前言

本文是前沿快讯的第42期。前沿快讯栏目主要收集一些个人感兴趣的近期发表的研究，关注领域包括肿瘤的分子生物学、临床研究、流行病学等，文献类型主要是期刊论文和综述。研究介绍在Google机翻摘要的基础上进行微调，可能不一定特别准确、专业，主要目的是方便自己和大家快速了解和回顾相关领域研究进展。如果你对某个研究的细节感兴趣，请自行寻找全文进一步了解。此外，研究根据子领域会进一步细分，不过交叉领域的研究不好分为某一类，所以这个分类主要用于初级索引，并不十分准确，不喜勿喷。最后，大家看到什么特别的研究，也可以在评论区向我推荐，我会酌情收录在后面的期刊中。如无意外，前沿快讯栏目会长期更新，周期为2周-1月不等。从第5期开始，前沿快讯会新增一个CNS类，用来记录一些发表在Nature, Science或Cell杂志上的研究。从第18期开始，“肿瘤转移类”、“肿瘤代谢类”等将不再更新，而是合并至其它分类。

本期有以下知识点值得关注：

CNS类

用于上下文相关歌曲排序的灵活电路机制

Flexible circuit mechanisms for context-dependent song sequencing. Nature

• 包括运动、伸手和发声在内的一系列行为在不同的环境下有不同的模式，使动物能够适应环境。上下文信息如何塑造神经活动以灵活地改变行为模式尚不完全清楚。先前的工作表明，这可以通过对上下文具有不同敏感性的并行电机电路来实现。
• 在这里，我们证明了单一途径根据最近的感官历史以两种方式运作。我们利用果蝇鸣叫系统来研究几种神经元类型在靠近和远离雌性果蝇的鸣叫模式中的作用。雄性果蝇在远离雌性果蝇的地方只唱一种模式的“简单”序列，但在靠近雌性果蝇时则唱复杂的歌曲序列，包括模式之间的交替。
• 我们发现腹神经索（VNC）回路是由驱动两种歌曲模式的节点之间的相互抑制和兴奋性反弹形成的。对直接大脑到 VNC 兴奋通路的短暂感觉输入可以驱动远离雌性的简单歌曲，而长时间的输入可以通过同时招募 VNC 电路的功能去抑制来产生复杂的歌曲。因此，女性的接近可以在正确的背景下解锁运动回路的动力学。我们构建了一个紧凑的电路模型来证明所识别的机制足以复制自然的歌曲动态。
• 这些结果强调了如何组合规范电路图案，以实现动态通信所需的电路灵活性。

用于异种移植的人源化猪供体的设计和测试

Design and testing of a humanized porcine donor for xenotransplantation. Nature

美国马萨诸塞州eGenesis公司

• 最近的人类死者模型研究和富有同情心的异种移植物使用探索了猪器官用于人体移植的前景。为了进行人体研究，必须设计出可供临床使用的猪供体，并在非人类灵长类动物中成功测试其异种移植物。
• 在这里，我们描述了将基因工程猪供体移植到食蟹猴模型中的肾移植物的设计、创造和长期生命支持功能。猪供体经过工程改造，可进行 69 个基因组编辑，消除聚糖抗原，过度表达人类转基因并灭活猪内源性逆转录病毒。
• 体外功能分析表明，编辑后的肾内皮细胞调节炎症的程度与人类内皮细胞无法区分，这表明这些编辑后的细胞获得了高水平的人类免疫相容性。当移植到食蟹猴体内时，仅敲除三种聚糖抗原的肾脏移植物存活率很差，而那些敲除聚糖抗原并表达人类转基因的肾脏则表现出显着更长的存活时间，这表明体内人类转基因表达的益处。
• 这些结果表明，肾异种移植的临床前研究可以在非人灵长类动物中成功进行，并使我们更接近基因工程猪肾移植的临床试验。
• Bensz：eGenesis是一家生物技术开发公司，致力于通过基因剪刀工具，降低异种器官之间的排异反应和异种病毒的危害，推动异种器官移植临床应用。eGenesis曾获得3800万美元A轮融资。由Biomatics Capital、ARCH Venture领投，Alexandria Equities 、Khosla Ventures、Alta Partners、Heritage Provider Network等参投。（from 36Kr）

线粒体转录的逐步启动

Structures illustrate step-by-step mitochondrial transcription initiation. Nature

• 转录起始是基因表达的关键调控步骤，RNA聚合酶（RNAP）启动RNA从头合成，合成的特定长度的RNA触发向延伸阶段的转变。线粒体募集一个单亚基 RNAP 和一个或两个辅助因子来启动转录。先前的研究揭示了酵母 1 和人类 2 线粒体 RNAP 起始复合物 (IC) 的分子结构。
• 在这里，我们通过解析酵母线粒体 RNAP 的高分辨率低温电子显微镜 (cryo-EM) 结构和在单核苷酸添加步骤中催化 2 至 8 个核苷酸 RNA 合成的转录因子 Mtf1，提供了全面、逐步的转录起始机制。通过模板压缩和非模板重组，生长的 RNA-DNA 被容纳在聚合酶裂隙中，从而产生应激中间体。在早期起始过程中，非模板链的压缩和解压缩会破坏短的二核苷酸和三核苷酸 RNA 的稳定性，从而引发合成失败。随后，非模板重组成碱基堆叠的阶梯状结构，支持持续的 5 至 8 个核苷酸 RNA 合成。 IC8 中扩展的非模板阶梯和高度压缩的模板破坏了启动子与 Mtf1 的相互作用，以促进起始气泡破裂和启动子逃逸，从而实现从起始到延伸复合物 (EC) 的转变。
• 这一系列的转录起始步骤，每个步骤都由多个结构成分的相互作用引导，揭示了潜在调控的微调机制。

从大流行前的数据中学习来预测病毒逃逸

Learning from prepandemic data to forecast viral escape. Nature

• 有效的大流行防范依赖于预测能够逃避宿主免疫反应的病毒突变，以促进疫苗和治疗设计。然而，目前的病毒进化预测策略在大流行早期尚不可用——实验方法需要宿主多克隆抗体来测试，现有的计算方法大量利用当前菌株流行率来对所关注的变体做出可靠的预测。
• 为了解决这个问题，我们开发了 EVEscape- Python包，这是一个通用的模块化框架，它将历史序列深度学习模型的适应性预测与生物物理和结构信息相结合。 EVEscape 大规模量化了突变的病毒逃逸潜力，并具有在监测测序、实验扫描或抗体复合物三维结构可用之前适用的优势。
• 我们证明，EVEscape 在 2020 年之前可用的序列上进行训练，在预测 SARS-CoV-2 大流行变异方面与高通量实验扫描一样准确，并且可推广到其他病毒，包括流感、艾滋病毒和尚未研究的具有大流行潜力的病毒，如拉沙热和尼帕。
• 我们为所有当前的 SARS-CoV-2 毒株提供不断修订的逃逸评分，并预测可能的进一步突变，以预测新出现的毒株，作为持续疫苗开发的工具 (evescape.org)。

墨西哥生物银行推进不同血统的人口和医学基因组学

Mexican Biobank advances population and medical genomics of diverse ancestries. Nature

• 拉丁美洲在基因组学研究中的代表性仍然严重不足，由于数据不足，精细的遗传历史和复杂的性状结构仍然被隐藏。为了填补这一空白，墨西哥生物银行项目对墨西哥所有 32 个州 898 个农村和城市地区的 6,057 名个体进行了基因分型，分辨率为 180 万个全基因组标记，这些标记具有关联的复杂性状和疾病信息，创建了一个有价值的全国性基因型-表型数据库。
• 在这里，利用祖先反卷积和血统身份推断，我们推断了中美洲地区随时间的祖先人口规模，揭示了土著、殖民和后殖民人口动态。我们观察到不同祖先的基因组区域之间纯合性的变化，反映了不同的人口统计历史，进而反映了罕见有害变异的不同分布。
• 我们对 22 个复杂性状进行了全基因组关联研究 (GWAS)，发现与英国生物库 GWAS 相比，使用墨西哥生物库 GWAS 可以更好地预测一些性状。我们确定了与性状变异相关的遗传和环境因素，例如纯合性运行中的基因组长度作为体重指数、甘油三酯、葡萄糖和身高的预测因子。
• 这项研究提供了对墨西哥个体遗传史的深入了解，并剖析了他们复杂的特征结构，这对于在全世界范围内推广精准和预防医学举措至关重要。

细胞凋亡应激导致衰老过程中 mtDNA 释放并驱动 SASP

Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature

• 衰老细胞部分通过诱导慢性衰老相关分泌表型 (senescence-associated secretory phenotype, SASP) 来驱动与年龄相关的组织功能障碍。线粒体是 SASP 的主要调节者；然而，其根本机制尚未阐明。线粒体通常对于细胞凋亡至关重要，细胞凋亡是一种与细胞衰老不同的细胞命运。在细胞凋亡过程中，广泛的线粒体外膜透化（mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP）导致细胞死亡。
• 在这里，我们发现 MOMP 发生在线粒体的一个子集中，是细胞衰老的一个特征。这个过程称为少数 MOMP (miMOMP)，需要 BAX 和 BAK 大孔来将线粒体 DNA (mtDNA) 释放到细胞质中。胞浆 mtDNA 反过来激活 cGAS-STING 通路，这是 SASP 的主要调节因子。我们发现体内抑制 MOMP 可以减少炎症标志物并改善老年小鼠的健康寿命。
• 我们的结果表明，细胞凋亡和衰老受到类似的线粒体依赖性机制的调节，亚致死线粒体凋亡应激是 SASP 的主要驱动因素。我们提供了概念验证，证明抑制 miMOMP 诱导的炎症可能是改善健康寿命的一种治疗途径。

通过全局宏基因组学揭示功能性暗物质

Unraveling the functional dark matter through global metagenomics. Nature. full html

了解基于大规模并行图的聚类的具体方法

• 宏基因组编码多种多样的蛋白质，反映了多种功能和活动。对这一巨大序列空间的探索仅限于与参考微生物基因组和源自这些基因组的蛋白质家族的比较分析。
• 在这里，为了通过参考基因组的镜头检查尚未开发的功能多样性的规模，超出目前可能的范围，我们开发了一种计算方法，从宏基因组的序列空间生成无参考的蛋白质家族。我们分析了 26,931 个宏基因组，并鉴定了 11.7 亿个长度超过 35 个氨基酸的蛋白质序列，与 102,491 个参考基因组或 Pfam 数据库3 中的任何序列没有相似性。
• 使用基于大规模并行图的聚类，我们将这些蛋白质分组为 106,198 个具有 100 多个成员的新序列簇，使从使用相同方法聚类的参考基因组中获得的蛋白质家族数量增加了一倍。我们根据这些家族的分类、栖息地、地理和基因邻域分布对这些家族进行注释，并且在有足够的序列多样性的情况下，预测蛋白质三维模型，揭示新的结构。
• 总的来说，我们的结果揭示了一个极其多样化的功能空间，凸显了进一步探索微生物功能暗物质的重要性。
• Bensz：使用具有膨胀参数 2.0 的 HipMCL 算法（相关文献-Nucleic Acids Research）执行序列聚类，并使用身份分数作为输入。之所以选择 HipMCL 而不是其他集群解决方案，是因为它具有可扩展性和并行化功能，以及高效集群超大型数据集的能力。

对墨西哥城 140,000 名成年人进行基因分型、测序和分析

Genotyping, sequencing and analysis of 140,000 adults from Mexico City. Nature

• 墨西哥城前瞻性研究是二十年前从墨西哥城科约阿坎和伊斯塔帕拉帕城区招募的超过 150,000 名成年人的前瞻性队列。
• 在这里，我们生成了所有个体的基因型和外显子组测序数据以及 9,950 名选定个体的全基因组测序数据。我们描述了个体之间祖先组成的高度相关性和显着异质性。
• 大多数测序个体都混有美洲原住民、欧洲原住民和非洲原住民的血统，其中还广泛混有墨西哥中部、南部和东南部原住民的血统。与非洲和欧洲起源的片段相比，墨西哥本土基因组片段的编码变异水平较低，但纯合性功能丧失变异过多。我们估计了 1.42 亿个基因组变异的血统特异性等位基因频率，外显子组变异的墨西哥土著血统的有效样本量为 91,856 个，所有这些都可以通过公共浏览器获得。
• 利用全基因组测序，我们开发了一个插补参考基因组，该组在具有高比例中部、南部和东南部墨西哥原住民血统的个体的常见变异方面优于现有的组。
• 我们的工作说明了不同人群中遗传学研究的价值，并为墨西哥和美国（西班牙裔/拉丁裔人口主要为墨西哥血统）未来的遗传学研究提供了基础插补和等位基因频率资源。

在单分子水平上直接观察与蛋白质和脂质结合的聚糖

Direct observation of glycans bonded to proteins and lipids at the single-molecule level . Science

• 用聚糖修饰的蛋白质和脂质存在于整个生物实体中，在生物功能和功能障碍中发挥作用。目前针对这些聚糖修饰的生物分子（称为糖缀合物）的分析策略依赖于整体平均方法，该方法无法提供给定分子中各个位点附着的聚糖的位置和结构的完整视图，尤其是对于糖蛋白。
• 我们通过使用低温扫描隧道显微镜对单个糖复合物分子进行直接成像来展示糖复合物的单分子分析。来自电喷雾的完整糖缀合物离子软着陆在表面上以进行直接单分子成像。
• 量子力学模型证实的亚分子成像分辨率揭示了糖肽、糖脂、N-糖蛋白和O-糖蛋白中聚糖的整体结构和附着位点，这些糖肽、糖脂、N-糖蛋白和O-糖蛋白都被聚糖密集修饰。

磷脂酰肌醇 3,5-二磷酸促进轴突囊泡运输和突触前组装

Phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate facilitates axonal vesicle transport and presynapse assembly. Science

• 神经元通过专门的突触前区室传递信息以进行神经传递。与传统的细胞器不同，表征神经元突触前的特殊装置必须从头形成。人们对突触前神经传递成分如何运输和组装知之甚少。
• 我们的结果表明，罕见的晚期内体信号传导脂质磷脂酰肌醇 3,5-二磷酸 [PI(3,5)P2] 指导人类神经元前体囊泡中突触囊泡和活性区蛋白的轴突协同转运。前体囊泡不同于传统的分泌细胞器、核内体和降解溶酶体，并且通过驱动蛋白 KIF1A 同时检测到 PI(3,5)P2 和活性 ARL8，将其转运至突触前区室。
• 我们的研究结果确定了介导突触小泡和活性区蛋白向发育中的突触的传递的关键机制。

益生菌引导的 CAR-T 细胞用于实体瘤靶向

Probiotic-guided CAR-T cells for solid tumor targeting. Science. full pdf from biorxiv

挺有趣的研究，还处于概念验证阶段，离实用还有相当距离。这里的益生菌是瘤内注射的。是否存在口服的可能性？

• 嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞等肿瘤抗原靶向疗法面临的主要挑战是识别在异质实体瘤上特异性且一致表达的合适靶点。相比之下，某些细菌物种选择性地定植于免疫豁免的肿瘤核心，并且可以被设计为不依赖于抗原的治疗传递平台。
• 为了衔接这些方法，我们开发了一个益生菌引导的 CAR-T 细胞 (ProCAR) 平台，其中肿瘤定植益生菌释放合成靶标，标记肿瘤组织以进行 CAR 介导的原位裂解。
• 该系统证明了 CAR-T 细胞激活和抗原不可知细胞裂解在人类和小鼠癌症的多种异种移植和同基因模型中是安全有效的。
• 我们进一步设计了多功能益生菌，可共同释放趋化因子，以增强 CAR-T 细胞募集和治疗反应。

人脑中的单细胞 DNA 甲基化和 3D 基因组结构

Single-cell DNA methylation and 3D genome architecture in the human brain. Science

• 控制大脑内不同细胞类型的复杂基因调控机制对于理解其在健康和疾病中的功能至关重要。最近高通量表观基因组分析的激增预示着这些基因调控框架的突破性启示。特别是，DNA 甲基化与三维 (3D) 染色质形成相结合，支撑着基因调控的基础。这项研究全面分析了跨越多个区域的成人脑细胞中的 DNA 甲基化和染色质构象。
• 脑细胞中的基因表达受到 DNA 甲基化和染色质构象的调节，这些过程之间存在着深刻的相关性。通过深入探究单细胞的这些表观基因组特征，我们可以更好地了解人脑基因调控的复杂性。这项研究旨在详细绘制成人脑细胞中 DNA 甲基化景观和染色质结构的图表。
• 该研究揭示了基于表观基因组的脑细胞类型分类，阐明了基于表观基因组印记的不同分类。发现神经元和非神经元之间的染色质接触距离存在明显差异。通过区室、结构域和环及其与染色质可及性和基因表达的关系，深入了解脑细胞的 3D 基因组组织。此外，3D 基因组特征中出现了独特的细胞类型特异性。该研究还揭示了细胞特异性 DNA 甲基化的模式及其对基因调控网络的总体影响。皮层和基底神经节的区域差异被发现。一项比较探索强调了人类和小鼠之间脑细胞类型和 DMR 的保守性。最后，单细胞甲基化条形码（scMCodes）的出现在精确识别人类脑细胞类型方面展现了巨大的前景。
• 这项综合研究展示了人脑的单细胞 DNA 甲基化和 3D 基因组结构图谱。它阐明了整个大脑细胞的细胞类型特异性和多样化的表观遗传结构。该表观基因组图谱有望成为一种宝贵的资源，推动脑细胞多样性、基因调控机制和新遗传工具的起源的进一步发现。

猕猴端脑区域规范和神经干细胞命运进展的分子程序

Molecular programs of regional specification and neural stem cell fate progression in macaque telencephalon. Science

• 端脑发育涉及复杂的分子过程，随着时间的推移调节神经细胞的空间特性。早期的模式中心指定产生神经元和神经胶质细胞的神经干细胞（NSC）。我们利用单细胞转录组学在猕猴和人脑类器官中探索了这些事件。
• 对大脑发育至关重要的分子机制已在啮齿类动物中得到表征，但在灵长类动物中仍然难以捉摸，这限制了我们对高级认知能力的起源和功能障碍的理解。此外，在包括人类在内的灵长类动物中，当神经干细胞穿越神经元和神经胶质轨迹时，关于端脑区域和皮质区域多样化背后的早期分子事件的信息仍然缺乏。
• 我们解剖了恒河猴产前端脑的多个区域，并对超过 761,000 个细胞（从神经发生前阶段到胶质细胞发生中期）进行了单细胞 RNA 测序。我们区分了代表背侧和腹侧 NSC、兴奋性和抑制性神经元、神经胶质细胞和非神经细胞的转录组定义的细胞亚型，并表征了它们在沿谱系轨迹导航时跨区域的分子动力学。
• 我们鉴定了端脑组织中心的推定早期祖细胞，并预测了协调其模式功能的基因调控网络，包括针对前腹区成纤维细胞生长因子（FGF）信号相关基因的 ZIC 转录因子（TF）及其信号交叉与NSC交互。与小鼠的转录组比较揭示了前腹组织中甘丙肽样肽（GALP）的灵长类偏向表达。此外，我们观察到 GALP 配体增强了人和猴脑类器官以及注射的小鼠胚胎中的皮质 NSC 增殖。
• 皮质 NSC 在早期亚型和外放射状胶质细胞 (RG) 中表现出区域多样化。此外，我们还确定了整个 NSC 状态转换中的区域特异性基因表达级联，包括额叶区域的视黄酸 (RA) 信号传导成分。沿着兴奋性神经元谱系，区域差异在成熟后期变得明显，此时突触连接建立并且层状神经元身份得到完善。然而，假定的细胞自主机制也可能有助于神经元区域多样性。这在体外表现得很明显，即使在没有外部突触输入的情况下，皮质 NSC 衍生的兴奋性神经元也表达区域特异性基因，包括前额叶丰富的 RA 信号相关的 CBLN2。相比之下，中间神经元在不同区域的转录组上显得更加同质。最后，星形胶质细胞在分化后期出现了转录组分歧，其中它们在响应血管信号（包括Notch配体）方面表现出区域特异性能力。
• 虽然之前的研究报道了在产前和/或成年神经元和神经胶质细胞中发挥作用的神经精神疾病相关基因，但我们发现了在模式中心以及背侧和腹侧 NSC 发育过程中表达的风险基因。因此，这些疾病可能具有更早的发育起源，暗示端脑模式功能失调和 RG 细胞的时空身份改变。
• 我们阐明了猕猴端脑发育过程中 NSC 身份进展以及神经元和神经胶质细胞区域规范的分子机制，强调早期事件可能是脑部疾病的危险因素。该资源可以进一步探索灵长类动物和人类的大脑发育、进化和疾病。

人类皮质细胞类型丰度和表达的个体差异

Interindividual variation in human cortical cell type abundance and expression. Science

• 个体差异是人类大脑的一个已知特征。在新皮质区域，健康成年人中大类神经元和非神经元细胞的丰度和基因表达存在差异，但细胞类型的更精细分裂中的差异仍未得到探索。表征年龄、性别、血统、疾病或遗传变异等生物因素对高分辨率细胞类型的影响需要对大型供体群体的单个细胞核进行分子分析。
• 将单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 与全基因组测序 (WGS) 结合应用于大量捐赠者，可以全面评估非老年成年人新皮质的捐赠者间变异。对人口特征、单核苷酸多态性 (SNP) 和基因表达的综合分析可以暗示与特定细胞类型中的生物因素和基因调控区域相关的基因。此类工作还可以作为解释影响皮质功能的神经和精神疾病的细胞变异以及理解随年龄变化和相关神经退行性疾病的重要基线。
• 我们展示了来自 75 名人类大脑捐赠者的皮质组织的全面转录组 (snRNA-seq) 和基因组 (WGS) 分析，其中包含近 400,000 个细胞核，涵盖所有主要的新皮质细胞类型。我们定量地表明，几乎所有从这些成年捐赠者收集的细胞都可以自信地分配到仅使用少数捐赠者定义的分类学中的细胞类型。这证明了个体之间高度一致的细胞结构，并证实了细胞类型图谱用于更大规模研究的可行性。这些高度保守的细胞类型在多种生物因素的驱动下，在个体之间表现出基因表达和丰度的巨大差异。我们的捐赠者队列中的潜在医疗状况会影响细胞丰度。例如，在癫痫病例中，表达 PVALB 的中间神经元丰度下降，反映了先前报道的这种疾病中的细胞损失。
• 我们以最精细的细胞类型分辨率发现了个体之间基因表达的差异。无论医疗状况或大脑区域如何，兴奋性神经元和神经胶质细胞中的基因网络在捐赠者之间尤其存在差异。与远处大脑区域交流的深层神经元类型比浅层神经元类型表现出更高的变异性。基因表达变异的很大一部分是由捐赠者解释的，包括年龄、性别、血统和疾病状态的贡献。此外，基因组变异与可变基因表达显着相关，大多数细胞类型含有顺式表达数量性状位点。然而，许多变化仍然无法通过测量因素来解释，这为类似设计的更大规模研究铺平了道路。
• 通过使用 snRNA-seq 和 WGS 对 75 名成年人的人类大脑进行分析，我们在细胞类型水平分辨率下评估了皮质细胞丰度和基因表达的变化。这项研究表明，人类个体的细胞组成高度一致，但存在反映供体特征、疾病状况和遗传调控的显着差异，这将为未来的疾病研究提供全面的参考。

人类大脑早期发育的综合细胞图谱

Comprehensive cell atlas of the first-trimester developing human brain. Science

• 成人大脑分为数百个空间域，每个空间域包含数十或数百个不同的神经元、神经胶质和其他细胞类型。这种复杂的细胞排列最初是在发育的前三个月建立的，但获取这种早期胚胎的困难阻碍了详细的分子分析。剖析整个大脑在孕早期发生的空间、时间和转录变化有望揭示人类大脑的基本蓝图。
• 为了全面绘制妊娠前三个月的脑细胞类型和基因表达轨迹，我们收集了跨受孕后 5 至 14 周 (pcw) 的 26 个脑样本，并将其分解为 111 个不同的生物样本。每个样本都经过单细胞 RNA 测序，从而收集了 1,665,937 个高质量的单细胞转录组。使用高度多重 RNA 荧光原位杂交 (FISH) 和空间转录组学以 5 pcw 进行空间转录组学分析，对这些数据进行了补充。我们识别了 616 个簇，并用元数据进行注释，包括类和亚类、空间位置、胚胎年龄分布和特定基因表达标记。
• 数据集的详细分辨率使我们能够描述大脑发育的一般原理，并描绘出几个大脑区域的分化轨迹。新皮质中正在发育的兴奋性神经元谱系揭示了三种不同的正在进行的分子程序：从放射状胶质细胞分化为神经元、细胞周期和成熟。我们发现中间祖细胞 (IPC) 中祖细胞和分化因子之间存在微妙的平衡，在 G1 细胞周期期后可见神经源性转录因子的诱导。我们的研究结果支持较老样本中保守的渐进转录成熟。许多基因在晚期放射状胶质细胞和成胶质细胞中被诱导，构成了一个驱动祖细胞进行神经发生和胶质细胞发生的程序。在前脑γ-氨基丁酸介导的（GABAergic）神经元谱系中，我们发现表达CRABP的细胞从内侧神经节隆起迁移到丘脑的证据，预计这些细胞会在成人中产生丘脑PVALB+神经元。检查腹侧中脑发育，我们发现一组不同的祖细胞已经在 8 pcw 时出现，定义了广泛的 TH 类身份，尽管成人 TH 亚型身份必须在 14 pcw 后出现。着眼于神经胶质细胞的发育，我们发现了大量区域特异性的成胶质细胞，其中大多数显示出成熟为星形胶质细胞的证据。这为成人区域特异性星形胶质细胞类型的规范提供了一个合理的机制。我们进一步鉴定了前脑、中脑和后脑特异的少突胶质细胞前体细胞（OPC），它们表达大量功能保守的基因。
• 尽管之前的研究已经探索了发育过程中大脑的特定区域，但这是已知的第一个在关键的前三个月对整个人类大脑进行全面研究的研究。我们发现，虽然神经元是最多样化的，但前星形胶质细胞和 OPC 在区域上是不同的，它们的基因表达表明区域和细胞类型特异性的支持功能。这些发现强调了早期模式事件的重要性，并为解释许多表现出特定区域发生或严重程度模式的脑部疾病以及确定影响特定脑细胞群的人类疾病的治疗靶点提供了丰富的资源。

产前和产后人类皮质发育的单细胞分析

Single-cell analysis of prenatal and postnatal human cortical development. Science

• 人类皮质发育是一个经过精心调控的过程，需要在产前数月和产后数年中展开。这一过程包括各种细胞谱系的发生、分化和成熟，这些细胞谱系对于大脑的复杂结构和功能至关重要，并受到神经发育条件的影响。积极研究的一个领域是了解定义特定皮质谱系发育轨迹的分子机制。最近，该领域的研究广泛利用了单细胞基因组学，但其应用很大程度上局限于研究人类皮质发育的中期妊娠。
• 最近的技术进步，例如单核 RNA 测序 (snRNA-seq)，为探索以前未知的皮质发育领域创造了新的可能性。这些创新工具可以捕获整个生命周期中皮质谱系的分子进展，从而创建更全面、更精确的人类皮质发育转录组图谱。此外，snRNA-seq 和单核染色质可及性数据的整合可以识别基因调控网络和转录因子，这些网络和转录因子有助于塑造特定的皮质谱系。这种综合方法可能会揭示性别和区域特定的特征，并提供前所未有的机会来揭示谱系特定对神经发育和精神疾病（例如自闭症谱系障碍（ASD））的敏感性。
• 我们从产前和产后发育阶段的人类皮质样本中生成了 snRNA-seq 数据，并将这些数据与之前发布的数据集进行了整合。我们的研究涉及对来自 169 个组织样本和 106 个捐赠者的超过 700,000 个 snRNA-seq 谱进行分析。通过单细胞轨迹分析，我们确定了与特定皮质细胞类型的起源相关的发育程序，包括兴奋性神经元、中间神经元、神经胶质细胞和脑血管系统的亚型。我们还确定了特定皮质谱系使用的性别和区域特异性发育转录组程序。
• 通过将谱系特异性转录组谱与单核染色质可及性数据相交叉，我们定义了对确定的皮质谱系至关重要的增强子基因调控网络和转录因子。利用我们对谱系特异性分子发育程序的深入了解，我们确定了与神经发育障碍风险有关的细胞谱系和发育阶段，并观察到女性细胞中上调的谱系特异性基因表达程序特别丰富了自闭症的遗传风险因素。这一发现表明，男性对自闭症谱系障碍单倍体不足的敏感性可能更高，这可能为观察到的男性自闭症发病率增加提供合理的解释。
• 我们的研究阐明了人类皮质谱系发育背后的分子变化。通过整合单核 RNA 表达和染色质可及性分析，我们绘制了产前和产后发育过程中皮质谱系的综合转录组图谱，确定了关键的转录网络，强调了性别特异性的发育变化，并定义了遗传最丰富的细胞类型和发育阶段。神经发育疾病的危险因素。我们的研究结果揭示了正常皮质发育的谱系特异性机制、发育性大脑疾病的遗传脆弱性以及性二态性基因表达在自闭症发病机制中的作用。

人类与小鼠新皮质第一层中间神经元库的形态电和转录组差异

Morphoelectric and transcriptomic divergence of the layer 1 interneuron repertoire in human versus mouse neocortex. Science

• 新皮质在一定程度上通过生成对外部世界的预测并将其与感官信息进行比较来促进高阶认知过程。这个过程是由新皮质的复杂结构和电路介导的，在大多数皮质区域中，新皮质由六层组成。最外层，即第 1 层 (L1)，被认为是通过远程反馈轴突和局部神经元树突的汇合将内部生成的预测与感觉信号进行比较的地方。局部抑制性中间神经元完善了 L1 结构，并在这些反馈连接中发挥着强大的调节作用。
• 对啮齿动物的研究表明，不同类型的 L1 中间神经元执行不同的功能。在人类 L1 中也发现了不同的细胞类型，但它们的功能和基因表达尚未完全表征。单细胞基因组学通过构建转录组细胞类型分类学正在彻底改变大脑细胞多样性的研究。正如配套论文中所述，这些方法可以捕获大脑的异常多样性，并允许跨物种进行比较分析，从而提供一个框架来解决细胞多样性问题。然而，该框架仍然与细胞功能脱节，无法同时测量生理学、形态学和基因表达（称为“Patch-seq”），并用其功能特性注释这些细胞类型。我们对人类神经外科患者的脑组织应用 Patch-seq，以揭示人类新皮质 L1 的细胞类型多样性，并进行原则性的跨物种比较。
• 我们利用单细胞转录组学来定义人和小鼠 L1 的神经元细胞类型，并定量识别跨物种的同源亚类。尽管已建立的 L1 细胞类型标记基因从小鼠到人类并没有很好地保守，但全转录组分析可以实现跨物种比对。我们观察到 L1 细胞类型丰度的差异，包括在人类而非小鼠 L1 中发现的细胞类型，并且人类类型之间的基因表达差异比小鼠类型之间更强。
• Patch-seq 数据分析表明，人和小鼠的 L1 细胞类型通过与基本神经元功能相关的形态学和电生理学特征进行区分。然而，小鼠 L1 和人类 L1 中区分细胞类型的特征是不同的。我们强调并表征了人类 L1 中的两种细胞类型，它们具有与假定的小鼠同源物无法比拟的独特表型：“玫瑰果”细胞类型，具有紧凑的轴突结构和大的玫瑰果样突触前纽扣，以及更大的 PAX6 表达类型，可激发高频作用刺激开始时电位爆发。
• 我们的分析提供了理解人类 L1 多样性的工具，并提出了进一步研究的假设和路径。观察到的跨物种差异表明人类和小鼠新皮质回路的高阶输入存在差异调节。我们认为，灵长类动物新皮质深层的急剧扩张以及随之而来的细胞多样性的增加，需要 L1 中新型的抑制。

比较转录组学揭示人类特有的皮质特征

Comparative transcriptomics reveals human-specific cortical features. Science

• 大脑皮层参与复杂的认知功能，例如语言。尽管皮层细胞类型的多样性和组织已经在几种哺乳动物中得到了广泛的研究，但人类皮层的特化可能是我们独特的认知能力的基础，但仍然知之甚少。
• 单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 提供了大脑区域细胞多样性相对公正的表征。比较转录组分析能够识别保守且特化的分子和细胞特征，但通常受到分析物种数量的限制。我们应用人类和四种非人类灵长类 (NHP) 物种大脑皮层的深度转录组分析来识别同源细胞类型和人类特化。
• 我们生成了人类、黑猩猩、大猩猩、恒河猴和狨猴（总共超过 570,000 个细胞核）的 snRNA-seq 数据，以构建大脑皮层语言相关区域（即颞中回 (MTG)）的细胞分类。每个物种和一个共识的灵长类分类学。类人猿中皮质层的细胞类型比例和分布高度保守，而狨猴的 L5/6 IT CAR3 和 L5 ET 兴奋性神经元和 Chandelier 抑制性神经元的比例较高。这有力地表明了其他细胞特征驱动人类特定皮层进化的可能性。对大猩猩进行分析可以区分人类和黑猩猩的表达差异是人类特有的。我们发现，尽管黑猩猩和人类拥有更近的共同祖先，但黑猩猩神经元的基因表达谱与大猩猩神经元的基因表达谱比与人类神经元的基因表达谱更相似。相比之下，所有物种中神经胶质表达的变化与进化距离一致，并且比神经元表达的变化更快。因此，我们的数据支持人类谱系中神经元而非神经胶质表达的更快分化。
• 对于所有灵长类动物物种，许多差异表达基因（DEG）特定于一种或几种细胞类型，并且在与突触连接和信号传导相关的分子通路中显着富集。数百个基因在转录亚型使用方面具有人类特有的差异，并且这些基因在很大程度上与 DEG 不同。我们利用已发布的数据集将人类特异性 DEG 与具有人类加速突变或缺失的基因组区域（HAR 和 hCONDEL）联系起来。这导致了一个令人惊讶的发现，即大部分人类特异性 DEG（15% 至 40%），特别是那些与突触连接和信号传导相关的 DEG，都位于这些处于适应性选择下的基因组区域附近。
• 我们的研究发现，MTG 细胞类型在灵长类动物约 4000 万年的进化过程中基本上是保守的，并且细胞类型的组成和空间定位在类人猿中是相同的。在每个物种中，数百个基因表现出细胞类型特异性的表达变化，特别是在与神经元和神经胶质细胞通讯相关的途径中。人类特有的 DEG 在可能的适应性基因组变化附近丰富，并准备为人类特有的皮质功能做出贡献。

(～￣▽￣)～ 成人大脑细胞类型的转录组多样性

Transcriptomic diversity of cell types across the adult human brain. Science. full pdf from biorxiv

了解一下迭代聚类的方法学

• 哺乳动物的大脑包含数十亿个神经元和神经胶质细胞，能够执行高度复杂的行为。这些细胞被组织成几个具有不同发育起源的主要功能区域。尽管大脑皮层因其在认知中的作用而受到最深入的研究，但其他区域也同样重要。在过去的几年中，单细胞基因组方法彻底改变了我们对大脑细胞多样性的理解，揭示了小鼠大脑中数百种转录组细胞类型。先前的工作表明，转录细胞类型可以与其他模式（例如电生理学、形态学和连接性）以及跨越较大的进化距离保持一致。然而，人类大脑尚未得到全面调查，大脑皮层以外的区域也很少被描绘出来。因此，人类神经元和神经胶质细胞的总数、分布和区域特异性仍然未知。
• 作为全脑细胞类型普查的第一步，我们使用单核 RNA 测序来分析从整个人脑中采集的细胞样本。我们从三位捐献者身上分离出死后组织，并富集了前脑（大脑皮层、海马体、大脑核、下丘脑和丘脑）、中脑和后脑（脑桥、延髓和小脑）约 100 个位置的神经元。最终数据集包含超过 300 万个细胞，其中包括超过 200 万个神经元，我们将其迭代聚类为 31 个超簇、461 个簇和 3313 个子簇。这种自上而下的方法使我们能够检查和比较细胞类别和区域内部以及细胞类别和区域之间的异质性。
• 不同大脑区域的神经元差异很大。许多神经元超簇由主要位于特定大脑区域的细胞组成。此外，细胞状态广泛地反映了它们的发育历史。例如，几个超簇分布在端脑——产生皮质、海马体和大脑核的发育区室。皮质簇由层特异性兴奋性神经元以及具有不同发育起源的不同抑制性中间神经元组成。其他超簇反映了发育过程中的细胞迁移，包括位于丘脑的中脑衍生抑制性神经元，它们在转录上与中脑神经元对齐。
• 在区域内，神经元亚型并不按照简单的规则分布。根据特定细胞类型和细胞类型比例，解剖各不相同。值得注意的是，皮层之外的神经元尤其多样化。下丘脑、中脑和后脑含有明显较高的神经元异质性，这与其不同的功能相一致。与皮质神经元相比，这些神经元的组织层次也较少：许多神经元属于单个超簇，该超簇独特地包含抑制性和兴奋性神经元以及血清素能和多巴胺能神经元。这些神经元组合表达许多神经递质和神经肽。
  神经胶质细胞在不同的大脑区域也存在差异，它们的多样性同样反映了发育情况。特别是，星形胶质细胞和少突胶质细胞前体形成了在端脑内外富集的两个主要群体。相比之下，成熟的少突胶质细胞在整个大脑中表现出两种主要类型。然而，这些少突胶质细胞类型在端脑内外以不同的比例存在，这表明即使相对同质的少突胶质细胞谱系也表现出区域差异。
• 我们的研究结果表明，每个大脑区域都包含特定的细胞类型和状态，这意味着细胞类型的完整特征需要深层组织采样，特别是皮质外的组织采样。相对于其他大脑区域，端脑在神经元和神经胶质细胞方面显得独特，而脑干则包含一组极其多样化的神经元，可能支持先天行为。这些观察结果对一系列表现出区域差异的人类疾病具有影响，包括癌症和神经退行性疾病。因此，我们的工作为探索神经上皮多样性在人类健康和疾病中的作用提供了基础。

发育中的人类丘脑的时空分子动力学

Spatiotemporal molecular dynamics of the developing human thalamus. Science

• 丘脑代表大脑与外界沟通的关键节点。丘脑被组织成称为细胞核的区域，并在胚胎发育过程中从尾侧前脑的祖细胞中出现。尽管丘脑核的数量和投射模式在哺乳动物中很大程度上是保守的，但细胞命运规范的分子轨迹及其组织成核的情况在很大程度上是未知的，尤其是在人类中。我们试图利用单细胞和空间转录组学更好地了解发育中的人类丘脑中细胞类型的分子多样性和空间组织。
• 我们对哺乳动物丘脑细胞类型的分子多样性和空间组织的了解大部分来自啮齿动物模型，但这种在人类中的保守程度仍不清楚，特别是在发育的背景下。通过整合之前发布的数据集，我们生成了孕早期丘脑的参考图集，涵盖卡内基阶段 6 至 10，由 5 个个体和 27,362 个细胞代表，以及孕中期丘脑的参考图集，涵盖妊娠 16 至 25 周由 10 个人和 137,007 个细胞代表。使用 MERFISH 空间转录组学平台进行细胞类型的空间验证。
• 我们的研究首次全面描述了发育中的人类丘脑的细胞类型及其空间组织。丘脑和邻近的前丘脑的神经发生发生在妊娠的前三个月，产生谷氨酸能和 γ-氨基丁酸介导的（GABA 能）神经元。谷氨酸能神经元分化为两种主要亚型，在妊娠中期组织成空间和分子上不同的细胞核。人类丘脑中谷氨酸能神经元的分子特性和空间分布似乎与小鼠中报道的相似。相比之下，我们观察到人类丘脑中 GABA 能神经元的数量和空间分布显着增加，其中大部分起源于丘脑以外的大脑区域，并在妊娠中期迁移进来。转录组分析揭示了 GABA 能神经元出人意料的多样性，并证实了可能是人类特有的 GABA 能神经元亚型的存在，这些亚型起源于发育中前脑的邻近区域，即神经节隆起。
• 胶质细胞生成发生在妊娠中期，产生胶质祖细胞、星形胶质细胞和室管膜细胞。我们的研究揭示了神经胶质细胞类型的空间分辨模式。我们观察到妊娠中期沿内侧-外侧轴的成熟度梯度，神经胶质祖细胞在丘脑的更内侧区域显示出富集，而星形胶质细胞在丘脑的更外侧区域显示出富集。我们确定了星形胶质细胞的两种主要亚型，一种显示在丘脑内富集，另一种显示在邻近丘脑的邻近大脑区域富集。室管膜细胞排列在丘脑的外缘。在整个丘脑中发现了其他非神经元细胞类型，包括少突胶质细胞系、小胶质细胞和神经血管系统细胞。
• 我们的研究定义了发育中的人类丘脑中细胞类型的分子特性和空间组织，并强调了可能有助于人类进化的未被充分研究的 GABA 能神经元群体。

人脑单细胞染色质可及性比较图谱

A comparative atlas of single-cell chromatin accessibility in the human brain. Science

烧钱类研究

• 神经精神疾病和精神疾病是美国疾病负担的主要原因。人类基因组中数以万计的序列变异与这些病症的病因有关。然而，阐明已识别风险变异的作用仍然是一个挑战，因为它们大多数位于蛋白质编码区域之外，并且目前缺乏功能注释。这些疾病风险变异可能通过扰乱转录调控元件来发挥影响，从而调节与神经精神疾病相关的细胞类型中的基因表达。单细胞技术的最新进展揭示了人脑的高度细胞异质性。然而，控制每种脑细胞类型的身份和功能的转录调控序列仍有待描述，这阻碍了我们解释非编码疾病风险变异的能力。
• 传统上，转录调控序列可以通过通常伴随转录因子结合和染色质重塑的染色质可及性的证据来确定。然而，由于使用大量组织样本，先前的转录调控元件目录缺乏有关每个元件的细胞类型特异性活性的信息。最近的技术进步使我们能够在单细胞水平上分析染色质的可及性，从而为复杂器官（例如人脑）创建细胞类型特异性的转录调控元件图谱。
• 在这项研究中，我们在单细胞水平上对人脑染色质可及性进行了全面分析，包括来自三个神经典型成人受试者 42 个不同大脑区域的 110 万个细胞的集合。我们使用此染色质图谱定义了 107 种不同的脑细胞类型，并揭示了这些细胞类型中 544,735 个假定转录调控元件的染色质可及性状态。大量这些调控元件在小鼠脑细胞中也表现出序列保守性和染色质可及性，强调了它们的功能重要性。
• 通过综合分析，我们将许多假定的转录调控元件与潜在的靶基因联系起来。我们进一步利用该图谱来预测 19 种神经精神特征和疾病的疾病相关细胞类型。最后，我们开发了机器学习模型来预测疾病风险变异的调节功能。我们通过交互式门户网站 CATLAS (www.catlas.org) 免费向公众提供该地图集。
• 人脑的单细胞染色质图谱是神经科学界的宝贵资源。它提供了对塑造脑细胞类型多样性的基因调控程序的见解，并有助于解释位于蛋白质编码区域之外的疾病风险变异的功能作用。该图谱与其他分子和解剖数据相结合，有望增进我们对大脑功能和神经病理学的理解，最终为解决神经精神疾病的更有效方法提供途径。

人类新皮质中不同 GABA 能中间神经元的特征形态电特性

Signature morphoelectric properties of diverse GABAergic interneurons in the human neocortex. Science

• 最近使用单细胞转录组分析的研究为人脑中基因定义的细胞类型提供了新的线索。然而，对多模式细胞特性（例如电活动和形态）的更深入理解仍然难以捉摸，并且对于理解不同细胞类型在认知功能和疾病中的作用至关重要。
• 了解不同细胞类型的基本特性对于深入了解它们在神经回路、认知和疾病中的作用非常重要。这对于人脑中的细胞类型来说是一个挑战，因为组织的可用性有限、神经元的异质性以及缺乏有效针对这些空间分布的、在某些情况下极其罕见的类型的遗传方法。快速病毒基因标记和膜片钳电生理学与 RNA 测序 (Patch-seq) 相结合，有助于靶向人类神经外科手术组织中的特定细胞类型，从而能够表征人类皮质神经元的多模式特性。
• Patch-seq 采样有助于对皮层 2 至 6 层的 778 个人类神经元进行有针对性的采集和分析，涵盖 45 种产生 γ-氨基丁酸（GABAergic）的转录组类型中的 44 种。来自急性和培养范式的汇总数据提供了对典型人类中间神经元亚类、LAMP5/PAX6、VIP、SST 和 PVALB 的特征形态电特性的新描述和直接比较，并更深入地研究了选定的 GABA 能转录组类型的特征。
• SST 亚类的详细表征揭示了各个转录组类型的特定多模式特性。 SST FRZB 转录组类型表现出沿 PVALB 和 SST 亚类连续体的基因表达特征，但该类型的形态电特性清楚地表明与 PVALB 亚类具有很强的一致性。对于另一种转录组类型 SST CALB1，我们发现了多种离散的形态类型，表明可能需要进一步分裂。人类新皮质的双花束细胞属于 SST 亚类中的两种转录组类型，在颞叶皮质区域和额叶皮质区域富集。我们比较了同源小鼠和人类新皮质 GABA 能神经元类型的形态电特性，发现人类类型更容易兴奋，并且具有更大的空间范围和更少的神经突分支。
• 我们研究的一个有影响力的发现是直接证明多模式 Patch-seq 数据对于转录组细胞类型分类学的细化至关重要。建立在单细胞转录组和差异基因表达基础上的细胞分类学不是静态的，而是代表了随着新数据模式的获得和转录组类型分辨率的对齐而建立的起始基础。我们还证明了病毒基因标记和 Patch-seq 在体外脑切片中对人类新皮质 GABA 能神经元亚类和类型进行靶向分析的巨大潜力和实用性。这项工作可以作为未来人类脑细胞类型功能研究的路线图，以解决新兴的转录组细胞类型分类学的问题，并提供丰富的开放数据集，用于探索各种人类新皮质 GABA 能神经元类型的基因功能关系。

(～￣▽￣)～ 泛癌主要肿瘤免疫原型

Discovering dominant tumor immune archetypes in a pan-cancer census. Cell. full pdf

之前综述文献的补充。相关数据集：GSE184398

• 癌症在起源组织、驱动突变和周围组织的其他特征方面表现出显着的异质性。个体肿瘤很可能参与免疫系统的常见模式（此处为“原型”），创建原型非破坏性肿瘤免疫微环境（TME）并调节肿瘤靶向。
• 为了发现主要的免疫系统原型，加州大学旧金山分校 (UCSF) 免疫分析计划 (IPI) 使用标准化方案处理了 12 种癌症类型的 364 个个体肿瘤。流式细胞术和从细胞亚区室获得的转录组数据的计算聚类揭示了跨癌症免疫组成的主要模式。这些原型意义深远，因为它们还根据独特的免疫和肿瘤基因表达模式来区分肿瘤。他们还对肿瘤生物学的既定分类进行了划分。
• IPI 资源提供了一个模板，用于将癌症免疫理解为免疫组织的主要模式的集合，并提供了学习如何调节这些免疫以改善治疗的合理路径。

规范 RPA 和替代 RPA 在疾病相关串联 CAG 重复不稳定性中的拮抗作用

Antagonistic roles of canonical and Alternative-RPA in disease-associated tandem CAG repeat instability. Cell

• 重复 DNA 束的扩张会导致超过 70 种疾病，其在大脑中的持续扩张会加剧疾病。在扩增突变期间，单链 DNA (ssDNA) 形成滑移 DNA。
• 我们发现 ssDNA 结合复合物经典复制蛋白 A（RPA1、RPA2 和 RPA3）和替代 RPA（RPA1、RPA3 和灵长类特异性 RPA4）在亨廷顿病和脊髓小脑共济失调 1 型 (SCA1) 患者大脑中上调。
• RPA 和 Alt-RPA 的蛋白质相互作用组揭示了独特且共享的伙伴，包括 CAG 不稳定性和疾病表现的修饰因素。 RPA 可增强滑脱 CAG 的体外熔化、FAN1 切除和修复，并防止人体细胞中的 CAG 扩张。 RPA 在 SCA1 小鼠大脑中的过度表达消除了扩张，同时减少了 ATXN1 聚集，减少了大脑 DNA 损伤，改善了神经元形态，并挽救了运动表型。相反，Alt-RPA 抑制滑移 CAG 的熔化、FAN1 切除和修复，并促进 CAG 扩张。
• 这些发现表明两个 RPA 之间存在功能相互作用，其中 Alt-RPA 可能会拮抗抵消 RPA 对疾病相关重复扩增的抑制，这可能会扩展到其他 DNA 过程。

拮抗性 RALF 肽控制十字花科柱头上的属间杂交屏障

Antagonistic RALF peptides control an intergeneric hybridization barrier on Brassicaceae stigmas. Cell

意义很重大

• 花粉-雌蕊相互作用在植物中建立种间/属间合子前杂交屏障。柱头拒绝不需要的花粉对于避免异交至关重要，但可以在导师花粉的支持下克服。这种杂交障碍背后的机制很大程度上是未知的。
• 在这里，在拟南芥中，我们证明受体样激酶 FERONIA/CURVY1/ANJEA/HERCULES 受体激酶 1 和细胞壁蛋白 LRX3/4/5 在乳头细胞表面与自分泌斑头 RALF1/22/23/33 肽配体 (sRALF) 相互作用）建立一个锁，阻止不需要的花粉管的渗透。相容的花粉衍生 RALF10/11/12/13/25/26/30 肽 (pRALF) 发挥着关键作用，能够击败 sRALF 并实现花粉管穿透。
• 通过用合成的 pRALF 处理拟南芥柱头，我们解锁了屏障，促进远缘十字花科物种的花粉管穿透，并导致种间/属间杂种胚胎的形成。
• 因此，我们发现了控制十字花科种间/属间杂交杂交广度的“锁和钥匙”系统。操纵这个系统有望促进作物的广泛杂交。

妊娠激素作用于小鼠 MPOA Gal 神经元调节母亲行为适应

Hormone-mediated neural remodeling orchestrates parenting onset during pregnancy. Science

评论：Pregnancy programs the brain for mothering. Science

• 在怀孕期间，生理适应使女性身体为母亲的挑战做好准备。成为父母也需要行为适应。这种适应早在怀孕期间就可能发生，但妊娠激素如何重塑育儿回路以指导准备性行为改变仍然未知。
• 我们发现雌二醇和孕酮对小鼠内侧视前区（MPOA）表达甘丙肽（Gal）的神经元的作用对于妊娠诱导的父母行为至关重要。雌二醇使 MPOAGal 神经元沉默，并矛盾地增加了它们的兴奋性，而黄体酮则通过促进树突棘形成和兴奋性突触输入的募集来永久地重新连接该电路节点。这种 MPOAGal 特异性的神经重塑稀疏了体内的群体活动，并导致对幼崽刺激的持续更强、更具选择性的反应。
• 因此，怀孕激素会重塑育儿回路，以预测未来的行为需求。

绘制 SARS-CoV-2 抗原关系和血清学反应

Mapping SARS-CoV-2 antigenic relationships and serological responses. Science

• 疫苗接种大大减轻了 SARS-CoV-2 的疾病负担。然而，自 2020 年底以来，出现了能够逃避疫苗接种和先前感染免疫的变体，包括 B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma)、B.1.617.2 (Delta) 和 B.1.1。 529（Omicron 及其后代）。与疫苗接种相结合，不同变体的感染构成了当前人群针对 SARS-CoV-2 的免疫力的基础。了解 SARS-CoV-2 变体之间的抗原关系、导致抗原变化的替换以及先前感染如何形成免疫反应，对于了解病毒的进化、确定新变体是否避免被病毒诱导的抗体中和至关重要。当前的疫苗，并评估疫苗更新的必要性。
• 为此，我们分析了一组 21 种 SARS-CoV-2 变体和 15 组人类血清之间的中和和交叉反应模式，这些血清是从初次感染 10 种不同变体之一或接种 D614G 或 B.1.351 疫苗后的个体获得的。首先，我们试图了解第二次或第三次疫苗接种后 4 周和 > 3 个月内疫苗接种后反应的交叉反应模式和反应广度。然后，我们使用抗原制图来可视化 21 种 SARS-CoV-2 变体之间的抗原关系，并通过实验测试点突变，以研究抗原图谱中观察到的抗原变化的驱动因素。最后，我们研究了感染后血清学反应性与初次暴露变异的关系。
• 通过量化接种疫苗后交叉反应性和反应广度的变化，我们的结果显示，在第二剂疫苗接种后 4 周至 3 个月以上之间，增幅最大。特别是，我们发现第三次疫苗接种的主要短期效应是提高已经变得更加交叉反应的反应程度，而不是产生显着的额外交叉反应范围。使用抗原制图，我们推断并随后通过实验测试了我们的推论，即前 Omicron 变体之间的抗原差异主要是由刺突蛋白位置 417、452、484 和 501 处的替换引起的（参见上图）。这些替换的实验效果与从图上推断的结果基本一致。
• 我们还发现，感染不同变体的个体对这些替换的敏感性差异很大。这些差异与不同刺突区域免疫显性的实质性变化一致，具体取决于个体首先接触的变体以及引发变体中这些位置处存在的氨基酸（见图底部）。例如，暴露于 D614G、B.1.1.7 和 B.1.617.2 变体的个体的血清对位置 484 处的变化敏感，而暴露于 B.1.351 和 P.1 的个体的血清则不然。
• 我们的结果对 SARS-CoV-2 变体之间的抗原变异以及感染或疫苗接种后免疫反应的发展进行了全面分析。 SARS-CoV-2 受体结合域 (RBD) 中少量取代所产生的大抗原效应与季节性流感病毒观察到的模式相似，季节性流感病毒的主要抗原变化通常与单取代或双取代有关。 SARS-CoV-2 RBD 中的这些取代不仅使病毒能够逃离预先存在的免疫，而且还会影响免疫反应所针对的刺突蛋白区域。因此，根据感染史，不同的个体可能对刺突蛋白不同区域的替换敏感。随着个体越来越多地经历多重感染，根据免疫优势考虑选择疫苗免疫原可能是确保在具有不同预先存在免疫模式的人群中获得高疫苗效力的一个重要方面。

PIM1 控制 GBP1 活性以限制自身损伤并防止病原体感染

PIM1 controls GBP1 activity to limit self-damage and to guard against pathogen infection . Science

• 受感染组织中的细胞暴露于炎症刺激，包括先天性和适应性免疫刺激细胞因子干扰素-γ (IFN-γ)。尽管大多数组织驻留细胞和浸润细胞没有被感染，但当暴露于 IFN-γ 时，这些旁观者细胞会先发制人地表达一系列干扰素刺激基因 (ISG)，这些基因具有强大的抗菌活性和潜在的自残能力。鸟苷酸结合蛋白 (GBP) 家族的 ISG 是大型膜活性鸟苷三磷酸酶 (GTPase)。 GBP 可以通过多种方式控制细胞内微生物，最重要的是通过促进膜破裂和微生物配体的释放以及通过诱导程序性细胞死亡，包括细胞焦亡和细胞凋亡。未感染的细胞如何保护自己免受 GBP 潜在的自我毁灭行为的影响，同时保持这些蛋白质随时可用以对抗感染，目前尚不清楚。
• 细胞需要严格控制抗菌蛋白的活性，但在感染时迅速部署它们。这是如何在人体细胞中实现的？翻译后修饰，例如蛋白激酶的磷酸化，可以快速、精确地控制蛋白质活性。我们研究了 GBP1（一种典型的 ISG）的磷酸化，以及这种修饰如何影响其在人类巨噬细胞中的功能、活性和定位。GBP1 在人类巨噬细胞中的异位表达导致细胞形态的变化、GBP1 在高尔基体处的积累、高尔基体碎裂和不受控制的细胞坏死。这些发现说明了 GBP1 造成自我伤害的潜力。 IFN-γ 治疗减轻了这种表型，表明另一种 IFN-γ 诱导因子限制了 GBP1 活性。
• 我们确定激酶 PIM1 就是这个因子。我们生成了磷酸化特异性抗体，并使用高分辨率质谱法证明了 GBP1 在丝氨酸 156 (Ser156) 处的磷酸化，这是由嗜碱性 PIM1 识别基序引导的。 Ser156 是 14-3-3 蛋白结合基序的中心残基，这表明其磷酸化具有类似开关的功能。事实上，14-3-3 蛋白，尤其是 14-3-3σ，与磷酸化的 GBP1 相互作用。在体外重建该复合物，然后用单颗粒冷冻电子显微镜证实了 14-3-3σ 二聚体抓住了 GBP1 GTPase 结构域。这种结合将 GBP1 锁定在 GTP 酶失活的单体状态，并限制其在巨噬细胞胞质中的活性。
• 表达磷酸化缺陷的 GBP1 突变体或不能被激酶 PIM1 识别或不能被 14-3-3σ 结合的突变体会导致不受控制的 GBP1 激活和随后的细胞死亡。 PIM1 或 14-3-3σ 的基因缺失具有相似的结果，GBP1:PIM1 相互作用抑制剂 NSC756093 治疗也是如此。在 IFN-γ 激活的患者来源的肿瘤类器官中使用该抑制剂会增加类器官的死亡并阻止类器官的再形成。因此，我们发现PIM1和14-3-3σ共同控制人类细胞中GBP1的活性。破坏 PIM1 驱动的 GBP1 控制对癌症治疗和先天免疫具有潜在的治疗意义。
• 我们观察到 PIM1 mRNA 和蛋白质的寿命极短。顶复门寄生虫弓形虫（Toxoplasma gondii）是一种存在于细胞内液泡内的病原体，通过效应蛋白 TgIST 阻断 IFN-γ 信号传导，感染导致 PIM1 快速耗竭。这反过来又降低了 GBP1 Ser156 磷酸化水平，并将 GBP1 从 14-3-3σ 隔离中释放出来。高通量成像显示，GBP1 随后迅速靶向含有弓形虫的液泡，以改善对感染的控制。
• 总之，IFN-γ 诱导的短寿命激酶 PIM1 可保护 IFN-γ 信号传导的完整性，并通过调节强效抗菌效应器 GBP1 的活性来保护自身膜。阻断 IFN-γ 信号传导从而降低 PIM1 水平的病原体随后暴露于 GBP1 驱动的先天免疫控制之下。 PIM1 对 GBP1 的磷酸调节揭示了一种 IFN-γ 依赖性控制机制，可保护未感染的旁观者细胞在病原体消除过程中免受自身造成的先天免疫损伤。

生成重放是海马-前额叶回路中成分推理的基础

Generative replay underlies compositional inference in the hippocampal-prefrontal circuit. Cell

• 人类推理（reasoning）依赖于通过以新的方式将信息组合在一起来重用它们。然而，人们对大脑中如何实现组合计算知之甚少。
• 在这里，我们要求参与者解决一系列问题，每个问题都需要从一组元素构建一个整体。通过功能磁共振成像，我们发现额叶皮层和海马体中新构建的物体的表征是相关的和组合的。
• 通过 MEG，我们发现重放将元素组装成化合物，每个重放序列构成关于元素可能配置的假设。序列的内容随着参与者解决每个谜题而演变，从可预测的元素发展到不确定的元素，并逐渐收敛于正确的配置。
• 总之，这些结果表明海马-前额叶回路的明显不同功能与构成推理和假设检验中生成重放的作用之间存在计算桥梁。

甲病毒受体 MXRA8 的脊椎动物特异性结合模式

Vertebrate-class-specific binding modes of the alphavirus receptor MXRA8. Cell

• MXRA8 是哺乳动物宿主基孔肯雅热 (CHIKV) 和其他致关节炎甲病毒的受体。然而，哺乳动物 MXRA8 不会与感染人类并具有鸟类宿主的甲病毒结合。
• 在这里，我们证明禽类而非哺乳动物的 MXRA8 可以作为 Sindbis、西部马脑炎 (WEEV) 和与禽类宿主有关的甲病毒的受体。鸭 MXRA8 与 WEEV 复合的结构分析揭示了与哺乳动物 MXRA8 与 CHIKV 结合相比的反向结合模式。哺乳动物 MXRA8 的两个结构域均结合 CHIKV E1 和 E2，而鸟类 MXRA8 仅结构域 1 结合 WEEV E1，并且与 WEEV E2 没有明显接触。
• 利用这些结果，我们生成了一种嵌合禽类-哺乳动物 MXRA8 诱饵受体，可以在体外和体内中和来自不同抗原组的多种甲病毒的感染。
• 因此，不同的甲病毒可以以不同的结合模式结合不同脊椎动物类别编码的MXRA8，从而能够开发广谱抑制剂。

精氨酸通过 RBM39 重新编程肝癌的代谢

Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39. Cell

瑞士巴塞尔大学生物中心

该研究似乎并无特别之处？

• 代谢重编程是癌症的一个标志。然而，人们对代谢重编程的机制以及代谢改变如何反过来增强致瘤性知之甚少。
• 在这里，我们发现：尽管精氨酸合成基因的表达减少，但小鼠和肝细胞癌（HCC）患者的精氨酸水平升高。由于摄取增加和精氨酸到多胺转化的减少，肿瘤细胞积累了高水平的精氨酸。重要的是，高水平的精氨酸通过进一步的代谢重编程（包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代谢的变化）促进肿瘤形成。
• 从机制上讲，精氨酸结合 RNA 结合基序蛋白 39 (RBM39) 来控制代谢基因的表达。 RBM39 介导的天冬酰胺合成上调导致精氨酸摄取增强，形成正反馈循环以维持高精氨酸水平和致癌代谢。
• 因此，精氨酸是一种第二信使分子，可以重新编程新陈代谢以促进肿瘤生长。

浮游植物广泛采用的叶绿素 C 合酶

A chlorophyll c synthase widely co-opted by phytoplankton. Science

• 海洋和陆地光合作用在辅助叶绿素 (Chl) 中表现出分裂，它补充了绿色植物的叶绿素 a：叶绿素 b 与大多数真核浮游植物的叶绿素 c 的功能。长期以来，介导叶绿素生物合成的酶仍然难以捉摸。
• 在这项工作中，我们从海洋硅藻三角褐指藻中鉴定出 CHLC 双加氧酶 (Phatr3_J43737) 作为 Chl c 合酶。 Chlc 突变体缺乏 Chl c，而是积累其前体，并表现出生长缺陷。在体外，重组 CHLC 蛋白将这些前体转化为 Chl c，从而证实了其身份。系统发育证据表明 CHLC 在各门中的使用保守，而且不同藻类中存在不同的 Chl c 合酶。
• 我们的研究解决了一个长期悬而未决的问题，对当代和古代海洋光合作用都有影响。

肿瘤免疫类

乳腺癌肺转移的时空图谱确定 TREM2 巨噬细胞作为转移边界的调节因子

Spatial and temporal mapping of breast cancer lung metastases identify TREM2 macrophages as regulators of the metastatic boundary. Cancer Discov

• 癌症死亡率主要源于转移复发，强调迫切需要开发有效的转移靶向免疫疗法。为了更好地了解塑造转移生态位的细胞和分子事件，我们使用自发性乳腺癌肺转移模型来创建跨越不同转移阶段和区域的单细胞图谱。
• 我们发现，转移前的肺部被炎性中性粒细胞和单核细胞浸润，随后随着转移的出现，抑制性巨噬细胞积累。空间分析显示，转移相关的免疫细胞存在于转移核心中，除了在转移侵袭边缘独特富集的 TREM2+ 调节性巨噬细胞外，这在小鼠模型和人类患者样本中都是一致的。这些调节性巨噬细胞 (Mreg) 有助于形成免疫抑制生态位，使肿瘤细胞免受免疫监视。
• 我们的研究提供了跨转移阶段和生态位的免疫细胞动力学概要，为转移靶向免疫疗法的开发提供了信息。

ERO1A 消融诱导致命的内质网应激反应和免疫原性细胞死亡从而激活抗肿瘤免疫

Ablation of ERO1A induces lethal endoplasmic reticulum stress responses and immunogenic cell death to activate anti-tumor immunity. Cell Rep Med

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

• 肿瘤微环境（TME）的免疫表型对于增强免疫治疗效果至关重要。然而，表征 TME 的策略表现出显着的异质性。
• 在这里，我们发现内质网状氧化还原酶-1α (ERO1A) 介导免疫抑制 TME 并减弱对 PD-1 阻断的反应。肿瘤细胞中 ERO1A 的消除可显着激发抗肿瘤 T 细胞免疫并促进 aPD-1 在治疗模型中的功效。单细胞 RNA 测序分析证实，ERO1A 与抗 PD-1 治疗过程中 CD8+ T 细胞的免疫抑制和功能障碍相关。在人类肺癌中，ERO1A 高表达与新辅助免疫治疗后复发风险较高相关。
• 从机制上讲，ERO1A 消融会损害 IRE1α 和 PERK 信号活性之间的平衡，并在经历内质网应激的肿瘤细胞中诱导致命的未折叠蛋白反应，从而通过免疫原性细胞死亡增强抗肿瘤免疫力。
• 这些发现揭示了肿瘤 ERO1A 如何诱导免疫抑制，凸显了其作为癌症免疫治疗靶点的潜力。

鸡乳杆菌衍生代谢物通过调节 IDO1/Kyn/AHR 轴抑制调节性 T 细胞并增强结直肠癌的 anti-PD1 功效

Lactobacillus gallinarum-derived metabolites boost anti-PD1 efficacy in colorectal cancer by inhibiting regulatory T cells through modulating IDO1/Kyn/AHR axis. Gut. full html

中国香港中文大学李嘉诚健康科学研究所消化疾病研究所内科与治疗学系消化疾病国家重点实验室

• 目的：肠道微生物群是决定免疫治疗反应的关键因素。我们的目的是探讨益生菌鸡乳杆菌的免疫调节作用及其在提高抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 对抗结直肠癌 (CRC) 功效中的作用。
• 设计：在同基因小鼠模型和氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖钠诱导的 CRC 模型中评估鸡乳杆菌在抗 PD1 反应中的作用。通过多色流式细胞术鉴定免疫景观的变化，并通过免疫组织化学染色和体外功能测定进行验证。进行液相色谱-质谱法来鉴定功能代谢物。
• 鸡乳杆菌显着提高了两种具有不同微卫星不稳定性 (MSI) 状态（MC38 MSI 高，CT26 MSI 低）的同基因小鼠模型的抗 PD1 功效。这种效应在结直肠癌肿瘤发生模型中得到证实。 L. gallinarum 通过减少 Foxp3+ CD25+ 调节性 T 细胞 (Treg) 瘤内浸润并增强 CD8+ T 细胞的效应功能，与抗 PD1 疗法产生协同作用。
• 鸡乳杆菌衍生的吲哚-3-羧酸 (ICA) 被鉴定为功能代谢物。从机制上讲，ICA 抑制吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO1) 表达，从而抑制肿瘤中犬尿氨酸 (Kyn) 的产生。 ICA 还与 Kyn 竞争芳烃受体 (AHR) 上的结合位点，并拮抗 Kyn 在 CD4+ T 细胞上的结合，从而抑制体外 Treg 分化。 ICA 模仿了鸡乳杆菌的作用，并显着提高了体内抗 PD1 功效，这种效果可以通过补充 Kyn 来逆转。
• 结论：鸡乳杆菌来源的 ICA 通过抑制 CD4+Treg 分化并通过调节 IDO1/Kyn/AHR 轴增强 CD8+T 细胞功能来提高 CRC 的抗 PD1 功效。 L. gallinarum 是一种潜在的佐剂，可增强针对 CRC 的抗 PD1 功效。

ICI治疗小鼠的肝脏存在免疫抑制性 CD29+ Treg 的扩增

Immunosuppressive CD29+ Treg accumulation in the liver in mice on checkpoint inhibitor therapy. Gut

• 目的：肝转移通常对免疫检查点抑制剂治疗（ICI）有抵抗力，与其他部位的转移相比，预示着更差的预后。调节性 T 细胞 (Treg) 是与肝肿瘤 ICI 耐药相关的几种免疫抑制细胞之一，但肿瘤周围肝脏内的 Treg 所起的作用尚不清楚。
• 设计：使用流式细胞术和单细胞 RNA 测序来表征 ICI 治疗前后的肝脏 Tregs。
• 结果：我们发现小鼠肝脏中含有 Treg 群体，与其他器官中发现的 Treg 群体不同，该群体在基线时既高度增殖又凋亡。给予αPD-1、αPD-L1或αCTLA4后，无论是否存在肝内肿瘤，肝脏Treg细胞数量都会增加一倍。值得注意的是，这种变化并不是由于表达 PD-1 的 Tregs 亚群的优先扩张所致。相反，在基线时高度增殖的 CD29+（Itgb1、整合素 β1）Treg 亚群在对 αPD-1 的反应中其大小增加了一倍。部分和完全耗尽 Tregs 确定 CD29+ Tregs 是肝脏中突出的生态位填充亚群，并且当来自肝脏而不是脾脏时，CD29+ Tregs 在体外表现出增强的抑制。我们确定 IL2 是 CD29+ 和 CD29- 肝脏 Treg 的关键调节剂，但由 CD29+ Tregs 驱动的 αPD-1 肝脏 Treg 群体的扩张部分不依赖于 IL2。
• 结论：我们认为 CD29+ Tregs 构成了肝脏 Tregs 的独特亚群，它们能够对 ICI 药物做出反应并介导耐药性。

通过将 CAR 与肿瘤细胞共价连接的有机接头来控制 CAR T 细胞的抗肿瘤活性和特异性

Control of the antitumour activity and specificity of CAR T cells via organic adapters covalently tethering the CAR to tumour cells. Nat Biomed Eng

抗原-抗体反应具有多样性。小分子策略如何适应这种多样性？

• 靶向肿瘤外毒性限制了嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞的抗癌应用。
• 在这里，我们表明，具有由具有赖氨酸残基的抗体组成的 CAR 的 T 细胞的肿瘤靶向特异性和活性可以通过小分子的浓度来调节，该抗体具有催化作用，与 1,3-二酮半抗原形成可逆共价键。
• 该接头通过 DNA 编码文库鉴定的小分子结合物选择性地结合半抗原和选定的肿瘤抗原。因此，适配器控制催化抗体和半抗原之间共价键的形成，以及 CAR T 细胞与肿瘤细胞的束缚，从而控制细胞毒性 T 细胞的细胞毒性和特异性，正如我们在体外所显示的那样以及患有前列腺癌异种移植的小鼠。
• 这种通过不依赖于抗原的“通用”CAR 实现 T 细胞细胞毒性和特异性的小分子开关可以增强基于 CAR 的细胞免疫疗法的控制和安全性。

慢周期 PDGFRα+ADAM12+ 间充质细胞的耗竭通过限制巨噬细胞胞吞作用促进抗肿瘤免疫

Depletion of slow-cycling PDGFRα+ADAM12+ mesenchymal cells promotes antitumor immunity by restricting macrophage efferocytosis. Nat Immunol. full html

比较套路化

• 在资源有限和高炎症条件下生存和发展的能力是肿瘤恶性肿瘤的主要驱动因素。在这里，我们鉴定了在黑色素瘤、胰腺癌和前列腺癌小鼠模型的肿瘤边缘诱导的慢周期 ADAM12+PDGFRα+ 间充质基质细胞 (MSC)。
• 使用诱导谱系追踪和转录组学，我们证明代谢改变的 ADAM12+ MSC 通过 Gas6、Lgals3 和 Csf1 等基因的过度表达促进巨噬细胞胞吞作用和极化，从而诱导病理性血管生成和免疫抑制。 ADAM12+细胞的基因耗竭恢复了功能性肿瘤脉管系统，减少了缺氧和酸中毒并使CAF正常化，诱导效应T细胞浸润并抑制黑色素瘤和胰腺神经内分泌癌的生长，这一过程依赖于TGF-β。
• 在人类癌症中，ADAM12 对具有高水平缺氧和先天抵抗机制以及与不良预后和耐药性（例如 AXL）相关的因素的患者进行分层。
• 总而言之，我们的数据表明，通过 ADAM12 消除肿瘤诱导的慢周期 PDGFRα+ MSC 可恢复抗肿瘤免疫力。

TCF-1限制结直肠癌上皮内淋巴细胞抗肿瘤免疫

TCF-1 limits intraepithelial lymphocyte antitumor immunity in colorectal carcinoma. Sci Immunol

• 上皮内淋巴细胞 (IEL)，包括 αβ 和 γδ T 细胞 (T-IEL)，不断调查并在维持胃肠道上皮细胞方面发挥着关键作用。
• 我们发现小肠中的 T-IEL高度表达对防御癌症很重要的细胞毒性分子。相反，结肠 T-IEL 的丰度取决于微生物组，并表现出较高的 TCF-1/TCF7 表达以及较低的效应子和细胞毒性特征，包括颗粒酶的低表达。 γδ T-IEL 中 TCF-1 的靶向缺失诱导了独特的效应谱并减少了小鼠结肠肿瘤的形成。
• 此外，与正常健康结肠相比，人类结直肠癌（CRC）中存在的 γδ T-IEL 中的 TCF-1 表达显着降低，这与增强的 γδ T-IEL 效应表型和改善的患者生存率密切相关。
• 我们的工作将 TCF-1 确定为结肠特异性 T-IEL 转录调节因子，可以为治疗 CRC 的新免疫治疗策略提供信息。

弥漫性脑桥胶质瘤模型中的 TIM-3 阻断可促进肿瘤消退和抗肿瘤免疫记忆

TIM-3 blockade in diffuse intrinsic pontine glioma models promotes tumor regression and antitumor immune memory. Cancer Cell

主要是肿瘤相对罕见，但仍在靶向治疗的研究框架内。并不算特别创新。

• 弥漫性内在脑桥胶质瘤 (DIPG) 是一种侵袭性脑干肿瘤，也是儿童癌症相关死亡的主要原因。迄今为止，这些肿瘤仍然无法治愈，强调需要有效的治疗方法。
• 在本研究中，我们证明免疫检查点 TIM-3 (HAVCR2) 在 DIPG 中的肿瘤细胞和微环境细胞（主要是小胶质细胞和巨噬细胞）中高表达。
• 我们发现，在 DIPG 同基因模型中抑制 TIM-3 可延长生存期，并产生具有免疫记忆的无疾病长期幸存者。这种抗肿瘤作用是由肿瘤细胞中 TIM-3 抑制的直接作用、多个免疫细胞群的协调作用以及趋化因子/细胞因子的分泌驱动的，这些趋化因子/细胞因子创造了有利于有效抗肿瘤免疫反应的促炎性肿瘤微环境。
• 这项工作揭示了 TIM-3 作为 DIPG 的真正靶点，并支持其临床转化。

临床类

慢性乙型肝炎基线病毒载量与治疗中肝细胞癌风险的非线性关联

Non-linear association of baseline viral load with on-treatment hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B. Gut

• 在慢性乙型肝炎 (CHB) 患者中，基线治疗前血清 HBV DNA 水平与治疗中肝细胞癌 (HCC) 风险之间的关联仍存在争议。我们的目的是调查无肝硬化慢性乙型肝炎患者的基线乙型肝炎病毒载量与治疗中肝癌风险之间的关联。
• 使用一项多中心历史队列研究，包括 4693 名乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 阴性和 HBeAg 阳性、开始抗病毒治疗的无肝硬化成年 CHB 患者，通过基线 HBV 病毒载量作为分类变量来估计 HCC 风险。
• 在平均 7.6 年的抗病毒治疗期间，193 名患者发展为 HCC（每 100 人年 0.53 人）。基线 HBV DNA 水平与治疗中 HCC 风险呈非线性抛物线模式独立相关。基线病毒载量中等的患者 (5.00-7.99 log10 IU/mL) 表现出最高的 HCC 风险 (HR, 2.60; p<0.001)，其次是病毒载量较低的患者 (3.30-4.99 log10 IU/mL; HR, 1.66; p=0.11）。病毒载量高（≥8.00 log10 IU/mL）的患者的 HCC 风险最低。特别是，与基线 HBV DNA 水平≥8.00 log10 IU/mL 的患者相比，基线 HBV DNA 水平为 6.00-6.99 log10 IU/mL 的患者治疗中 HCC 风险最高（HR，3.36；p<0.001）。这些发现在 HBeAg 阳性患者、年轻患者或肝纤维化程度较轻的患者中更为突出。
• 基线病毒载量中等的患者，尤其是 6 log10 IU/mL 左右的患者，尽管接受了长期抗病毒治疗，但治疗中 HCC 风险最高。应考虑尽早开始针对病毒载量的抗病毒治疗，以最大程度地降低无肝硬化的成年 CHB 患者的 HCC 风险。

多层次初级保健干预措施，以改善逾期异常癌症筛查测试结果的随访：集群随机临床试验

A Multilevel Primary Care Intervention to Improve Follow-Up of Overdue Abnormal Cancer Screening Test Results: A Cluster Randomized Clinical Trial. JAMA

• 重要性：要实现癌症筛查的好处，需要对符合条件的个人和流程进行测试，以确保对异常结果进行跟踪。
• 目的：测试干预措施，以改善对逾期异常的乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和肺癌筛查结果的及时随访。设计、设置和参与者：在美国 3 个健康网络内的 44 个初级保健机构进行的务实群组随机临床试验，招募了 2020 年 8 月 24 日至 12 月 13 日期间至少有 1 项癌症筛查结果异常但尚未随访的患者，2021 年。干预：使用电子健康记录 (EHR) 数据开发的自动化算法建议针对异常筛查结果采取后续行动和时间。初级保健实践按 1:1:1:1 的比例随机分配到 (1) 常规护理、(2) EHR 提醒、(3) EHR 提醒和外展（第 2 周发送患者信件，第 2 周发送电话）或 (4) EHR 提醒、外展和导航（在第 2 周发送患者信件，在第 4 周拨打导航外展电话）。患者、医生和诊所对治疗分配不知情。主要结局和措施：主要结局是在研究入组后 120 天内完成建议的随访。次要结局包括在入组后 240 天内完成建议的随访，以及在 120 天内和 240 天内完成针对特定癌症类型和风险水平的建议随访。
• 结果：在 11,980 名结直肠癌筛查结果异常的患者（中位年龄 60 岁 [IQR，52-69 岁]；64.8% 为女性；83.3% 为白人；15.4% 通过医疗补助投保）中（ 8245 名患者 [69%]）、宫颈癌（2596 名患者 [22%]）、乳腺癌（1005 名患者 [8%]）或肺癌（134 名患者 [1%]）以及异常检测结果被归类为低风险（ 6082名患者[51%]）、中风险（3712名患者[31%]）或高风险（2186名患者[18%]），EHR提醒中120天内完成推荐随访的调整后比例为31.4% 、外展和导航组 (n = 3455)，EHR 提醒和外展组 (n = 2569) 为 31.0%，EHR 提醒组 (n = 3254) 为 22.7%，常规护理组 (n = 3254) 为 22.9% = 2702)（EHR 提醒、外展和导航组与常规护理比较的调整绝对差异，8.5% [95% CI, 4.8%-12.0%]，P < .001）。次要结局显示在 240 天内完成建议的随访以及按癌症类型和异常筛查结果的风险水平分组的结果相似。
• 结论和相关性：多级初级保健干预措施包括 EHR 提醒和有或没有患者导航的患者外展，改善了对乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌和肺癌逾期异常癌症筛查测试结果的及时随访。
• Bensz/ChatGPT：在临床试验中，”cluster randomized clinical trial” 是一种特殊类型的临床试验设计，也被称为”群组随机对照试验”。在这种试验中，参与者不是单独随机分配到不同治疗组，而是以群组（例如医疗机构、学校、社区等）为单位进行随机分配。cluster randomized clinical trial的优点之一是它可以减少干扰因素的影响，因为参与者在同一群组中通常会更相似。这种设计还有助于减少试验成本和提高效率，但需要考虑到群组之间的相互影响。

Claudin-2 通过促进结肠炎相关粘膜愈合来预防结肠炎相关癌症

Claudin-2 protects from colitis-associated cancer by promoting colitis-associated mucosal healing. J Clin Invest

• 炎症性肠病（IBD）患者容易患结肠炎相关癌症（CAC）。慢性炎症会增加 CAC 的风险。相反，粘膜愈合预示着 IBD 预后的改善和 CAC 风险的降低。然而，结肠炎、粘膜愈合和 CAC 之间的分子整合仍知之甚少。 Claudin-2 (CLDN2) 表达在 IBD 中上调，但其在 CAC 中的作用尚不清楚。目前的研究旨在探讨 CLDN2 在 CAC 中的作用。
• AOM/DSS 诱导的 CAC 模型用于野生型 (WT) 和 CLDN2 修饰小鼠。采用高通量表达分析、结肠炎/恢复的小鼠模型、慢性结肠炎、离体隐窝培养和药理学操作来理解机制。
• 与 WT 同窝小鼠相比，尽管患有严重结肠炎，Cldn2KO 小鼠仍表现出对 CAC 的显着抑制。 Cldn2 缺失还会导致结肠炎恢复受损，并在其他方法造成肠道损伤时增加损伤。机制研究证明 CLDN2 在促进 EGFR 信号下游粘膜愈合以及调节 Survivin 表达方面具有新作用。 CLDN2 表达上调可保护 IBD 患者免受 CAC 侵害，并与隐窝再生和 Survivin 表达呈正相关。
• 我们证明了 CLDN2 在促进 IBD 患者粘膜愈合方面的新作用，从而调节结肠炎严重程度和 CAC 的脆弱性，可用于改善临床管理。

II期：非小细胞肺癌中派姆单抗后的 ctDNA 反应

ctDNA response after pembrolizumab in non-small cell lung cancer: phase 2 adaptive trial results. Nat Med

一个不错的分子特征向临床转化的案例

• 循环肿瘤 DNA (ctDNA) 在捕获免疫治疗的主要耐药性方面显示出了希望。
• BR.36 是一项针对肺癌患者进行分子反应适应性免疫化疗的多中心、随机、ctDNA 导向的 2 期试验。在两个独立阶段的第一个阶段，50 名晚期非小细胞肺癌患者接受了派姆单抗作为标准治疗。第一阶段的主要目标是确定 ctDNA 反应并确定最佳时机以及与实体瘤 (RECIST) 反应放射学反应评估标准的一致性。次要终点包括评估 ctDNA 反应时间以及与无进展生存期和总生存期的相关性。帕博利珠单抗第三个周期的最大突变等位基因分数清除率标志着分子反应 (molecular response, mR)。
• 该试验达到了主要终点，ctDNA 响应对 RECIST 响应的敏感性为 82%（90% 置信区间 (CI)：52-97%），特异性为 75%（90% CI：56.5-88.5%）。 ctDNA 缓解的中位时间为 2.1 个月（90% CI：1.5-2.6），mR 患者获得了更长的无进展生存期（5.03 个月 vs 2.6 个月）和总生存期（未达到 vs 7.23 个月）。
• 这些发现被纳入 BR.36 试验的 ctDNA 驱动的介入分子反应适应性第二阶段，其中有进展风险的患者被随机分配接受强化治疗或继续治疗。 ClinicalTrials.gov ID：NCT04093167。

化疗后进展迅速或长期存活的肝内胆管癌患者的分子特征

Molecular portraits of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma who diverge as rapid progressors or long survivors on chemotherapy. Gut. full html

• 细胞毒药物是晚期肝内胆管癌 (iCCA) 患者治疗的基石，尽管其益处存在差异。我们假设诊断活检的治疗前分子谱可以预测患者从化疗中获益并定义先天化疗耐药的分子基础。
• 我们确定了一组具有可比基线特征的晚期 iCCA 患者，这些患者在化疗中属于极端异常值（快速进展者的生存期<6 m，RP；长生存者的生存期>23 m，LS）。通过数字病理学对诊断活检进行表征，然后对大块和地理空间宏观解剖的组织区域进行全转录组分析。使用靶向数字空间分析 (GeoMx) 进行肿瘤浸润骨髓细胞的空间转录组学。在多个已切除癌症队列中评估了转录组特征。还使用体外细胞系、体内小鼠模型和单细胞 RNA 测序数据来表征特征。
• 治疗前转录组图谱区分了化疗后将成为 RP 或 LS 的患者。从生物学上来说，这一特征源于肿瘤-骨髓动力学的改变，这意味着肿瘤诱导的免疫耐受性与化疗反应不佳。 RPLS 转录组特征与 iCCA（而非肝外 CCA）以及结直肠癌肝转移（但与匹配的原发性肠肿瘤）临床结果的关联证实了肝脏微环境的核心作用。
• RPLS 特征可能是 iCCA 化疗结果的新指标。需要进一步开发和验证这种转录组特征，以在这些环境中制定精准的化疗策略。

抗 TIGIT 抗体 Tiragolumab 单独或与 Atezolizumab 联合治疗晚期实体瘤患者：1a/1b 期非随机对照试验

Anti-TIGIT Antibody Tiragolumab Alone or With Atezolizumab in Patients With Advanced Solid Tumors: A Phase 1a/1b Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol

• 重要性：用 Ig 和 ITIM 结构域 (TIGIT)/脊髓灰质炎病毒受体途径抑制 T 细胞免疫受体可能会增强 atezolizumab 在程序性死亡配体 1 选择的肿瘤中的抗肿瘤免疫反应。
• 目的：评价抗TIGIT抗体tiragolumab及其与atezolizumab联合治疗晚期实体瘤患者的安全性和抗肿瘤活性。设计、设置和参与者：GO30103 开放标签、首次人体 1a/1b 期剂量递增和剂量扩展非随机对照试验在 6 个国家（澳大利亚、加拿大、法国、韩国、西班牙）的 13 个地点进行和美国）。 1a 阶段的开始日期为 2016 年 5 月 23 日，1b 阶段的开始日期为 2016 年 10 月 11 日。患者年龄在 18 岁或以上，基线时患有可测量的疾病。临床截止日期为2021年10月1日。数据分析于2022年1月24日进行。干预措施：患者在第 1a 期中每个 21 天周期的第 1 天接受固定剂量静脉注射 tiragolumab（2 mg 递增至 1200 mg），并在第 1b 期接受固定剂量静脉注射 atezolizumab（每 3 周 1200 mg）。患者接受治疗直至疾病进展、临床获益丧失或出现不可接受的毒性。主要结局和措施：主要终点包括 tiragolumab 或 tiragolumab 加 atezolizumab 组合的安全性、耐受性和推荐 2 期剂量 (RP2D)。次要终点包括研究者评估的客观缓解率（ORR）。计数和百分比用于分类变量，中位数和范围用于连续变量。
• 结果：在 1a 期（n = 24）和 1b 期（n = 49）剂量递增队列中，中位年龄分别为 60（范围，40-77）和 54（范围，25-81）岁。超过一半的患者是女性（24 名患者中的 14 名 [58%] 和 49 名患者中的 25 名 [51%]），超过三分之一的患者（10 名 [42%] 和 18 名 [37%]）曾换过 4 种或以上癌症疗法。没有发生剂量限制性毒性，并且未达到替拉古单抗的最大耐受剂量（NR）。
• 最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是 1a 期的疲劳（24 例中的 5 例 [21%]）和 1b 期的瘙痒（49 例中的 5 例 [10%]）；大多数 AE 为 1 级或 2 级。在 1a 期和 1b 期，免疫介导的 AE 分别发生在 24 名患者中的 4 名 (17%) 和 49 名患者中的 29 名 (59%)（主要为 1 级或 2 级）。 tiragolumab的RP2D为每3周静脉注射600 mg，在1b期剂量扩展中进行了测试。 1a 期期间确认的 ORR 为 0%，1b 期期间有证据表明 6% 的患者 (n = 3) 具有抗肿瘤活性。 1b 期 Tiragolumab 联合 atezolizumab 的安全性在剂量递增和剂量扩展队列中相似。非小细胞肺癌 (NSCLC) 队列（中位缓解持续时间 [DOR]，NR）中确认的 ORR 为 46%（13 人中的 6 人），食管癌 (EC) 队列中为 28%（18 人中的 5 人） （中位 DOR，15.2 [95% CI，7.0 至 NR] 个月）。
• 结论和相关性：在这项非随机对照试验中，无论联合或不联合阿特珠单抗，替拉古单抗均具有良好的耐受性；没有观察到新的安全信号。在未经癌症免疫治疗的转移性 NSCLC 或 EC 患者中证明了联合方案的初步抗肿瘤活性。试验注册：ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02794571。

(～￣▽￣)～ 多种癌症早期检测的血液检测 (PATHFINDER)：一项前瞻性队列研究

Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER): a prospective cohort study. Lancet. full pdf

GRAIL公司资助的一个比较重磅的研究，由美国纪念斯隆凯特琳癌症中心主导

如何定义“没有癌症体征或症状”？6000+参与者的癌种分布如何呢？

• 背景：多癌早期检测 (Multicancer early detection, MCED) 血液检测可以检测循环游离 DNA (cfDNA) 中的癌症信号。 PATHFINDER 是一项前瞻性队列研究，调查 MCED 测试用于癌症筛查的可行性。
• 方法：在这项在美国七个健康网络的肿瘤科和初级保健门诊进行的前瞻性队列研究中，50 岁或以上、没有癌症体征或症状的成年人的方便样本同意接受 MCED 检测。我们采集了血液，分析了 cfDNA，并将结果返回给参与者的医生。如果检测到指示癌症的甲基化特征，则预测的癌症信号起源可为诊断评估提供信息。主要结果是确认癌症是否存在所需的诊断测试的时间和程度。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册（NCT04241796）并已完成。
• 调查结果：2019 年 12 月 12 日至 2020 年 12 月 4 日期间，我们招募了 6662 名参与者。在 6621 名可分析结果的参与者中，4204 名 (63·5%) 为女性，2417 名 (36·5%) 为男性，6071 名 (91·7%) 为白人。在 6621 名参与者中，有 92 名 (1·4%) 检测到癌症信号，并具有可分析的结果。 35 名 (38%) 参与者被诊断患有癌症（真阳性），57 名 (62%) 参与者没有诊断出癌症（假阳性）。排除在报告 MCED 测试结果之前开始诊断评估的两名参与者，诊断解决的中位时间为 79 天 (IQR 37-219)：真阳性为 57 天 (33-143)，假阳性为 162 天 (44-248) – 积极的参与者。
• 大多数参与者都进行了实验室检查（33 名参与者中的 26 名 [79%] 为真阳性结果，57 名参与者中的 50 名 [88%] 为假阳性结果）和影像学检查（33 名参与者中的 30 名 [91%] 为真阳性结果，57 名参与者中的 53 名 [93%]参与者为假阳性结果）。假阳性结果的参与者（57 人中的 17 人 [30%]）进行的手术数量少于真阳性结果（33 人中的 27 人 [82%]），并且很少接受手术（1 人出现假阳性结果，3 人出现真阳性结果）。
• 解释：这项研究支持 MCED 癌症筛查的可行性，并强调需要进一步研究该测试的临床实用性。

替雷利珠单抗 vs. 索拉非尼对不可切除肝细胞癌一线治疗的OS获益相当

Tislelizumab vs Sorafenib as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol

• 重要性：肝细胞癌 (HCC) 是癌症相关死亡的主要原因，需要额外的一线治疗。程序性细胞死亡蛋白 1 抑制剂替雷利珠单抗作为二线 HCC 治疗显示出疗效和可耐受的安全性。
• 目的：比较替雷利珠单抗与甲苯磺酸索拉非尼一线治疗不可切除的 HCC 的疗效和安全性。设计、设置和参与者：开放标签、全球、多区域 3 期 RATIONALE-301 随机临床试验招募了未经系统治疗、经组织学证实的 HCC 成人、巴塞罗那诊所肝癌 B 期或 C 期疾病、疾病进展（或患者） 2017年12月27日至2019年10月2日期间，不适合局部治疗、东部肿瘤合作组表现状态为1或更低、Child-Pugh A级。数据截止日期为2022年7月11日。干预：患者以 1:1 的比例随机接受替雷利珠单抗治疗，每 3 周静脉注射 200 毫克，或甲苯磺酸索拉非尼，每天两次口服 400 毫克。主要结局和措施：主要终点是总生存期（OS）；次要终点包括客观缓解率、无进展生存期、缓解持续时间和安全性。
• 结果：分析中共有 674 名患者（570 名男性 [84.6%]；中位年龄 61 岁[范围 23-86 岁]）。截至 2022 年 7 月 11 日，最短研究随访时间为 33 个月。在意向治疗人群中达到了替雷利珠单抗与索拉非尼的 OS 非劣效性主要终点 (n = 674)；中位总生存期分别为 15.9 (95% CI, 13.2-19.7) 个月 vs 14.1 (95% CI, 12.6-17.4) 个月（风险比 [HR], 0.85 [95.003% CI, 0.71-1.02]），并具有优越性未满足替雷利珠单抗与索拉非尼的比较。替雷利珠单抗的客观缓解率为 14.3% (n = 49)，索拉非尼为 5.4% (n = 18)，中位缓解持续时间为 36.1（95% CI，16.8 至不可评估）个月 vs 11.0（95% CI，分别为 6.2-14.7) 个月。替雷利珠单抗与索拉非尼的中位无进展生存期分别为 2.1 (95% CI, 2.1-3.5) 个月和 3.4 (95% CI, 2.2-4.1) 个月 (HR, 1.11 [95% CI, 0.92-1.33])。替雷利珠单抗治疗中出现的不良事件 (AE) 发生率为 96.2%（338 名患者中的 325 名），索拉非尼为 100%（n = 324）。接受替雷利珠单抗治疗的 75 名患者（22.2%）和接受索拉非尼治疗的 173 名患者（53.4%）报告了 3 级或以上治疗相关 AE。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗导致药物停药的治疗相关 AE 发生率较低（21 例 [6.2%] 对比 33 例 [10.2%]）和药物调整（68 例 [20.1%] 对比 187 例 [57.7%]）。
• 结论和相关性：在 RATIONALE-301 中，替雷利珠单抗表现出的 OS 获益并不劣于索拉非尼，具有更高的客观缓解率和更持久的缓解，而索拉非尼的中位无进展生存期更长。与索拉非尼相比，替雷利珠单抗具有良好的安全性。

卡多利单抗有望用于晚期实体肿瘤治疗

Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol

中国北京大学肿瘤医院胃肠道肿瘤中心-胃肠道肿瘤综合治疗国家重点实验室

• 单独针对 PD-1 或 CTLA-4 的免疫检查点抑制剂在治疗恶性肿瘤方面显示出显着的临床益处。我们的目的是评估卡多利单抗（一种双特异性 PD-1/CTLA-4 抗体）单一疗法在晚期实体瘤患者中的安全性和抗肿瘤活性。
• 这项多中心、开放标签、1b/2 期试验在中国 30 家医院进行。年龄 18 岁或以上、经组织学或细胞学证实、不可切除的晚期实体瘤、未成功完成至少一项既往全身治疗且东部肿瘤合作组表现状态为 0 或 1 的患者有资格纳入。之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4 治疗的患者不符合纳入资格。在1b期的剂量递增阶段，患者每2周接受6 mg/kg和10 mg/kg静脉注射卡多尼单抗。在1b期的剂量扩展阶段，每2周静脉给予卡多尼单抗6 mg/kg和固定剂量450 mg。在第 2 阶段，每 2 周在三个队列中静脉注射 6 mg/kg 卡多尼单抗：宫颈癌、食管鳞状细胞癌和肝细胞癌患者。主要终点是 1b 期卡多利单抗的安全性和 2 期客观缓解率，基于实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 版。对所有接受至少一剂卡多利单抗的患者进行了安全性分析。在宫颈癌队列的完整分析集中，以及在食管鳞状细胞癌和肝细胞癌队列中基线时患有可测量疾病且接受至少一剂卡多尼单抗的所有患者中，评估了抗肿瘤活性。该研究已在 ClinicalTrial.gov 上注册，NCT03852251，不对新参与者开放；后续工作已完成。
• 2019 年 1 月 18 日至 2021 年 1 月 8 日期间，共有 240 名患者（1b 期 83 名（43 名男性和 40 名女性），2 期 157 名患者）入组。第二阶段招募了 111 名女性宫颈癌患者、22 名食管鳞状细胞癌患者（15 名男性和 7 名女性）和 24 名肝细胞癌患者（17 名男性和 7 名女性）。在剂量递增期间，没有发生剂量限制性毒性。 240 名患者中有 67 名 (28%) 发生了 3-4 级治疗相关不良事件；最常见的 3 级或更严重的治疗相关不良事件是贫血（7 例 [3%]）、脂肪酶升高（4 例 [2%]）、体重下降（3 例 [1%]）、食欲下降（4 例 [2%]） ）、中性粒细胞计数减少（三个 [1%]）和输液相关反应（两个 [1%]）。 17 名 (7%) 患者因治疗相关不良事件而停止治疗。 240 名患者中有 54 名 (23%) 报告了与治疗相关的严重不良事件，其中 5 名患者死亡（1 名患者死于心肌梗塞；4 名患者死因不明）。在第 2 阶段，在宫颈癌队列中，中位随访时间为 14·6 个月 (IQR 13·1-17·5)，客观缓解率为 32·3%（99 例中有 32 例；95% CI 23 ·3-42·5)。在食管鳞状细胞癌队列中，中位随访时间为 17·9 个月 (IQR 4·0-15·1)，客观缓解率为 18·2%（22 例中的 4 例；95% CI 5·2） -40·3)。在肝细胞癌队列中，中位随访时间为 19·6 个月 (IQR 8·7-19·8)，客观缓解率为 16·7%（24 例中的 4 例；95% CI 4·7-37） ·4）。
• 卡多尼利单抗显示出令人鼓舞的肿瘤反应率，且安全性可控，表明卡多尼利单抗具有治疗晚期实体瘤的潜力。

癌症易感变异体的儿童期癌症中幸存者有必要实施早期个性化癌症监测和预防策略

Cancer germline predisposing variants and late mortality from subsequent malignant neoplasms among long-term childhood cancer survivors: a report from the St Jude Lifetime Cohort and the Childhood Cancer Survivor Study. Lancet Oncol

• 背景：在儿童期癌症中幸存下来的人中，癌症易感变异体的携带者随后患上恶性肿瘤的风险增加。我们的目的是调查癌症易感性变异是否会导致随后恶性肿瘤相关的晚期死亡（诊断后 5 年或更长时间）的风险。
• 方法：在这项分析中，数据来自两项回顾性队列研究，即圣裘德终身队列 (SJLIFE) 和儿童癌症幸存者研究 (CCSS)，对确诊患有癌症后至少存活 5 年的患者进行前瞻性随访。儿童癌症（即长期儿童癌症幸存者）以及相应的种系全基因组或全外显子组测序数据。影响 60 个基因的癌症易感性变异与已确定的常染色体显性癌症易感综合征相关。随后的恶性肿瘤使用经过修改的美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版进行分级。特定原因的晚期死亡率是基于与美国国家死亡指数和系统队列随访的联系。细灰色亚分布风险模型用于从第一次生物样本采集开始估计随后的恶性肿瘤相关的晚期死亡率，将非随后的恶性肿瘤相关的死亡视为竞争风险，调整遗传血统、性别、诊断时的年龄和癌症治疗暴露。 SJLIFE (NCT00760656) 和 CCSS (NCT01120353) 已在 ClinicalTrials.gov 注册。
• 纳入了 12 469 名参与者（6172 名男性和 6297 名女性），其中 4402 名来自 SJLIFE 队列（自收集第一个生物样本以来的中位随访时间为 7·4 年 [IQR 3·1-9·4]），8067 名来自 SJLIFE 队列CCSS 队列（自收集第一个生物样本以来的中位随访时间为 12·6 年 [2·2-16·6]）。
• 12 469 名参与者中的 641 名 (5·1%) 携带癌症易感变异（SJLIFE 队列中 294 名 [6·7%]，CCSS 队列中 347 名 [4·3%]），这与随后发生恶性肿瘤的癌症严重程度增加显着相关（CTCAE 等级≥4 级与等级<4：比值比2·15，95% CI 1·18-4·19，p=0·0085）。263 例 (2·1%) 例随后恶性肿瘤相关死亡（SJLIFE 队列中 44 例 [1·0%]；CCSS 队列中 219 例 [2·7%]）和 426 例 (3·4%) 其他原因死亡发生死亡（SJLIFE 中 103 例 [2·3%]；CCSS 中 323 例 [4·0%]）。
• 在 SJLIFE 中，首次采集癌症易感变异携带者生物样本后 10 年，随后的恶性肿瘤相关死亡率累积为 3·7% (95% CI 1·2-8·5)，而 SJLIFE 为 6·9% (4·1- CCSS 中为 10·7)，而 SJLIFE 中为 1·5% (1·0-2·1)，非运营商 CCSS 中为 2·1% (1·7-2·5)。携带癌症易感性变异与随后恶性肿瘤相关死亡的风险增加相关（SJLIFE：次分布风险比 3·40 [95% CI 1·37-8·43]；p=0·0082；CCSS：3· 58 [2·27-5·63]；p<0·0001)。
• 通过针对癌症易感变异的遗传咨询和临床基因检测来识别随后罹患恶性肿瘤风险增加的参与者，实施早期个性化癌症监测和预防策略可能会大大减少随后与恶性肿瘤相关的死亡率负担。

ASCO对试验性药物卵巢毒性的建议

Measuring ovarian toxicity in clinical trials: an American Society of Clinical Oncology research statement. Lancet Oncol

• 抗癌药物会损害卵巢功能，导致过早绝经和相关的长期健康影响。在抗癌药物试验中通常没有充分评估卵巢毒性，这给面临治疗选择的患者留下了重要的信息空白。美国临床肿瘤学会 (ASCO) 的这份声明提供了有关在试验设计中纳入卵巢毒性措施的信息。
• ASCO建议：（1）在招募青春期后、绝经前患者的抗癌药物相关临床试验中测量卵巢毒性； (2) 至少在基线和停止抗癌药物后 12-24 个月收集卵巢功能测量结果，并随后按照试验时间表进行收集； (3)评估卵巢功能的临床指标和生物标志物。
• ASCO 认识到，在癌症临床试验中对卵巢毒性和功能进行常规测量将增加试验资源的额外复杂性和负担，但断言这个问题对患者来说非常重要，不能继续被忽视。

预测局部皮肤黑色素瘤转移性复发的事件时间模型的开发和验证

Development and Validation of Time-to-Event Models to Predict Metastatic Recurrence of Localized Cutaneous Melanoma. J Am Acad Dermatol

经典研究框架。样本特别，结论一般。

• 背景：最近 IIB/IIC 期黑色素瘤免疫疗法的扩展凸显了临床对识别转移性复发高风险患者的日益增长的需求，因此最有可能从这种治疗方式中受益。
• 目的：开发黑色素瘤转移复发的时间到事件风险预测模型。
• 方法：纳入 2000 年至 2020 年间在麻省总医院布里格姆和丹娜法伯癌症研究所诊断为 I/II 期原发性皮肤黑色素瘤的患者。黑色素瘤复发日期和类型通过图表审查确定。从电子健康记录中提取了三十个临床病理因素。在远程与局部区域/非复发预测中对三种类型的事件时间机器学习模型进行了内部和外部评估。
• 结果：本研究包括 954 例黑色素瘤（155 例远处黑色素瘤、163 例局部黑色素瘤和 636 例 1:2 匹配的非复发瘤）。与局部/非复发（HR：6.21，p<0.001）和仅局部区域复发（HR：5.79，p<0.001）相比，远处复发与较差的生存率相关。 Gradient Boosting Survival 模型在外部验证中取得了最佳性能（一致性指数：0.816；时间依赖性 AUC：0.842；Brier 评分：0.103）。
• 局限性：回顾性性质和来自一个地理区域的队列。
• 结论：这些结果表明，事件发生时间机器学习模型可以可靠地预测局部黑色素瘤的转移性复发，并有助于识别最有可能从免疫治疗中受益的高风险患者。

其它类

GWAS：胎盘重量的遗传影响因素

Genome-wide association study of placental weight identifies distinct and shared genetic influences between placental and fetal growth. Nat Genet

• 功能良好的胎盘对于整个怀孕期间胎儿和母亲的健康至关重要。
• 使用胎盘重量作为胎盘生长的代表，我们报告了胎儿（n = 65,405）、母亲（n = 61,228）和父亲（n = 52,392）基因组的全基因组关联分析，产生了 40 个独立的关联信号。二十六个信号被分类为胎儿信号、四个母亲信号以及三个胎儿和母亲信号。在 KCNQ1 附近观察到母本亲本效应。遗传相关性和共定位分析揭示了与出生体重遗传学的重叠，但 12 个基因座被归类为主要或仅影响胎盘重量，与胎盘发育和形态以及抗体和氨基酸的运输有关。孟德尔随机化分析表明，胎儿遗传介导的较高胎盘重量与先兆子痫风险和较短孕期存在因果关系。此外，这些分析支持胎儿胰岛素在调节胎盘重量中的作用，提供胎儿和胎盘生长之间的关键联系。

溶酶体胱氨酸储存增强癌细胞对氧化应激的耐受性

Lysosomal cyst(e)ine storage potentiates tolerance to oxidative stress in cancer cells. Mol Cell

华南肿瘤学国家重点实验室实验研究部

• 半胱氨酸是合成谷胱甘肽 (GSH) 的关键前体，谷胱甘肽可保护癌细胞免受氧化应激。半胱氨酸储存在溶酶体中，但其在氧化还原调节中的作用尚不清楚。
• 在这里，我们发现乳腺癌细胞上调主要促进子超家族结构域 12 (MFSD12)，以增加溶酶体半胱氨酸储存，其由胱氨酸 (CTNS) 释放，以维持 GSH 水平并缓冲氧化应激。我们发现 mTORC1 通过直接磷酸化残基 T254 来调节 MFSD12，而 mTORC1 抑制会增强溶酶体酸化，从而激活 CTNS。这种开关调节溶酶体半胱氨酸水平以响应氧化应激，微调氧化还原稳态以增强细胞健康。 MFSD12-T254A 突变体抑制 MFSD12 功能并抑制肿瘤进展。此外，MFSD12 过度表达与乳腺癌患者新辅助化疗反应不佳和预后相关。
• 我们的研究结果揭示了溶酶体半胱氨酸储存在适应性氧化还原稳态中的关键作用，并表明 MFSD12 是一个潜在的治疗靶点。

肠化生存在较高的癌化风险并加速 DNA 甲基化

Precancerous nature of intestinal metaplasia with increased chance of conversion and accelerated DNA methylation. Gut

感觉并没有什么很特别的发现

• 目的：肠上皮化生（IM）的存在是胃癌的危险因素。然而，IM本身是癌前还是癌旁仍存在争议。在这里，我们的目的是通过分析表观遗传改变来探索 IM 的癌前性质。
• 设计：通过 EPIC BeadArray 使用阿尔新蓝染色分离的 IM 隐窝进行全基因组 DNA 甲基化分析。使用 IM 粘膜进行 H3K27ac 染色质免疫沉淀测序和通过测序对转座酶可及染色质进行单细胞测定。使用Tet-on基因表达系统在正常细胞中诱导NOS2。
• 结果：IM 隐窝具有不同于非 IM 隐窝的甲基化谱，显示启动子 CpG 岛中存在广泛的 DNA 高甲基化，包括肿瘤抑制基因的甲基化。此外，IM 特异性甲基化谱（即表观遗传足迹）在部分胃癌中的出现频率高于预期，并且表明其与良好的总体生存率相关。 IM类器官具有非常高的NOS2表达，并且正常细胞中NOS2的诱导通过增加DNA甲基转移酶活性导致加速诱导异常DNA甲基化，即表观遗传不稳定性。 IM粘膜显示出动态增强子重编程，包括参与较高NOS2表达的区域。 NOS2在IM细胞中具有开放染色质，但在胃细胞中没有，并且IM细胞经常具有肿瘤抑制基因的闭合染色质，表明它们的甲基化沉默。 IM 衍生的类器官中 NOS2 的表达被白细胞介素 17A（一种由细胞外细菌感染分泌的细胞因子）上调。
• 结论：IM 细胞被认为具有潜在的癌前性质，转化为癌细胞的机会增加，并且由于 NOS2 表达异常而加速 DNA 甲基化诱导。

利用仿生颊拉伸贴片促进肽的全身吸收

Boosting systemic absorption of peptides with a bioinspired buccal-stretching patch. Sci Transl Med

中国南方科技大学生物医学工程系-广东省先进生物材料重点实验室

实际在人身上使用时会不会很难受呢

• 包括蛋白质和肽在内的生物制药彻底改变了从糖尿病和心血管疾病到病毒感染和癌症等多种疾病的治疗。尽管它们有效，但大多数这些大分子药物由于其高分子量和相对不稳定而需要肠胃外给药。在过去的 40 年里，只有少数口服肽药物进入了临床试验，即使是在配制时加入了大量的渗透促进剂。为了克服上皮屏障，最近提出了将药物直接注入胃肠粘膜的装置。然而，这些复杂系统的稳健性和安全性仍有待评估。
• 在这项研究中，我们引入了一种创新技术，通过将颊粘膜的无创拉伸与渗透促进剂协同结合来促进药物吸收。受章鱼吸盘独特结构特征的启发，设计了一种自贴式吸盘，能够对粘膜组织产生强大的粘附力和有效的机械变形。在狗身上，这种吸贴的生物利用度比商业去氨加压素片剂配方的生物利用度高出两个数量级，去氨加压素是一种因其口服吸收差而闻名的肽类药物。此外，无需进一步优化即可实现与已批准的口服索马鲁肽片剂相当的全身暴露量。
• 最后，一项涉及 40 名健康参与者的首次人体研究证实了该剂型的可接受性，从而支持了这种简单而有效的平台技术的临床可转化性。

紧凑工程人类机械敏感反式激活模块可实现有效且多功能的合成转录控制

Compact engineered human mechanosensitive transactivation modules enable potent and versatile synthetic transcriptional control – PubMed. Nat Methods

• 工程化反式激活结构域 (TAD) 与可编程 DNA 结合平台相结合，彻底改变了合成转录控制。尽管基于可编程 CRISPR-Cas 的反式激活 (CRISPRa) 技术最近取得了进展，但这些系统中使用的 TAD 通常包含耐受性差的元件和/或对于许多应用而言太大。
• 在这里，我们定义并优化了由人类机械敏感转录因子构建的最小 TAD。我们使用这些组件构建了有效且紧凑的多部分反式激活模块（MSN、NMS 和 eN3x9），并构建了 CRISPR-dCas9 招募的增强激活模块（CRISPR-DREAM）平台。
• 我们发现 CRISPR-DREAM 在哺乳动物细胞类型中具有特异性和稳健性，并且可以有效地刺激不同调控位点的转录。我们还表明，MSN 和 NMS 可跨 I、II 和 V 型 CRISPR 系统、转录激活因子样效应子和锌指蛋白移植。此外，作为概念证明，我们使用 dCas9-NMS 将人类成纤维细胞有效地重编程为诱导多能干细胞，并证明机械敏感转录因子 TAD 在治疗上重要的原代人类细胞类型中有效且具有良好的耐受性。最后，我们利用这些工程 TAD 的紧凑而强大的功能来构建双合一 CRISPRa AAV 系统。
• 总而言之，这些紧凑的人类 TAD、融合模块和递送架构对于生物医学应用中的合成转录控制应该很有价值。

致癌 KRAS 驱动脂肪纤维生成，促进血管生成和结肠癌进展

Oncogenic KRAS drives lipo-fibrogenesis to promote angiogenesis and colon cancer progression. Cancer Discov

比较套路化

• 致癌 KRAS (KRAS*) 导致许多癌症特征。在结直肠癌 (CRC) 中，KRAS* 抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤侵袭和转移。
• 在这里，我们发现 KRAS* 将癌症相关成纤维细胞 (CAF) 的表型转化为富含脂质的 CAF，从而促进血管生成和肿瘤进展。
• 从机制上讲，KRAS* 激活转录因子 CP2 (TFCP2)，从而上调促脂肪形成因子 BMP4 和 WNT5B 的表达，从而触发 CAF 转化为富含脂质的 CAF。这些富含脂质的 CAF 反过来会产生血管内皮生长因子 A (VEGFA) 以刺激血管生成。
• 在 KRAS* 驱动的 CRC 小鼠模型中，TFCP2 的遗传或药理学中和可减少富含脂质的 CAF，减少肿瘤血管生成，并提高总体生存率。相应地，在人类 CRC 中，富含脂质的 CAF 和 TFCP2 特征与较差的预后相关。
• 这项工作揭示了 KRAS* 在转化 CAF、驱动肿瘤血管生成和疾病进展方面的新作用，为 KRAS* 驱动的 CRC 提供了可行的治疗干预措施。

BRCA1-BARD1 E3 泛素连接酶活性在同源定向 DNA 修复中的关键作用

Crucial roles of the BRCA1-BARD1 E3 ubiquitin ligase activity in homology-directed DNA repair. Mol Cell

• 肿瘤抑制乳腺癌 1 (BRCA1) 与 BRCA1 相关的真正有趣的新基因 (RING) 结构域 1 (BARD1) 复合，是一种 RING 型泛素 E3 连接酶，可修饰核小体组蛋白和其他底物。 BRCA1-BARD1 E3 活性在肿瘤抑制中的重要性仍然存在很大争议，主要源于研究突变连接酶缺陷的 BRCA1-BARD1 物种，我们在此展示仍然保留显着的连接酶活性。
• 使用全长 BRCA1-BARD1，我们建立了强大的 BRCA1-BARD1 介导的特异性泛素化，揭示了多种活性调节模式，并构建了真正的连接酶无效变体和针对核小体组蛋白的特异性受损的变体。
• 表达这些 BRCA1-BARD1 功能分离等位基因的细胞对 DNA 损伤剂高度敏感。此外，我们证明 BRCA1-BARD1 连接酶不仅是同源定向修复 (HDR) 过程中 DNA 切除所必需的，而且还有助于 HDR 完成的后期阶段。
• 总而言之，我们的研究结果揭示了 BRCA1-BARD1 连接酶活性在通过 HDR 进行基因组修复中的关键的、以前未被认识的作用，解决了先前关于 BRCA1-BARD1 连接酶功能的争议，并催化了发现与肿瘤抑制相关的底物的新努力。

高膳食果糖通过微生物群衍生的乙酸盐增强 O-GlcNAc 酰化促进肝细胞癌进展

High dietary fructose promotes hepatocellular carcinoma progression by enhancing O-GlcNAcylation via microbiota-derived acetate. Cell Metab

重庆医科大学第二附属医院感染科病毒性肝炎研究所疾病分子生物学教育部重点实验室

• 新兴研究已经解决了果糖在不同癌症中的促肿瘤作用。高膳食果糖对肝细胞癌（HCC）的影响和病理机制仍不清楚。
• 在这里，我们使用自发和化学诱导的 HCC 小鼠模型检查了补充果糖对野生型 C57BL/6 小鼠 HCC 进展的影响。我们发现，高膳食果糖诱导的尿苷二磷酸-N-乙酰氨基葡萄糖 (UDP-GlcNAc) 和 O-GlcNAc 酰化水平升高有助于 HCC 进展。
• 非靶向代谢组学和稳定同位素示踪表明，在果糖处理下，微生物群衍生的乙酸盐上调谷氨酰胺和 UDP-GlcNAc 水平，并增强 HCC 中的蛋白质 O-GlcNAc 酰化。 O-GlcNAc 酰化的整体分析表明，真核延伸因子 1A1 的超 O-GlcNAc 酰化可促进细胞增殖和肿瘤生长。靶向谷氨酸氨连接酶或 O-连接 N-乙酰氨基葡萄糖转移酶 (OGT) 可显着阻止高果糖摄入小鼠的 HCC 进展。
• 我们认为，高膳食果糖通过微生物醋酸盐诱导的高 O-GlcNAc 酰化促进 HCC 进展。

使用无污染多孔水凝胶进行高亲和力一步适体选择

High-affinity one-step aptamer selection using a non-fouling porous hydrogel. Nat Biotechnol

美国宾夕法尼亚州立大学生物医学工程系

很巧妙的一种方法

• 适体（Aptamers）通常称为化学抗体，具有广泛的应用，包括药物输送和生物传感。然而，适配体的选择过程提出了巨大的挑战，因为它需要多次富集循环并涉及非特异性结合的问题。
• 我们提出了一种简单、快速、无仪器的适体富集和选择方法，该方法基于固定靶蛋白的三维无污染多孔水凝胶中的扩散结合过程。低亲和力候选适体可以从水凝胶中快速释放，而高亲和力候选适体由于其与固定蛋白靶标的强烈结合而受到限制。因此，一步富集的适体库可以与蛋白质靶标牢固结合。这种富集在等电点范围不同的五种蛋白质中是一致的。
• 以凝血酶为代表模型，从富集的适体库中鉴定出的抗凝血酶适体的结合亲和力与使用传统方法经过十个循环选择所鉴定的结合亲和力相当。

基于水凝胶的分子张力荧光显微镜研究受体介导的刚性传感

Hydrogel-based molecular tension fluorescence microscopy for investigating receptor-mediated rigidity sensing. Nat Methods

中国武汉大学高等研究院泰康生命与医学中心

• 细胞外基质 (ECM) 刚性是影响多种生物过程的关键机械线索。然而，对刚性传感的分子机制的理解受到当前细胞力测量技术的空间分辨率和力灵敏度的限制。
• 在这里，我们开发了一种以可控且可靠的方式在软水凝胶表面上功能化 DNA 张力探针的方法，使分子张力荧光显微镜能够用于刚性传感研究。
• 我们的研究结果表明，成纤维细胞通过招募更多的受力整合素和调节 ECM 的整合素采样频率来响应基质刚性，而不是简单地使现有的整合素-配体键超载，以促进粘着斑成熟。我们还证明ECM刚性正向调节T细胞受体-配体键的pN力和T细胞受体机械采样频率，促进T细胞活化。
• 因此，在标准共焦显微镜上实施的基于水凝胶的分子张力荧光显微镜提供了一种简单有效的方法来探索刚性依赖性生物过程的详细分子力信息。

通过 MEK/ERK 和 STAT3 双重抑制来靶向胃癌发生中的干细胞和发育异常特征

Targeting Stem Cells and Dysplastic Features with Dual MEK/ERK and STAT3 Suppression in Gastric Carcinogenesis. Gastroenterology

• 背景和目的：癌前化生进展为不典型增生会增加患胃癌的风险。然而，目前缺乏专门针对这些癌前病变的有效策略。为了解决这个问题，我们的目的是确定在化生进展过程中上调并对干细胞存活和发育不良中的功能至关重要的关键信号通路。
• 方法：为了评估对化疗药物的反应，我们利用了源自 Mist1-Kras 小鼠的化生和发育不良类器官以及从胃癌患者建立的 20 个人类癌前类器官系。进行磷酸化抗体阵列分析和 scRNA-seq 来鉴定受 Pyrvinium（一种假定的抗癌药物）影响的靶细胞群和信号通路。将 Pyrvinium 给予 Mist1-Kras 小鼠以评估体内药物有效性。
• 虽然Pyrvinium处理导致化生类器官生长停滞，但它诱导发育不良类器官的细胞死亡。 Pyrvinium 处理显着下调 ERK 和 STAT3 以及 STAT3 靶基因的磷酸化。 scRNA-seq 数据分析显示，Pyrvinium 专门针对 CD133+/CD166+ 干细胞群以及发育不良类器官中的增殖细胞。 Pyrvinium 抑制 Mist1-Kras 小鼠化生进展并促进正常泌酸腺的恢复。此外，Pyrvinium 通过同时阻断 MEK/ERK 和 STAT3 信号通路，对具有发育不良特征的人类类器官的生长和存活表现出抑制作用。
• 结论：Pyrvinium 通过双重阻断 MEK/ERK 和 STAT3 信号通路，可以有效诱导化生中的生长停滞和不典型增生中的细胞死亡。因此，我们的研究结果表明吡维铵是一种有前途的化疗剂，可重新编程癌前环境以预防胃癌的发展。

携带靶向肿瘤抑制基因突变的染色体外小环状DNA支持多重CRISPR/Cas9诱导的小鼠肝癌中的肿瘤内异质性

Small extrachromosomal circular DNA harboring targeted tumor suppressor gene mutations supports intratumor heterogeneity in mouse liver cancer induced by multiplexed CRISPR/Cas9. Genome Med

• 原发性肝癌具有显着的瘤内遗传异质性（IGH），它驱动癌症进化并阻碍有效的癌症治疗。 CRISPR/Cas9 诱导的小鼠肝癌模型可用于阐明 IGH 是如何形成的。然而，由于除了靶向突变之外，CRISPR/Cas9 还可以诱导细胞中的染色体碎裂和染色体外 DNA，因此我们想知道这种效应是否有助于 CRISPR/Cas9 诱导的小鼠肝癌中 IGH 的发展。
• 使用基于 CRISPR/Cas9 的靶向体细胞多重诱变来靶向 34 个肿瘤抑制基因 (TSG)，以诱导小鼠原发性肝脏肿瘤。分析并比较单细胞克隆及其亚克隆之间、细胞增殖的不同时间点之间以及亲本克隆与小鼠皮下同种异体移植物衍生的单细胞克隆之间的肿瘤细胞靶位点突变。基因组不稳定性和染色体外环状 DNA (eccDNA) 的产生被探索为这些肝肿瘤细胞中靶位点突变振荡的潜在机制。
• 在 30-60 天内有效诱导小鼠体内肝脏肿瘤后，对 CRISPR/Cas9 诱导的肿瘤和源自肿瘤结节的单细胞克隆的分析揭示了靶位点的多重和异质突变。许多靶位点在单细胞克隆中经常表现出两种以上类型的等位基因变异，且频率不同，表明这些靶位点的拷贝数增加。在单细胞克隆及其亚克隆之间的某些靶位点，靶向 TSG 突变的类型和频率持续发生变化。在没有持续 CRISPR/Cas9 基因组编辑的情况下，即使是细胞培养物和小鼠皮下移植物中亚克隆的增殖也改变了靶向 TSG 突变的类型和频率，这表明在这些肝脏肿瘤中 IGH 的发展存在初级染色体之外的新来源。肿瘤细胞的核型分析揭示了这些细胞中的基因组不稳定性，表现为高水平的微核和染色体畸变，包括染色体片段和染色体断裂。测序分析进一步证明了这些肿瘤细胞中含有靶向 TSG 突变的 eccDNA 的生成。
• 携带 TSG 突变的小 eccDNA 可能作为支持多重 CRISPR/Cas9 诱导的小鼠肝癌瘤内异质性和肿瘤进化的重要来源。

机器学习/组学类

用于癌症检测的液体活检中无细胞线粒体 DNA 的前景

The landscape of cell-free mitochondrial DNA in liquid biopsy for cancer detection. Genome Biol

• 背景：液体活检中检测肿瘤信号的现有方法主要集中于核游离 DNA (cfDNA) 的分析。然而，非核 cfDNA，特别是线粒体 DNA (mtDNA) 尚未得到充分研究。我们假设血浆中 mtDNA 的增加可以反映癌症的存在，并且利用游离细胞 mtDNA 可以增强癌症检测。
• 结果：我们调查了来自三个收集中心的 203 份健康血浆样本和 664 份癌症血浆样本，涵盖 12 种癌症类型，并通过全基因组测序对血浆 mtDNA 片段进行分类。与健康个体相比，胆管癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌或前列腺癌个体的 mtDNA 分数增加。我们检测到患有其他癌症类型的个体的线粒体 DNA 分数几乎没有增加。血浆中的 mtDNA 分数与通过体细胞突变和/或拷贝数畸变确定的 cfDNA 肿瘤分数相关。然而，部分患者的 mtDNA 分数也升高，但肿瘤来源的 cfDNA 没有明显增加。整合 mtDNA 和拷贝数分析的预测模型将曲线下面积 (AUC) 从单独使用拷贝数改变时的 0.73 增加到 0.81。
• 结论：通过全基因组测序检索到的 mtDNA 信号与液体活检中其他肿瘤来源的信号相结合，有可能促进癌症的检测。

使用多样本全基因组分析追踪两例高危前列腺癌的癌症起源和时间安排

Cancer origin tracing and timing in two high-risk prostate cancers using multisample whole genome analysis: prospects for personalized medicine. Genome Med

很有趣的研究

• 背景：前列腺癌（PrCa）基因组异质性导致对雄激素剥夺等疗法的抵抗。这种异质性可以在进化原理的背景下解读，但目前的临床试验并未将进化作为一个基本特征。原发性前列腺癌进化背景下的基因组数据分析是否可以在研究和临床领域提供独特的附加价值仍然是一个悬而未决的问题。
• 方法：我们使用新颖的处理技术来获取两名接受根治性前列腺切除术的高危 PrCa 男性（GP5 和 GP12）的全基因组数据以及 3D 解剖和组织形态学分析。使用进化重建工具和空间进化模型分析了总共 22 个全基因组测序位点（16 个原发癌灶和 6 个淋巴结转移灶）。概率模型用于追踪原发肿瘤和转移瘤的空间和时间起源，绘制其遗传驱动因素，并区分转移性和非转移性亚克隆。
• 结果：在 GP5 患者中，CDK12 失活是最早的突变之一，导致 PrCa 串联复制子表型，并在 50 岁左右引发癌症，随后在 57 岁后癌症快速演变，并在 59 岁左右（即前列腺切除术前 5 年）发生转移。在 GP12 患者中，54 岁后检测到癌症进展加速，并在 56 岁左右（即前列腺切除术前 3 年）发生转移。在每位患者中鉴定出多个转移起源事件并进行解剖学追踪。在所有 12 例检测到的事件中，从前列腺到淋巴结的转移均严格发生在同侧。在该试点中，转移亚克隆内容分析似乎大大增强了关键驱动因素的识别。在这些试点案例中，进化分析对治疗选择的潜在影响似乎是积极的。
• 结论：PrCa 进化分析可以追踪起源的解剖部位、癌症起源和扩散的时间，以及区分具有转移能力和非转移能力的亚克隆。这使得能够更好地识别可行的治疗目标。如果扩展到更大的队列，类似的分析似乎可以增加大量的生物学见解和临床相关价值。

微生物富集方法能够对富含宿主的样品进行高通量宏基因组表征

Microbial-enrichment method enables high-throughput metagenomic characterization from host-rich samples. Nat Methods

美国加州理工学院生物学和生物工程

• 通过使用微生物分类学分析（主要是通过 16S 核糖体 RNA 基因测序），宿主-微生物相互作用与健康和疾病状态相关联。然而，许多机制的见解仍然难以捉摸，部分原因是研究与哺乳动物组织相关的微生物基因组很困难，因为这些样本中宿主与微生物 DNA 的比例很高。
• 在这里，我们描述了一种微生物富集方法 (MEM)，我们在多种样本类型上进行了演示，包括唾液、粪便、肠刮片和肠粘膜活检。 MEM 通过将宿主 DNA 减少 1,000 倍以上，同时微生物群落变化最小（大约 90% 的类群在 MEM 处理组和未处理对照组之间没有显着差异），从而能够对人类肠道活检中的微生物宏基因组进行高通量表征。对 MEM 处理的人类肠道活检样本进行鸟枪测序，能够对胃肠道纵向的高丰度和低丰度微生物分类群、途径和基因进行表征。
• 我们报告了直接从人类肠道活检中构建相对丰度低至 1% 的细菌和古细菌的宏基因组组装基因组。对宏基因组组装基因组的分析揭示了某些类群的小肠和大肠之间不同的亚群结构。
• MEM 为微生物组领域开辟了一条道路，通过深入表征宿主组织相关微生物群落，深入了解宿主微生物相互作用。

镶嵌变异检出策略的综合基准测试和指南

Comprehensive benchmarking and guidelines of mosaic variant calling strategies. Nat Methods. full html

• 测序和分析技术的快速进步使得能够准确检测以杂合子、纯合子和嵌合突变为代表的多种形式的基因组变异。然而，由于评估中面临的技术和概念困难，嵌合变异检出的最佳实践仍然杂乱无章。
• 在这里，我们提出了 11 种可行的嵌合变体检测方法的基准，这些方法基于系统设计的模拟嵌合样本的全外显子组水平参考标准，并由 354,258 个对照阳性嵌合单核苷酸变体和插入缺失突变以及 33,111,725 个对照阴性支持。
• 我们不仅确定了嵌合变异检测的最佳实践，还确定了当前方法的条件依赖性优点和缺点。此外，特征级评估及其在多种算法中的组合使用为马赛克变异检测的立即和长期改进指明了道路。
• 我们的结果将指导研究人员选择合适的调用算法，并为开发人员提出未来的策略。

基因体动态 DNA 甲基化与植物基因表达可塑性

Dynamic DNA methylation turnover in gene bodies is associated with enhanced gene expression plasticity in plants. Genome Biol

• 在一些真核生物中，DNA 甲基化发生在许多基因的编码区内，称为基因体甲基化 (GbM)。尽管 DNA 甲基化在转座子和重复 DNA 沉默中的作用已广为人知，但基因体甲基化与转录抑制无关，其生物学重要性仍不清楚。
• 我们报告了植物中新发现的 GbM 类型，它在所有细胞（包括种系）中通过动态甲基化修饰剂进行组成型添加和去除。动态 GbM 基因的甲基化被 DRDD 去甲基化途径去除，并由未知来源的从头甲基化添加，很可能是维持甲基转移酶 MET1。我们发现动态 GbM 状态存在于跨越 1 亿年的不同谱系的同源基因中，这表明进化保守。
• 我们证明，与其他基因体甲基化基因相比，动态 GbM 与基因体内启动子或调节染色质状态的存在紧密相关。我们发现动态 GbM 与发育和不同生理条件下基因表达可塑性的增强有关，而稳定甲基化的 GbM 基因则表现出可塑性降低。动态 GbM 基因在 drdd 突变体中表现出动态范围减小，表明 DNA 去甲基化与基因表达可塑性增强之间存在因果关系。
• 我们提出了一种新的 GbM 调节基因表达可塑性的模型，包括一种新型的 GbM，其中基因表达可塑性的增加与 DNA 甲基化写入器和擦除器的活性以及调节染色质状态的富集相关。

(～￣▽￣)～ 共识聚类算法SpeakEasy2

Robust, scalable, and informative clustering for diverse biological networks. Genome Biol

仔细了解它的Background

• 将分子数据聚类成信息丰富的组是从大数据中提取可靠结论的第一步。然而，由于它们的定义和检测方式存在根本性问题，此类集群并不总是可靠，从而导致结论不稳定。
• 我们比较了数千个合成和真实生物数据集的流行聚类算法，包括一种新的共识聚类算法 – SpeakEasy2：Champagne。这些测试确定了性能趋势，表明没有一种方法是普遍最佳的，并且使我们能够检查性能变化背后的因素。
• 多个指标表明 SpeakEasy2 通常为一系列应用程序提供强大、可扩展且信息丰富的集群。

全基因组分析揭示了肠道微生物特征并暗示了终末期肾病中的分类群特异性功能

Metagenome-wide analysis uncovers gut microbial signatures and implicates taxon-specific functions in end-stage renal disease. Genome Biol

• 肠道微生物群在终末期肾病（ESRD）患者调节宿主代谢和产生尿毒症毒素方面发挥着至关重要的作用。我们的目标是推进对此类患者肠道生态系统及其功能能力的全面了解，而这仍然是缺乏的。
• 在此，我们通过深度宏基因组测序和基于宏基因组组装的粪便表征，探索了来自两个独立队列的 378 名血液透析 ESRD 患者和 290 名健康志愿者的肠道微生物组。
• 我们的研究结果揭示了 ESRD 微生物组的根本改变，其特征是 348 个差异丰富的物种，包括 ESRD 升高的 Blautia spp.、Dorea spp. 和 Eggerthellaceae 的代表，以及 ESRD 耗尽的 Prevotella 和 Roseburia 物种。通过对 ESRD 相关物种的功能注释，我们发现了与疾病相关的各种分类单元特异性功能，例如抗菌素耐药性、芳香族化合物降解和生物活性小分子的生物合成。
• 此外，我们表明肠道微生物组成可用于预测血清尿毒症毒素浓度，并基于此，我们确定了关键的毒素产生物种。此外，我们的研究扩展到另外 47 名非透析慢性肾病 (CKD) 患者，揭示了 ESRD 相关微生物特征的丰度与 CKD 进展之间存在显着相关性。
• 本研究描绘了 ESRD 微生物组的分类学和功能景观以及生物标志物。了解肠道微生物群在 ESRD 中的作用可以为这种疾病患者的治疗干预和个性化治疗方法开辟新途径。

多个性状关联的快速非参数检验

A fast non-parametric test of association for multiple traits. Genome Biol

• 在大量基因分型个体中，多维表型数据的可用性不断增加，需要有效的方法来识别遗传对多个性状的影响。排列多元方差分析 (PERMANOVA) 提供了一种强大的非参数方法。然而，它依赖于排列来评估重要性，这阻碍了大型数据集的分析。
• 在这里，我们推导了 PERMANOVA 检验统计量的极限零分布，为快速计算渐近 p 值提供了框架。我们的渐近测试呈现出受控的 I 类误差和高功效，通常优于参数方法。
• 我们阐述了它在 QTL 作图和 GWAS 背景下的适用性。

ESICC ：评估、选择和集成细胞间通信推理方法的系统计算框架

ESICCC as a systematic computational framework for evaluation, selection, and integration of cell-cell communication inference methods. Genome Res

• 细胞间通讯（Cell-cell communication, CCC）对于确定多细胞生物体中的细胞命运和功能至关重要。随着单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 和空间转录组学 (ST) 的出现，越来越多的 CCC 推理方法被开发出来。然而，尚未对它们的性能进行彻底的比较。
• 为了填补这一空白，我们开发了一个名为 ESICC 的系统基准框架，使用总共 116 个数据集（包括 15 个 ST 数据集、15 组细胞系）来评估 18 种配体-受体（LR）推断方法和 5 种配体/受体-靶标推断方法扰动数据、两组细胞类型特异性表达/蛋白质组学数据和 84 组采样或未采样的 scRNA-seq 数据。我们评估并比较了这些方法的一致性、准确性、稳健性和可用性。
• 在准确性评估方面，RNAMagnet、CellChat 和 scSeqComm 成为基于 scRNA-seq 数据的细胞间配体-受体推断的前三种最佳方法，而 stMLnet 和 HoloNet 是使用 ST 预测配体/受体-靶标调控的最佳方法数据。为了促进实际应用，我们提供了决策树式指南，供用户轻松选择适合其 CCC 推理特定研究问题的最佳工具，并开发了一个集成管道 CCCbank，可实现方法和数据库的多功能组合。
• 此外，我们的比较结果还揭示了 CCC 推断的几个关键影响因素，例如先前的相互作用信息、配体-受体评分算法、细胞内信号复杂性和空间关系，这些因素可以在未来的研究中考虑，以促进新方法的开发。

SpaRx：阐明药物反应的单细胞空间异质性以进行个性化治疗

SpaRx: elucidate single-cell spatial heterogeneity of drug responses for personalized treatment. Brief Bioinform. full html

• 空间细胞作者异质性导致肿瘤病变中不同的药物反应和潜在的治疗耐药性。最近新兴的空间技术，如 CosMx、MERSCOPE 和 Xenium，以单细胞分辨率描绘了空间基因表达模式。这为识别空间局部细胞耐药性和优化个体患者的治疗提供了前所未有的机会。
• 在这项工作中，我们提出了一种基于图的域适应模型 SpaRx，以揭示空间细胞对药物反应的异质性。 SpaRx 通过动态对抗适应的混合学习，将药物基因组学概况的知识转移到单细胞空间转录组学数据。
• 全面的基准测试证明了 SpaRx 在不同的丢失率、噪声水平和转录组覆盖范围下的卓越和稳健的性能。 SpaRx 对最先进的单细胞空间转录组数据的进一步应用表明，肿瘤病变不同位置的肿瘤细胞对药物表现出异质的敏感性或耐药性。此外，耐药肿瘤细胞与自身或周围成分相互作用，形成耐药性生态系统。
• 总的来说，SpaRx 表征了空间治疗变异性，揭示了耐药性的分子机制，并确定了个性化药物靶点和有效的药物组合。

使用对接和转录组数据比较研究具有相似结构的天然化合物的机制

Comparative study of the mechanism of natural compounds with similar structures using docking and transcriptome data for improving in silico herbal medicine experimentations. Brief Bioinform

• 天然产物利用多成分、多靶点机制成功治疗了多种疾病。然而，精确的作用机制（MOA）尚未确定。系统药理学方法已被用来克服这些挑战。然而，由于无法识别相似组件的相似机制，因此存在局限性。
• 本研究通过理化描述符比较、分子对接分析和RNA-seq分析来比较相似化合物的MOA，并确认相似化合物混合使用时观察到的变化。各种分析已证实具有相似结构的化合物具有相似的MOA。
• 我们根据研究结果提出了一种先进的草药研究计算机实验方法。我们的研究有三项新颖的发现。首先，通过部分解决识别多成分机制的困难，提出了一种先进的网络药理学研究方法。其次，利用大规模分子对接分析提出了一种新的天然产物分析方法。最后，使用了各种生物学数据和分析方法，例如计算机系统药理学、对接分析和药物反应RNA-seq。
• 这项研究的结果是有意义的，因为它们提出了一种分析策略，通过表明具有相同支架的天然产物衍生化合物具有相同的机制，可以改进现有的系统药理学研究分析方法。

(～￣▽￣)～ 根据 RNA 测序数据调整共表达测量中的虚假相关性

Adjustment of spurious correlations in co-expression measurements from RNA-Sequencing data. Bioinformatics

值得参考

• 基因共表达测量广泛用于计算生物学中，以识别一组样本中的协调表达模式。基因的协调表达可能表明它们受相同的转录调控程序控制，或参与共同的生物过程。基因共表达通常根据 RNA 测序数据进行估计，这些数据通常经过标准化以消除技术变异性。在这里，我们证明某些标准化方法，特别是基于百分位数的方法，可以引入基因之间的假阳性关联。这些假阳性关联会因此阻碍下游共表达网络分析。然而，基于百分位数的标准化可能非常强大。特别是，在预处理大规模异构数据时，可以应用基于分位数的归一化方法（例如平滑分位数归一化）来消除技术变异性，同时保持具有不同生物属性的样本的表达的全局差异。
• 我们开发了 SNAIL，这是一种基于平滑分位数标准化的标准化方法，专为共表达测量建模而设计。我们表明，SNAIL 避免了共表达以及下游网络分析中假阳性关联的形成。使用 SNAIL，人们可以避免任意基因过滤并保留与仅在小样本亚组中表达的基因的关联。这凸显了该方法对大规模异构数据中的网络建模和其他基于关联的方法的潜在未来影响。

挽救人类遗传缺陷的抑制突变的全局分析

Global analysis of suppressor mutations that rescue human genetic defects. Genome Med

• 背景：当主要“查询”突变（例如致病突变）的有害影响被基因组其他地方的抑制突变所挽救时，就会发生基因抑制。
• 方法：为了获取有关人类基因之间抑制关系的现有知识，我们检查了 2,400 篇已发表的论文，通过对培养的人类细胞进行基因修饰或通过患者的关联研究来确定潜在的相互作用。
• 结果：由此产生的网络包含 476 种独特的抑制相互作用，涵盖广泛的疾病和生物功能。这些相互作用经常将在同一生物过程中发挥作用的基因联系起来。在应激反应或信号传导中发挥作用的基因的抑制子大量富集，这表明有害突变通常可以通过调节信号级联或免疫反应来缓冲。当抑制突变在不存在查询突变的情况下发生时往往是有害的，这与它们在存在查询突变时的保护作用形成明显对比。
• 我们制定并量化了基因抑制机制，可以解释 71% 的相互作用，并提供对疾病病理学的机制见解。最后，我们利用这些观察结果来预测人类基因组中的抑制基因。
• 全局抑制网络使我们能够定义在疾病、模型系统和物种中保守的基因抑制原则。人类基因之间抑制相互作用的出现频率和一系列潜在机制，以及模式生物中抑制的普遍存在，表明大多数遗传疾病可能存在补偿性突变。

(～￣▽￣)～ 年龄相关主题建模确定具有不同遗传风险的疾病亚型

Age-dependent topic modeling of comorbidities in UK Biobank identifies disease subtypes with differential genetic risk. Nat Genet. full html

有空了解一下ATM方法的细节

• 对电子健康记录 (EHR) 纵向数据的分析有可能改善临床诊断并实现个性化医疗，从而推动从患者合并症信息中识别疾病亚型的努力。
• 在这里，我们介绍了一种名为年龄相关主题建模（ age-dependent topic modeling, ATM – R包）的方法，该方法提供大型 EHR 数据集中数百种不同疾病的纵向记录的低秩表示。
• 我们将 ATM 应用于 282,957 个英国生物银行样本，识别出 52 种具有异质合并症特征的疾病；对 211,908 个美国样本的分析得出了一致的结果。我们根据 52 种异质性疾病的共病情况定义了其亚型，并使用多基因风险评分 (PRS) 比较了不同疾病亚型的遗传风险，确定了 18 种疾病亚型，其 PRS 与同一疾病的其他亚型显着不同。
• 我们进一步确定了对疾病风险具有亚型依赖性影响的特定遗传变异。总之，ATM 可以识别具有差异的全基因组和位点特异性遗传风险特征的疾病亚型。

(～￣▽￣)～ ClinicalOmicsDB：探索临床试验中肿瘤药物反应的分子关联

ClinicalOmicsDB: exploring molecular associations of oncology drug responses in clinical trials. Nucleic Acids Res

用得上！多加关注呀

• 将患者与最佳治疗相匹配具有挑战性，部分原因是用于预测生物标志物识别的真实临床数据集的可用性有限。组学分析与临床试验的日益融合为应对这一挑战提供了新的机会。
• 在这里，我们介绍 ClinicalOmicsDB，这是一个用于探索临床试验中肿瘤药物反应的分子关联的网络应用程序。该数据库包含 40 项临床试验研究的转录组数据，涉及 11 种癌症类型的 5913 名患者。这些研究包括 67 个治疗组，包括各种化疗、靶向治疗和免疫治疗药物及其组合，我们根据已建立的本体进行组织，以便于导航。该网络应用程序为用户提供了三个选项来探索肿瘤药物反应的分子关联，分别侧重于研究、治疗或基因。基因集分析进一步将治疗反应与通路活性和肿瘤微环境属性联系起来。 ClinicalOmicsDB 用户友好的 Web 界面简化了交互式分析。基于 Rust 的后端加快了响应时间，应用程序编程接口和 R 包支持编程访问。我们使用三个案例研究来证明该资源在人类癌症研究中的效用。
• ClinicalOmicsDB 可在 http://Trials.linkedomics.org/ 上免费获取。

SORC：癌症综合空间组学资源

SORC: an integrated spatial omics resource in cancer. Nucleic Acids Res

• 肿瘤细胞与微环境之间的相互作用在癌症的发生、进展和转移中发挥着关键作用。空间转录组学数据的出现为揭示癌症中细胞状态和细胞间相互作用的复杂动态提供了机会。
• 在此，我们开发了癌症综合空间组学资源（spatial omics resource in cancer, SORC，http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/SORC），它可以交互式地可视化和分析癌症的空间转录组学数据。
• 我们手动整理了当前可用的 17 种癌症的空间转录组数据集，包括 269 个切片的 722 899 个点。此外，我们匹配了大多数空间转录组数据集中的参考单细胞 RNA 测序数据，涉及 334 379 个细胞和 46 种不同的细胞类型。 SORC 提供五个主要分析模块，可满足空间转录组学分析的主要要求，包括切片注释、空间可变基因的识别、免疫细胞和肿瘤细胞的共现、功能分析和细胞间通讯。所有这些空间转录组学数据和深入分析都已集成到易于浏览和探索的页面中，并通过直观的表格和各种图像格式进行可视化。
• 总之，SORC 是一种宝贵的资源，可提供前所未有的癌症空间分辨细胞图谱，并识别特定基因和功能途径，以增强我们对肿瘤微环境的了解。

scIBD：增强单细胞染色质可及性数据中异型双联体的检测

scIBD: a self-supervised iterative-optimizing model for boosting the detection of heterotypic doublets in single-cell chromatin accessibility data. Genome Biol

• 在单细胞测序中应用广泛使用的基于液滴的微流体技术通常会产生双联体，从而给下游分析带来偏差。特别是，单细胞染色质可及性测序 (scCAS) 数据的双联体检测方法面临多种特定于检测的挑战。
• 因此，我们提出了 scIBD，一种自监督迭代优化模型，用于增强 scCAS 数据中的异型双峰检测。 scIBD 引入了一种自适应策略来模拟高置信度异型双联体，并以迭代优化的方式自我监督双联体检测。
• 对各种模拟和真实数据集的全面基准测试证明了 scIBD 的卓越性能和稳健性。此外，下游生物学分析表明 scIBD 去除双联体的功效。

(～￣▽￣)～ cfOmics：疾病的无细胞多组学数据库

cfOmics: a cell-free multi-Omics database for diseases. Nucleic Acids Res

• 液体活检已成为一种有前途的非侵入性方法，用于检测、监测疾病和预测其复发。然而，有效利用液体活检数据来识别各种癌症和其他疾病的可靠生物标志物还需要进一步探索。
• 在这里，我们介绍 cfOmics，一个可通过网络访问的数据库 (https://cfomics.ncRNAlab.org/)，它集成了全面的多组学液体活检数据，包括基于下一代测序的 cfDNA、cfRNA 以及基于质谱数据。
• 作为该领域第一个多组学数据库，cfOmics 总共包含 17 种不同的数据类型和 69 种疾病的 13 种样本变异，收集了 11345 个样本。此外，cfOmics 还包括已报道的潜在生物标志物以供参考。为了促进多组学数据的有效分析和可视化，cfOmics 为其用户提供了强大的功能。这些功能包括浏览、配置文件可视化、综合基因组查看器和相关性分析，所有这些功能都以基因、微生物或末端基序为中心。
• cfOmics 的主要目标是通过提供全面的多组学数据来协助液体活检领域的研究人员。这使他们能够探索无细胞数据并提取深刻的见解，从而显着影响疾病诊断、治疗监测和管理。

(～￣▽￣)～ HR+ HER2-乳腺癌的分子分型

Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. Nat Genet. full pdf

复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌重点实验室。比较经验的套路。

• 激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，其中内分泌治疗耐药和远处复发仍然是未解决的挑战。迫切需要准确的分子分类来指导精准治疗。
• 我们建立了一个由 579 名 HR+/HER2- 乳腺癌患者组成的大规模多组学队列，并确定了以下四种分子亚型：典型管腔型、免疫原性型、增殖型和受体酪氨酸激酶 (RTK) 驱动型。
• 这四种亚型的肿瘤表现出不同的生物学和临床特征，表明亚型特异性的治疗策略。 RTK 驱动的亚型的特点是 RTK 通路的激活，并与不良结果相关。免疫原性亚型具有丰富的免疫细胞，可以从免疫检查点治疗中受益。此外，我们开发了卷积神经网络模型来根据数字病理学区分这些亚型，以实现潜在的临床转化。
• 分子分类提供了对分子异质性的深入了解，并凸显了 HR+/HER2- 乳腺癌精准治疗的潜力。

HER2+乳腺癌的（磷酸）蛋白质组学

Deep (phospho)proteomics profiling of pre- treatment needle biopsies identifies signatures of treatment resistance in HER2+ breast cancer. Cell Rep Med

• 20%-40% 的早期 HER2 过表达乳腺癌患者面临治疗耐药性。需要更多信息来预测体内 HER2 治疗反应和耐药性。在这项研究中，我们对早期浸润性乳腺癌的治疗前 HER2+ 针活检进行（磷酸）蛋白质组学分析，以确定预测曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和化疗治疗反应的分子特征。
• 我们的数据表明，雌激素受体 (ER) 和 HER2 生物标志物的准确定量，结合相关生物学特征的评估，有可能实现更好的治疗结果预测。此外，我们还确定了可能使肿瘤抵抗治疗的细胞机制。我们发现表达变化的蛋白质与耐药性相关，并构成了我们患者队列中治疗成功的强有力的预测特征。
• 我们的结果强调了体内耐药性的多因素性质，并证明了深入肿瘤分析的必要性。

散发性同时性结直肠癌的综合基因组特征：对治疗优化和临床结果的影响

Comprehensive genomic characterization of sporadic synchronous colorectal cancer: Implications for treatment optimization and clinical outcome. Cell Rep Med

中山大学附属肿瘤医院、华南肿瘤学国家重点实验室、肿瘤医学协同创新中心

• 散发性同步性结直肠癌（SCRC）是指在一个没有遗传条件的个体中同时检测到的多个原发性结直肠癌肿瘤，占多个结直肠癌的大多数，但缺乏对基因组景观和进化动力学的深刻理解来优化其治疗。
• 在这项研究中，来自 51 名 SCRC 患者的 103 个原发肿瘤样本进行了全外显子组测序。全面研究种系和体细胞突变以及进化和临床特征。配对肿瘤之间的体细胞遗传事件在很大程度上不一致。
• 与孤立性CRC相比，SCRC的肿瘤突变负荷高（TMB-H；33.3%）和微卫星不稳定性高（MSI-H；29.4%）的发生率更高，并且致癌信号通路中的突变频率不同。此外，中性进化的 SCRC 肿瘤与较高的瘤内异质性和更好的预后相关。
• 这些发现揭示了散发性 SCRC 的特殊分子特征、致癌作用和预后。靶向治疗和免疫治疗策略应相应优化。

基因组变异基准：如果你无法测量它，你就无法改进它

Genomic variant benchmark: if you cannot measure it, you cannot improve it. Genome Biol

• 基因组基准数据集对于推动基因组学和生物信息学领域的发展至关重要。它们提供了测序技术和分析方法性能的快照，并强调了未来的挑战。然而，它们依赖于测序技术、参考基因组和可用的基准测试方法。因此，创建基因组基准数据集既费力又极具挑战性，通常涉及多种测序技术、不同的变异识别工具和费力的手动管理。
• 在这篇评论中，我们讨论了可用的基准数据集及其实用性。此外，我们还关注具有医学相关性和具有挑战性的基因组复杂性的最新基因基准。

大样本量和非线性稀疏模型概述了炎症性肠病的上位效应

Large sample size and nonlinear sparse models outline epistatic effects in inflammatory bowel disease. Genome Biol

• 尽管有明确的证据表明多基因疾病的分子结构中存在非线性相互作用，但线性模型迄今为止在基因型到表型建模中似乎是最佳的。这种建模的一个关键瓶颈是遗传数据本质上存在不确定性。每个个体中都存在数百万个变异，而表型发生率、测序成本和批次效应阻碍了大型同质群体的收集。
• 我们证明，当我们提供足够的训练数据并控制非线性模型的复杂性时，神经网络在基于全外显子组测序的炎症性肠病病例对照预测中优于附加方法。为此，我们提出了一种具有生物学意义的稀疏神经网络架构，为炎症性肠病发病机制中存在的积极和消极的上位效应提供了经验证据。
• 在本文中，我们表明，不确定性可能是当今临床遗传学中加法模型明显最优性的主要驱动因素。

HycDemux：一种混合无监督方法，用于在纳米孔测序中准确分离条形码样本

HycDemux: a hybrid unsupervised approach for accurate barcoded sample demultiplexing in nanopore sequencing. Genome Biol

• DNA 条形码使 Oxford Nanopore 测序能够在单个流动槽上对多个带条形码的 DNA 样本进行测序。具有相同条形码的 DNA 序列需要通过解复用来分组在一起。随着样本数量的增加，精确的解复用变得困难。
• 我们引入了 HycDemux，它采用了 GPU 并行的混合聚类算法，该算法使用纳米孔信号和 DNA 序列进行精确的数据聚类，以及基于投票的模块来最终确定解复用结果。
• 综合实验表明，我们的方法在短序列片段聚类方面优于无监督工具，并且在复杂的多样本测序数据方面比当前最先进的解复用工具表现得更稳健。

MCProj：用于转录图谱的可解释和定量使用的元细胞投影

MCProj: metacell projection for interpretable and quantitative use of transcriptional atlases. Genome Biol

• 我们描述了 MCProj (属于Metacells的功能)，一种通过参考单细胞图谱上的投影来分析查询 scRNA-seq 数据的算法。我们将参考表示为多种带注释的元细胞基因表达分布。
• 然后，我们将查询元单元解释为图谱分布的混合物，同时纠正技术特定的基因偏差。这种方法区分并标记与图集状态一致的查询单元与未观察到的（新颖的或人为的）行为。它还识别在成功映射的查询状态中观察到的表达差异。
• 我们通过将 scRNA-seq 数据投影到血细胞图谱上，跨技术和数据集得出精确、定量和可解释的结果来展示 MCProj 的功能。

喂血后 72 小时的 11 点时间进程中肠转录组提供了虫媒病毒载体埃及伊蚊中转录表达的详细时间分辨率

An 11-point time course midgut transcriptome across 72 h after bloodfeeding provides detailed temporal resolution of transcript expression in the arbovirus vector, Aedes aegypti. Genome Res

• 作为登革热、寨卡病毒、黄热病和基孔肯雅病毒的主要传播媒介，埃及伊蚊是公共卫生中最重要的昆虫之一。这些病毒通过吸血传播，这也是蚊子繁殖所必需的。因此，中肠在蚊子生理学中发挥着重要作用，作为血粉消化的中心和作为抵御病毒的第一道防线的器官。尽管其重要性，但在整个消化周期中具有精细时间分辨率的转录组动力学尚未被报道。
• 为了填补这一空白，我们对埃及伊蚊雌性中肠在 72 小时血粉消化周期的 11 个时间点进行了转录组分析，特别关注前 24 小时。
• PCA分析证实72小时确实是一个完整的消化周期。聚类和 GO 富集分析显示，数千个基因经过精心策划的调节，以实现中肠作为消化中心的作用，以及营养物运输，并具有清晰的进展，顺序强调转录、翻译、能量产生、营养物代谢、运输和营养物质运输。最后，24-36小时发生自噬。我们进一步确定，许多丝氨酸蛋白酶都强烈表达，仿佛为意外的生理挑战做好了准备。
• 这项研究为分析基因组特征提供了强大的资源，这些特征协调了蚊子吸血诱导的快速而复杂的转录程序。

单细胞图谱鉴定 MSI+ 细胞是胰腺癌不同亚型的共同起源

Single-cell mapping identifies MSI+ cells as a common origin for diverse subtypes of pancreatic cancer. Cancer Cell

分化通常不是随机的。MSI2+ 细胞非随机的多谱系分化的底层逻辑是什么？

• 识别癌症产生的细胞对于了解肿瘤进化的分子基础至关重要。为了确定干细胞/祖细胞是否可以作为起源细胞，我们创建了 Msi2-CreERT2 敲入小鼠。
• 当与 CAG-LSL-MycT58A 小鼠杂交时，Msi2-CreERT2 小鼠出现多种胰腺癌亚型：导管癌、腺泡癌、腺鳞癌和罕见的间变性肿瘤。
• 将单细胞基因组学与发育状态和谱系轨迹的计算分析相结合，我们证明 MYC 优先触发最不成熟的 MSI2+ 胰腺细胞向多谱系癌前细胞的转化。这些癌前细胞随后通过激活不同的转录程序和大规模基因组变化而分化形成胰腺癌亚型，并且 Ras 等特定信号的强制表达可以重新定向亚型规范。
• 这项研究表明，多种胰腺癌亚型可以由 MSI2+ 细胞的共同池产生，并提供了一个强大的模型来理解和控制塑造胰腺癌不同命运的程序。

综述类

精准医学研究需要交叉框架

The need for an intersectionality framework in precision medicine research. Am J Hum Genet

• 精准医学研究越来越多地努力增加历来在生物医学研究中代表性不足的社区的参与。为了提高科学知识的普遍性和促进健康公平，边缘化的种族和民族社区受到了特别关注。
• 在此背景下，研究强调了可能阻碍精准医学研究前景的三个关键问题：围绕（不）信任和代表性的问题、改善健康结果的转化努力的挑战以及响应社区参与的需要。应对这些挑战的现有努力主要集中在单一维度的人口标准，例如种族、民族或性别，而忽视了这些变量以及其他变量，例如残疾、性别认同和社会经济因素，如何混淆并共同影响研究参与。
• 我们认为，提高队列多样性和精准医学研究对社区需求的响应能力需要一种超越传统界限的方法，并采用更细致、多层次和交叉的数据收集、分析和实施框架。
• 我们希望人们注意现有工作中的差距，强调边缘化的重叠层可能如何相互塑造和证实并影响精准医学研究周期，并提出促进精准医学研究向不同参与者和内部异质社区提供公平优势的战略。

幽门螺杆菌管理概念的演变

Evolving Concepts in Helicobacter pylori management. Gastroenterology

• 幽门螺杆菌是全球最常见的慢性细菌感染，也是胃癌最重要的危险因素，而胃癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因。幽门螺杆菌和胃癌继续对美国的种族和族裔少数群体以及移民群体产生不成比例的影响。迄今为止，幽门螺杆菌病例发现方法依赖于基于症状或高风险指标（例如种族或民族背景和家族史）的机会性检测。然而，这种方法遗漏了相当大比例的幽门螺杆菌感染者，这些人仍然有患胃癌的风险，因为大多数感染在临床上仍然保持沉默。
• 此外，患有慢性幽门螺杆菌感染的个体存在胃肿瘤前病变的风险，这些病变也无症状，只有通过内窥镜检查和活检才能可靠诊断。因此，为了对胃癌预防产生重大影响，需要一种系统方法来更好地识别幽门螺杆菌感染及其并发症（包括胃肿瘤前期和癌症）风险最高的个体。鉴于常用疗法的成功根除率急剧下降以及抗菌素耐药性的增加，还必须优化根除幽门螺杆菌的方法。
• 随着越来越多的人接受幽门螺杆菌应作为传染病进行管理，以及药敏试验的日益普及，我们现在有动力放弃已证明根除率不足的经验疗法。基于分子的敏感性分析有助于选择个性化的根除方案，而无需进行侵入性手术。改进的幽门螺杆菌根除方法加上人群层面的筛查和治疗计划可能是预防胃癌的有效且高效的策略，特别是对于承受幽门螺杆菌感染及其并发症最重负担的少数群体和潜在边缘化人群。

转移 RNA 作为癌症进展的动态和关键调节因子

Transfer RNAs as dynamic and critical regulators of cancer progression. Nat Rev Cancer

• 转移 RNA (tRNA) 历来被视为将遗传密码解码为蛋白质的非动态接头。最近的工作揭示了这些令人着迷的分子的动态调节作用。 tRNA 检测方法的进步表明，特定的 tRNA 可以根据 DNA 拷贝数和染色质改变进行调节，也可能受到癌细胞或肿瘤微环境中致癌信号和转录调节因子的干扰。特定 tRNA 水平的这种变化已被证明会影响癌症的进展，包括转移。
• 此外，测序方法已经鉴定出 tRNA 衍生的小 RNA，它们影响癌症进展的各个方面，例如细胞增殖和侵袭，并且可以作为各种癌症的诊断和预后生物标志物或假定的治疗靶点。最后，越来越多的证据（包括来自遗传模型的证据）表明，特定的 tRNA 合成酶（负责为 tRNA 添加氨基酸的酶）可以促进或抑制肿瘤形成。
• 在这篇综述中，我们概述了 tRNA 的失调如何影响癌症的形成和进展。

流行病学类

全谷物、水果和非淀粉类蔬菜的长期摄入有助于控制体重

Association between changes in carbohydrate intake and long term weight changes: prospective cohort study. BMJ

• 目的：以四年为间隔全面检查碳水化合物摄入量变化与体重变化之间的关联。
• 设计：前瞻性队列研究。
• 背景：护士健康研究（1986-2010）、护士健康研究 II（1991-2015）和卫生专业人员随访研究（1986-2014）。参与者：136 432 名 65 岁或以下的男性和女性，基线前无糖尿病、癌症、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、胃病、慢性肾病和系统性红斑狼疮。主要结果指标：四年内的体重变化。
• 结果：最终分析包括护士健康研究中的 46 722 名女性、护士健康研究 II 中的 67 186 名女性以及卫生专业人员随访研究中的 22 524 名男性。平均而言，参与者每四年增加 1.5 公斤（第 5 至 95 百分位 -6.8 至 10.0），24 年来平均增加 8.8 公斤。在男性和女性中，血糖指数和血糖负荷的增加与体重增加呈正相关。例如，每天增加 100 克淀粉或添加糖，四年内体重增加分别增加 1.5 公斤和 0.9 公斤，而每天增加 10 克纤维，体重增加减少 0.8 公斤。
• 增加全谷物（每天每增加 100 克，体重增加减少 0.4 公斤）、水果（每天每增加 100 克，体重增加减少 1.6 公斤）和非淀粉类蔬菜（每增加 100 克，体重增加减少 3.0 公斤）中的碳水化合物摄入量天增加）与体重增加呈负相关，而精制谷物（每增加 100 克/天，体重增加 0.8 公斤）和淀粉类蔬菜（豌豆、玉米和土豆）（每 100 克/天，体重增加 2.6 公斤）的摄入量增加，则与体重增加呈负相关。天数增加）与体重增加呈正相关。
• 在替代分析中，用等量的全谷物、水果和非淀粉类蔬菜代替精制谷物、淀粉类蔬菜和含糖饮料与体重增加较少相关。与体重正常的参与者相比，超重或肥胖的参与者之间的这些关联程度更强（交互作用 P<0.001）。大多数这些关联在女性中也更强烈。
• 结论：这项研究的结果强调了碳水化合物质量和来源对于长期体重管理的潜在重要性，特别是对于体重超标的人。限制添加糖、含糖饮料、精制谷物和淀粉类蔬菜，转而吃全谷物、水果和非淀粉类蔬菜，可能有助于控制体重。