量转录 CRE (tCRE) 活性的代理。然而，由于各种伪影，从 sc-end5-seq 数据中识别出的大部分 TSS 可能不是真实的，这阻碍了使用 sc-end5-seq 从头发现 tCRE。
结果：我们开发了 SCAFE-Single Cell Analysis of Five-prime Ends – 一个软件套件，可处理 sc-end5-seq 数据以基于多重逻辑回归从头识别 TSS 集群。它根据已识别的 TSS 集群对 tCRE 进行注释，并为下游分析生成一个 tCRE-by-cell 计数矩阵。该软件套件由一组灵活的工具组成，这些工具既可以独立运行，也可以作为预配置的工作流程运行。可用性：SCAFE 在 Perl 和 R 中实现。源代码和文档可在 MIT 许可下从 https://github.com/chung-lab/SCAFE 免费下载。 Docker 映像可从 https://hub.docker.com/r/cchon/scafe 获得。提交的软件版本和测试数据分别存档在 https://doi.org/10.5281/zenodo.7023163 和 https://doi.org/10.5281/zenodo.7024060。补充信息：补充数据可在 Bioinformatics online 获得。

综述类

阿司匹林与癌症化学预防

An Aspirin a Day: New Pharmacological Developments and Cancer Chemoprevention. Annu Rev Pharmacol Toxicol

提及Chemoprevention这个概念

化学预防是指使用天然或合成药物来逆转、抑制或预防癌症的进展或复发。大量临床前和临床数据表明阿司匹林具有预防前驱病变和癌症的能力，但大部分临床数据是推论性的，并且基于描述性流行病学、病例对照和旨在回答其他问题的队列研究或研究（例如，心血管死亡率）。
多项药理学、临床和流行病学研究表明，阿司匹林可以预防某些癌症，但也可能引起其他影响，具体取决于所讨论的组织或疾病和器官部位。
阿司匹林最著名的生物学靶标是环氧合酶，它驱动多种功能，包括止血、炎症和免疫调节。新发现的分子和细胞相互作用表明额外的可修饰功能靶点，并且共识分子癌症亚型的存在表明阿司匹林可能具有基于肿瘤异质性的不同效果。
这篇综述着重于阐明阿司匹林在癌症化学预防中的潜在作用的生物药理学的新药理学发展和创新。

细胞外囊泡的功能多样性

Tumor-Derived Extracellular Vesicles: Multifunctional Entities in the Tumor Microenvironment. Annu Rev Pathol

最后看文献时很少看到EVs的大作，不知是大家不感兴趣了还是说处于爆发前期

肿瘤细胞释放细胞外囊泡 (EVs)，它们可以作为肿瘤微环境中细胞间通讯的介质。除了非编码 RNA、其他 RNA 类型和双链 DNA 片段外，EV 还含有大量生物活性物质，包括膜蛋白、细胞溶质蛋白和核蛋白。
这些脱落的囊泡可以储存旁分泌信息，也可以被基质细胞吸收，导致受体细胞发生表型变化，从而深刻影响癌症进展的各个方面。例如，这种独特形式的细胞串扰有助于调节转移前的生态位，促进免疫反应的逃避，并促进侵袭性和转移性活动。
这些发现，再加上那些证明肿瘤产生的 EV 的数量和含量可能因肿瘤起源、疾病阶段或对治疗的反应而异的发现，提出了 EV 可用于风险分层、诊断、甚至是预测目的。
我们总结了关于 EV 货物的最新发展和当前知识、它们对疾病进展的影响，以及基于 EV 的液体活检作为肿瘤生物标志物的实施。

靶向复制压力治疗癌症

Targeting replication stress in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov

复制压力是基因组不稳定的主要原因，也是癌细胞的关键脆弱性。这种脆弱性可以通过抑制协调 DNA 损伤反应与细胞周期控制的激酶来治疗，包括 ATR、CHK1、WEE1 和 MYT1 检查点激酶。
此外，抑制 DNA 损伤反应会将 DNA 片段释放到细胞质中，从而引发先天免疫反应。因此，一些 ATR、CHK1、WEE1 和 MYT1 抑制剂正在作为单一疗法或与化疗、聚 [ADP-核糖]聚合酶 (PARP) 抑制剂或免疫检查点抑制剂联合进行临床评估，以利用高复制压力、克服治疗耐药性和促进有效的抗肿瘤免疫。
在这里，我们回顾了当前和新兴的针对癌症复制压力的方法，从临床前和生物标志物开发到临床试验评估。

肥胖与肿瘤相关巨噬细胞

Macrophage functionality in obesity favors cancer progression. Cancer Res

肥胖对许多疾病的进展有着深远的影响。它会引起多因素影响，例如血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病、动脉高血压和癌症发病率增加。多种机制将肥胖与癌症的发生和发展联系起来；然而，研究最少的是巨噬细胞的作用。
营养超载会导致肥胖患者的脂肪组织扩张，并改变促炎和抗炎巨噬细胞之间的平衡，这成为炎症的主要原因。由巨噬细胞驱动的慢性低度炎症也是癌症的一个重要特征。脂肪组织分泌多种脂肪因子，即脂联素、瘦素、IL-6、TNF-α等，影响巨噬细胞行为和肿瘤进展。
此外，肥胖的其他代谢影响，如高脂血症、高血糖和高胆固醇血症，也可以调节巨噬细胞对肿瘤细胞的功能。
本综述总结了肥胖影响巨噬细胞-肿瘤细胞相互作用的事件和机制。还强调了巨噬细胞在肥胖条件下在抗癌治疗中的作用，以及巨噬细胞对 T 细胞调节肿瘤进展的作用。

空间基因组学

The expanding vistas of spatial transcriptomics. Nat Biotechnol

组织完整性的形成和维持需要数千个基因及其编码产物的复杂、协调的活动。直到最近，只能对组织中少数基因的转录水平进行量化，但 DNA 测序、寡核苷酸合成和荧光显微技术的进步使人们能够发明一套能够测量许多或所有基因表达的空间转录组学技术原地。这些技术在灵敏度、多路复用和吞吐量方面发展迅速。
因此，它们能够确定组织的细胞类型结构、查询细胞间相互作用以及监测组织成分之间的分子相互作用。快速发展的空间基因组学格局将使广义的高通量基因组测量和扰动能够在组织的背景下进行。这些进展将使假设生成和生物学发现成为可能，并在组织生物学和基因组学领域架起桥梁。

前列腺癌的现代管理范式

Modern paradigms for prostate cancer detection and management. Med J Aust

鉴于随机对照试验已证实可提高生存率，前列腺癌的早期检测和管理在过去十年中得到了发展，现在的重点是减少危害以及减少过度诊断和过度治疗。
多参数磁共振成像 (mpMRI) 现在是前列腺癌诊断途径的一个重要方面，提高了对具有临床意义的前列腺癌的检测，能够准确定位活检的适当部位，并减少大多数磁共振成像正常患者的不必要活检扫描。活检现在是经会阴进行的，大大降低了术后败血症的风险。
澳大利亚主导的研究表明，前列腺特异性膜抗原 (PSMA) 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT) 在前列腺癌分期方面比传统成像（CT 和全身骨扫描）具有更高的准确性。低风险的局限性前列腺癌（国际泌尿病理学会 [ISUP] 1 级，Gleason 评分 3 + 3 = 6；和 ISUP 2 级，Gleason 评分 3 + 4 = 7，少于 10% 模式 4）可以提供主动监测，减少过度治疗的危害。
前列腺切除术和根治性放疗仍然是局部中高风险疾病的金标准。然而，局部治疗（focal therapy）是澳大利亚一种新兴的实验性治疗方式，用于精心挑选的患者。晚期前列腺癌治疗的管理已经发展到现在包括在转移性激素敏感和去势抵抗疾病环境中的几种新药。通常建议采用雄激素剥夺疗法、额外的全身疗法和放射疗法进行多模式治疗。基于 PSMA 的放射配体疗法已成为转移性去势抵抗性前列腺癌的一种治疗选择，目前正在早期疾病状态下进行评估。

晚期食管胃腺癌的ICI临床实验

Recent progress and current challenges of immunotherapy in advanced/metastatic esophagogastric adenocarcinoma. Eur J Cancer

英国剑桥大学医院 NHS 基金会信托基金、阿登布鲁克医院的Elizabeth Smyth团队

可作为PAD分型的背景材料之一

免疫疗法的新时代在转移性/局部晚期食管胃腺癌 (EGAC) 的治疗中成功实施，因为它已在人表皮生长因子受体 2 (Her2) 阳性和 Her2 阴性肿瘤中联合/不联合化疗进行研究.最近批准的免疫检查点抑制剂 (ICI) 丰富了几乎所有治疗线的治疗前景。
基于CHECKMATE-649，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗程序性细胞死亡蛋白1（PD-L1）阳性晚期胃食管结合部癌（GEJC）、食管癌（EC）和胃癌患者。在欧洲被批准用于 PD-L1 联合阳性评分 (CPS) ≥ 5 名患者，并且独立于美国和亚洲的 PD-L1 评分。
根据 KEYNOTE-590，在欧洲（CPS ≥ 10）和美国，晚期 GEJC 和 EC 患者有资格接受派姆单抗联合化疗。对于 Her2 阳性患者，曲妥珠单抗联合一线化疗加派姆单抗具有有益的反应率，并在美国获得批准（KEYNOTE-811）。
在三线治疗中，通过使用 nivolumab（在日本获得批准，ATTRACTION-02）实现了卓越的总生存期（OS），并且 pembrolizumab 对缓解持续时间有积极影响（KEYNOTE-059）。需要澄清对免疫疗法的抵抗或性别在 ICI 反应中的作用的问题。
本综述概述了 ICI 在高级 EGAC 中的当前批准情况，并反映了相关 II/III 期试验的结果，重点关注可能的生物标志物，包括 PD-L1 CPS 和微卫星不稳定性 (MSI) 状态。

小细胞肺癌的免疫景观及免疫治疗

Unraveling tumor microenvironment of small-cell lung cancer: implications for immunotherapy. Semin Cancer Biol

个人觉得SCLC作为一种对ICI反应率很低的肿瘤，是ICI耐药机制研究的良好模型

小细胞肺癌 (SCLC) 是一种侵袭性肺癌亚型，其一线治疗方法几十年来一直保持不变。近年来，免疫疗法已成为肿瘤治疗的一种治疗策略，而 SCLC 患者仅对免疫疗法表现出较差的整体反应，这凸显了组合疗法的必要性。
肿瘤微环境（TME）是癌症中不可或缺的组成部分，广泛参与肿瘤发生和肿瘤转移。 TME 内各种细胞的相互作用塑造了肿瘤微环境的不利条件（以缺氧、营养限制和酸度为特征），并被认为是对免疫疗法产生适度治疗反应的原因。多项研究表明，不良 TME 可以调节免疫细胞的活化和功能。然而，具体的调节机制及其对免疫治疗的影响仍不清楚。因此，有必要阐明 TME 的特点及其对抗肿瘤免疫的影响，以期设计出新的策略来加强对 SCLC 的免疫治疗作用。
在这篇综述中，我们首先阐述了 SCLC 的免疫景观和 TME 中三个显着特征的形成，以及它们之间的相互作用。接下来，我们总结了关于不良 TME 对免疫细胞的影响及其在 SCLC 中的靶向治疗的最新发现。最后，我们讨论了正在进行的联合治疗试验和 SCLC 治疗的潜在方向。
总的来说，这里结合的研究结果有望帮助设计将免疫疗法与针对 SCLC TME 的疗法相结合的试验。

TGF-β信号与EMT

TGF-β in Developmental and Fibrogenic EMTs. Semin Cancer Biol

同期另外一个类似的综述：TGF-β signaling networks in the tumor microenvironment. Cancer Letter

TGF-β 在发育和伤口愈合过程中以及在纤维化和癌症等疾病状况中作为上皮间质转化 (EMT) 的诱导剂发挥着重要作用。在这些过程中，EMT 与细胞增殖、分化、通讯和细胞外基质重塑的变化一起发生，这些变化由除 TGF-β 之外的多个信号输入协调。
这些输入中最主要的是 RAS-MAPK 信号传导，这是 TGF-β 诱导 EMT 经常需要的。最近的工作阐明了 TGF-β-SMAD 和 RAS-MAPK 通路在胚胎、成人和癌上皮细胞中 EMT 诱导中合作的分子基础。
这些研究还提供了 EMT 与原肠胚形成过程中的祖细胞分化或癌症转移过程中的肿瘤内纤维化之间的直接机制联系。这些见解阐明了 TGF-β 驱动的 EMT 作为发育、纤维化和转移过程中更广泛过程的一部分的性质。

肺癌ICI反应的biomarkers

Predictive Biomarkers for Immunotherapy in Lung Cancer: Perspective from the IASLC Pathology Committee. J Thorac Oncol. full pdf

可作为PAD分型背景的参考材料，比如IHC、TMB等方法所面临的缺陷。

包括免疫检查点抑制剂 (ICI) 在内的免疫疗法已成为大多数晚期或转移性疾病肺癌治疗的支柱。此外，它们越来越多地用于新辅助和辅助环境中的早期肿瘤。然而不幸的是，只有一部分患者对 ICI 有有意义的反应。虽然通过免疫组织化学 (IHC) 进行的 PD-L1 蛋白表达已作为免疫治疗的主要预测生物标志物发挥了作用，但其性能可能不是最佳的，并且在批准的不同伴随诊断检测方法中存在多个实际问题。同样，肿瘤突变负荷 (TMB) 作为 ICI 的预测性生物标志物存在多个技术问题。
现在，正在进行的关于肿瘤和宿主免疫特异性因素的研究已经确定了可以提供更好的反应和预后预测的免疫治疗生物标志物，特别是在多模式方法中。 IASLC 病理学委员会的这篇综述概述了各种免疫治疗生物标志物，包括 PD-L1 IHC 和 TMB 的更新数据，以及对新抗原、遗传和表观遗传特征、IHC 和转录组学的免疫微环境以及微生物组和病理反应的评估。
本综述的目的是强调 PD-L1 IHC 和 TMB 之外的新个体或组合预测生物标志物的功效。

癌症适应性基因

Cancer fitness genes: emerging therapeutic targets for metastasis. Trends Cancer

癌症适应性基因这个概念还是首次了解，多加关注！

癌症疗法的开发传统上集中在靶向驱动癌基因上。这种方法受到对正常组织的毒性和治疗抗性的限制。已经确定了一类在转移中具有关键作用的“癌症适应性基因”。这些基因的活性升高或改变不会直接导致癌症；相反，它们可以减轻肿瘤细胞遇到的压力，帮助它们适应不断变化的微环境，从而促进肿瘤的进展和转移。
重要的是，由于正常细胞在生理条件下不会经历高水平的压力，因此靶向癌症适应基因不太可能对非癌组织造成毒性。
在这里，我们总结了癌症适应基因的主要特征和功能，并讨论了它们的治疗潜力。

eccDNA的生物起源、特征和功能

Extrachromosomal circular DNA: biogenesis, structure, functions and diseases. Signal Transduct Target Ther

染色体外环状 DNA (eccDNA) 的大小从数千万到数百万个碱基对不等，独立于常规染色体。最近，eccDNAs 被认为是体细胞重排的意外主要来源，通过嵌合环化和环状 DNA 重新整合到线性基因组中促进基因组重塑。此外，eccDNA 的起源被认为与重要的染色质相关事件有关，包括超级增强子和 DNA 修复机制的形成。此外，我们对 eccDNA 的特性和功能的理解也在不断地扩展。
新兴研究表明，eccDNA 在多种生物过程中作为多种生物体中的多功能分子，例如表观遗传重塑、端粒修剪和规范信号通路的调节。重要的是，它的特殊分布增强了 eccDNA 作为许多疾病，尤其是癌症的可测量生物标志物。 eccDNA 稳态的丧失促进了许多癌症的肿瘤发生、恶性进展和异质进化。对 eccDNA 的深入了解为精准癌症治疗提供了新的见解。
在这篇综述中，我们总结了eccDNA的发现历史，讨论了eccDNA的生物起源、特征和功能。此外，我们强调了eccDNA在肿瘤发病机制和恶性进化中的作用。在治疗方面，我们总结了针对多种疾病中异常 eccDNA 的潜在临床应用。

机器学习与数据

Machine learning alternative to systems biology should not solely depend on data. Brief Bioinform

近年来，人工智能（AI）/机器学习已成为系统生物学的一种合理替代方案，用于阐明生物现象并实现合成生物学的特定设计目标。尽管迄今为止被认为具有巨大的破坏性并取得了许多显着的成功，但我们试图引起人们对它们使用的基本和实际缺陷的关注，特别是在阐明生物学中混沌或随机系统的紧急行为方面。
如果不事先考虑它们的适用性以及所需的数据质量和预处理方法，研发界可能会经历类似的困扰其他领域的“人工智能寒冬”。相反，我们预计这两种方法的整合或组合会在适当的情况下向前发展。

一氧化氮与肿瘤免疫抑制

Opportunities for Nitric Oxide in Potentiating Cancer Immunotherapy. Pharmacol Rev

尽管一氧化氮 (NO) 供体和 NO 递送系统在抗癌治疗中经过近 30 年的发展和最近的亮点，但对外源性 NO 对免疫系统影响的有限了解阻碍了它们进入临床应用。特别是，尽管有越来越多的证据表明 NO 对免疫系统的癌症治疗增强作用，但外源性递送的 NO 与内源性 NO 不同的作用掩盖了如何估计和利用 NO 在抗癌治疗中的潜力和功能。
在介绍了它们的基本原理和特点后，本综述讨论了目前对 NO 供体和递送系统在调节癌细胞免疫原性以及先天性和适应性免疫细胞的分化和功能方面的机制理解。最后，在实施用于抗癌免疫治疗应用的 NO 递送系统的最新进展的背景下，讨论了 NO 与免疫系统的复杂调节作用用于治疗应用的潜力。
意义声明：尽管一氧化氮 (NO) 供体和递送系统作为抗癌疗法已有 30 年的历史和最近的亮点，但它们的临床转化受到限制。越来越多的证据表明 NO 和免疫系统之间的复杂相互作用揭示了其临床转化的潜力和障碍。本综述总结了外源性 NO 在体外对癌症和免疫细胞的影响，并结合最近在癌症治疗应用中利用体内 NO 递送系统的报告阐述了这些影响。

肿瘤学I期试验设计和实施建议

Oncology Phase I Trial Design and Conduct: Time for a Change MDICT Guidelines 2022. Ann Oncol

2021 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 肿瘤学卓越中心宣布了 Optimus 项目，专注于肿瘤药物的剂量优化。创新癌症治疗方法 (MDICT) 工作组开会审查和讨论肿瘤学试验剂量的优化，并为肿瘤学 1 期试验制定实用指南。根据毒性定义单一推荐的 2 期剂量，并可能定义既不是最有效也不是最佳耐受的剂量。 MDICT 的建议解决了需要可靠的非临床数据来为试验设计以及包括统计学家和药理学家在内的专家团队提供信息的需求。协议必须灵活且自适应，对所有端点都有明确的定义。应尽早并定期咨询卫生当局。
鼓励采用随机化、患者内剂量增加和真实世界的资格标准等策略，而在缺乏强有力的理由和适当验证的检测方法的情况下不鼓励进行连续肿瘤取样。终点应包括对所有纵向毒性的考虑。
I 期剂量递增试验应为随后的随机 2 期试验测试确定推荐剂量范围，而不是单一推荐的 2 期剂量，并考虑不同人群可能需要不同剂量的情况。采用这些建议将改善新抗癌治疗早期临床试验中的剂量选择，并最终改善患者的预后。

免疫功能低下者的SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 in immunocompromised individuals. Immunity

由于免疫缺陷限制了病毒的预防、治疗和清除，免疫功能低下的个体，特别是患有血液系统恶性肿瘤的个体，与 SARS-CoV-2 相关的发病率和死亡率的风险增加。
在 COVID-19 大流行期间，了解由于潜在疾病、免疫抑制疗法或其组合而导致免疫力受损的人的病毒感染自然史已成为研究的一个关键领域。以这些人为重点的研究为 COVID-19 环境中抗病毒免疫反应和过度炎症的先天和适应性免疫方面提供了重要见解。
这篇综述介绍了对 SARS-CoV-2 免疫易感性的不同状态的已知信息，以及如何利用这些信息来改进免疫高危人群的预防和治疗策略。

scRNA Seq与大脑记忆形成

Decoding brain memory formation by single-cell RNA sequencing. Brief Bioinform

了解不同的记忆是如何形成和存储在大脑中的，是神经科学和计算生物学中一个重要且基本的问题。一组称为印迹细胞的神经元代表特定记忆痕迹的生理表现，其特征是基因表达的动态变化，进而改变这些细胞的突触连接性和兴奋性。
单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 的最新应用是描绘这些神经元子集中动态表达谱的有希望的方法，从而了解记忆特异性基因及其组合模式和监管网络。
本文的目的是回顾和讨论 sc/snRNA-seq 的实验和计算过程、sc/snRNA-seq 在人脑疾病和相关小鼠模型中辅助记忆的分子机制的新研究，以及理解中的计算挑战长期记忆形成的调控机制。

流行病学类

伴结直肠组织病理性改变的憩室病患者的癌症风险

Cancer risk in patients with diverticular disease: a nationwide cohort study. J Natl Cancer Inst

研究调整的是哪些协变量呢？很重要，这方面我以前了解得也不多。可以看看！

除结直肠癌外，关于憩室病和癌症发展的数据很少。我们进行了一项基于人群的匹配队列研究，将全国登记册与 ESPRESSO 组织病理学队列联系起来。
我们纳入了 75,704 名诊断为憩室病和结直肠组织病理学的患者和 313,480 名年龄、性别、日历年和县相匹配的普通人群参考个体。 Cox 比例风险模型估计了憩室病与整体癌症和特定癌症之间关联的多变量调整风险比 (HR)。
结果：在 6 年的中位随访期间，我们记录了憩室病患者中 12,846 例新发癌症和普通人群参考个体中 43,354 例新发癌症。与参考个体相比，憩室病患者的总体癌症发病率显着增加（每 1,000 人年 24.5 比 18.1），相当于随访 10 年的 16 名憩室病患者中增加了 1 例癌症病例。调整协变量后，诊断憩室病与整体癌症风险增加 33% 相关（95% 置信区间 (CI) = 1.31-1.36）。与作为次要比较的兄弟姐妹相比，风险增加也持续存在（HR = 1.26；95%CI = 1.21-1.32）。憩室病患者患特定癌症的风险也增加，包括结肠癌（HR = 1.71；95%CI = 1.60-1.82）、肝癌（HR = 1.72；95%CI = 1.41-2.10）、胰腺癌（HR = 1.62；95%CI = 1.42-1.84）和肺癌（HR = 1.50；95%CI = 1.39-1.61）。结直肠癌风险的增加主要限于随访的第一年，尤其是早期癌症阶段。
结论：患有结肠直肠组织病理学的憩室病患者总体发生癌症的风险增加。

Y染色体的体细胞丢失与砷暴露

Somatic loss of the Y chromosome is associated with arsenic exposure among Bangladeshi men. Int J Epidemiol

背景：砷暴露会增加人类患多种癌症的风险，并导致基因组不稳定。 Y染色体（LoY）的体细胞丢失是基因组不稳定性和癌症风险的潜在生物标志物。吸烟与 LoY 相关，但很少有其他致癌物被研究过。我们通过砷纵向研究的健康影响测试了基因分型的孟加拉国男性（年龄 20-70 岁）中砷暴露与白细胞 LoY 之间的横截面关联。
方法：我们从基因分型阵列 (n = 1364) 的 Y 染色体上的探针 (mLRR-chrY) 中提取 logR 比的中位数，并估计来自 mLRR-chrY 的 LoY (% LoY) 细胞的百分比。我们使用多变量线性和逻辑回归模型评估了砷暴露（在饮用水和尿液中测量）与 LoY 之间的关联。还检查了 LoY 与砷引起的皮肤损伤之间的关联。
结果：10%的基因型男性在至少 5% 的细胞中具有LoY，并且LoY百分比随着年龄的增长而增加。在随机选择进行基因分型的男性（n = 778）中，饮用水中较高的砷、砷消耗量和尿砷与 LoY 百分比增加相关（分别为 P = 0.006、P = 0.06 和 P = 0.13）。 LoY与皮肤损伤风险增加相关（P = 0.008）。
结论：砷暴露与 LoY 增加有关，提供了砷导致基因组不稳定性的额外证据。 LoY 与发生皮肤病变（癌症的危险因素）有关，这表明 LoY 可能是砷暴露人群易感性的生物标志物。砷对体细胞事件的影响应在易患癌症的组织类型中进一步探索。

中国5-19岁儿童的死亡原因统计

National and sub-national levels and causes of mortality among 5-19-year-olds in China in 2004-2019: A systematic analysis of evidence from the Disease Surveillance Points System. J Glob Health

了解中国的DSP系统

背景：中国占世界5-19岁人口的13%。我们估计了 2004 年至 2019 年中国国家和地方各级 5-19 岁儿童的性别年龄原因死亡率水平和趋势，为中国和其他国家降低儿童和青少年死亡率的战略提供信息。
方法：我们使用来自中国疾病预防控制中心疾病监测点（DSP）系统的关于死亡水平和原因的调整后的经验数据。我们考虑了少报和监测抽样设计，应用平滑技术来产生可靠的时间趋势，并将特定年龄的死亡人数和人口与国际机构产生的国家估计值相匹配，以便进行跨国比较。
结果：在 5-19 岁人群中，导致 54 594 人死亡的首要原因是肿瘤、道路交通伤害和溺水。 5-19 岁人群的全因死亡率在 2004 年至 2019 年期间稳步下降，地域和性别差异明显缩小。伤害死亡率是下降最快的原因之一，但在亚人群中观察到了广泛的差异。跌倒伤害和上升非传染性疾病在东部地区的流行病学转变最为明显。中部/西部农村地区 15-19 岁儿童的溺水率下降停滞不前。除东部农村地区的女性外，15-19 岁青少年的自杀率持续或上升。
结论：自 2004 年以来，中国在儿童和青少年生存率方面取得了显着改善。然而，需要不断有针对性的投资来保持和加速进展。像 DSP 这样的可持续样本注册系统对于支持这样的过程可能是必不可少的。

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